Способ получения замещенных бензо ( ) хинолизин-2карбоновых кислот или их производных

 

ОП ИСА

ИЗОБРЕТЕ

К ПАfEHT, Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патент (22) Заявлено29. 12.7.2 (21)18

30 (23) Приоритет (32) 02 (3)) 214409 (33)

:303 254, (43) Опублнковано15.07.76 Б

221/06

Государстеенный комитет

Савета Министраа СССР на делам изобретений н етирытнй

47. 831. 7 .8) (45) Дата опубликования опн

Иностранец

Джон Ф. Герстер (США) (72) Автор. изобретения (73) Заявитель

Иностранная фирма

Рикер Лабораториз, Инк (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ1ЦЕННЫХ БЕНЗО -t> 3 j

ХИНОЛИЗИН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ

ПРОИЗВОДНЫХ

НС=С(ОО, а1к), 15

Ул

25

Йзобретение относится к способу полу- чения замешенных бензо Li j 1 хинолизин-2-карбоновых кислот или их производных, оОI ладающих физиологической активностью.

Известен способ получения 2,3,6,7-тет рагидро-оксо-1Н,5Н-бензо (1) ) хинолизина, 6,7-Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (i j)— хинолиэин |или какие-либо его производные

Й литературе не описаны.

Предлагаемый способ получения замешен- щ ных бензо. (1)) хинолизин-2-карбоновых кислот или их производных формулы 1

Ф О

ОООН т где Y, - означает атом галогена, низ,ший алкил, трифторметил, низшую алкокси-, .гидроксильную, нитро-, циан-, амино-, низшую алканамидо-, трифторацетамидо-, или

Й,О-низшую диалкиламиногруппу, R — метил, этил или трифторметил, и - 0-2, причем, если .Л 2, то .У может быть метилендиокси- или эти лендиоксигруппой, связанной с соседними пс1 ложениямн кольца, .2П 0-2, причем, если

Я - трифторметил, то оп=1 заключается в том, что Н -диалкилметиленмалонаттетрагидрохинолин общей

)формулы П где1т, R, тп u fl имеют указанные зна",чения, подвергают взаимодействию с полифосфорной кислотой, преимущественно при темо пературе 100-140 С с последующим выделе нием целевого продукта в свободном виде или в виде с .Ьжных эфиров низших алкилов.

Термины "низший алкил" н "ниauras ал коксигруппа", используемые в описании, оэначан1т алкильную группу или алкоксигрупt

52 1842

Таблица 1

Т. пл., С о

Соеди не иие ример

6,7-Дигидро-9-фтор-5-метил-l-оксо-lН,5Н-бензо 1}хинолизин-2-карбоновая кислота

253 -255

9 Хлор-6, 7-дигидро-5-метил-1-оксо-1 Н, 5Н-бензо(1 ) J"" хинолизин-2-карбоновая кислота

251-253

6, 7-Дигидро-9- (И, И -диметиламиио j-5-метил-1-оксс -1 Н,5Н-бензо j j j ) хинолизин-2-карбоновая кислота

,7-Дигидро-5, 10-диметил-1-оксо-1 Н,5Н-бензо $i ) ) хинолизин-2-карбоновая кислота

5, 24 1-243

179-180

8-Хлор-6,7-дигидро-5,9-диметил-1-оксо-1 Н, 5Нeaao(f j) хинолизин-2-карбоновая кислота

288-290

6,7-Дигидро-9, 10-диметокси-5-метил-l-оксо-.l Н, Н-бензо(ф 1 ) хинолизин-2-карбоновая кислота

220-2 23

2,7-Ди гидро-1-оксо-5, 8, 10-триметип-1 Н, 5Н-бензо1 1) хинолизин-2-карбоновая кислота

1 88-1 90, 7-Дигндрс-9-метоксн-5-метил-1-оксо- 1 Н, 5Нензо(1 ) ) хинолнзин-2-карбоновая кислота

208-210

6,7-Дигидро-10-метокси-5-метил-l-оксо-l Н, 5Н2ензо (1 ) ) хинолиэин-2-карбаповая кислота

244»24 (2 пу, соо1в1тст11е11н12, имеюп1ие 1-4 атомов углерода с нормальной или разветвленной

n(111 h jO, Соли получаемых свободных кислот легко образуются при взаимодействии кислоты с of юванием и выпаривании досуха. Осно"1цие может быть органическим, например метоксидом натрия или амином, или неорганическим.

Соединения предлагаемого способа, в кО- 1п торых 4и =1, à R -метил, являются предпочтительными.

Если У - гапоген, то он может быть фто-, ром, хлором, бромом или иодом. Особенно предпочтительными являются соединения с и фтором и хлором.

Пример 1. 32,2 г 2,6-диметил-.. тетрагидрохинолина (0,2 моля) смешивают с диэтилэтоксиметиленмалонатом и получен-. о

Ь. ,ную смесь нагревают при 125-130 С в те чение 3 ч. Добавляют 200 г полифосфорной кислоты и раствор медленно нагревают до о

il5-120 С на масляной бане при периодическом перемешивании. Эту температуру р поддерживают в течение 1 ч„а затем смесЬ, выливают в 600 мл воды и нейтрализуют

40%-ным раствором едкого патра. Выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и суспендируют в 30

2 л 10%-ного раствора гидроокиси натрия.

Смесь и .1гре11ак2Т HB паровой ба11е в теч ние 1 ч,t обрабатывают ее активированным углем> фильтруют и нейтрализуют концентрированной соляной кислотой. Твердый продукт отфильтровывают и перек 1исталлизовы-, вают из диметилформамида. Белый кристаллический продукт представляет собой 6,7-дигидро-5, 9-ди метил- 1-оксо- l Н, 5 Н- бе нзо(1 3 1 хинолизин-2-карбоновую кислоту с т. пл. 255-257 С, Найдено,%: С 70,0; Н 5,7; 5,4.

С„Н „ О .

Вычислено,%: С 70,0; Н 5,9; N 5,45, Пример 2. По методике примера

1 2-этилтетрагидрохииолин, смешивают с диэтилэтоксиметиленмалонатом и нагревают о при 125-130 С в течение 2 ч. Добавляют полифосфорную кислоту и смесь нагревают о при 115 С в течение 1 ч. Полученную смесь вливают в воду, нейтрализуют 40%-ным раствором гидроокиси натрия и продукт реакции выделяют и омыляют 10%-ным раствором гидроокиси натрия. Раствор нейтрализуют и выделяющийся твердый продукт, представ ляющий собой 6,7-дигидро-5-этил-1-оксо-1Н,5Н-бензо11,$ ) хииолизин-2-карбоновую кислоту отфильтровывают.

По методике примера 1, и исходя из соответственно замешенных тетрагидрохинолинов, были получены соединения, приведенные в табл. 1.

521842

6 Про должен ие таблицы

6,7-Дигидро-5-метил — 1-оксо — 1 Н, 5Н-бензо (i } )хинолизин-2-карбоновая кислота

12., 231-232

9-Бром-6, 7-дигидро- 5-метил- 1-оксо-1 Н, 5 Нбензо f3 $) хинолизин-2-карбоновая кислота

24 9-25 1

6,7-Дигидро-8-метокси-5-метил-1-оксо-1 Н,5Н-бензо (1 ) ) хинолизин-2-карбоновая кислота

233-235, 5

6, 7-Дигидро-5, 8-диметил- 1-оксо- 1 Н, 5h-бензо" (g 1) хинолизин-2-карбоновая кислота

6, 7-Ди гидро-8, 9-ди меток с и — 5-м етил- 1-оксо-1Н,5Н-бензоLi 1) хинолизин-2-карбоновая кислота

264-265

235-237

2, 3-Дигидро-3-метил — 7-оксо-1 Н,7Н-1,3-диоксол— (9, 10) бензо (1 ))хинолизин-6-карбоновая кислота

17.

300

3-Метил-7-оксо-2, 3, 1 О, 1 1-тетрагидро- 1 Н, 7 Н-1,4-диоксино(9, 10) бензо (1 ) ) хинолизин-6-карбоновая кислота

300

6, 7-Дигидро-5-метил-1-оксо-1 Н, 5Н-1, 3-диоксоло (9,10) бензо(1 ) ) хинолизин-2-карбоновая кислота

305

8-Хлор-6, 7-дигидро — 9-ме токси-5-метил- 1-оксо-1Н,5Н-бензо (i j ) хин%изин-2-карбоновая кислота

246-248

6,7-Дигидро-5, 7-диметил — 9-фтор-1-оксо-1 Н, 5Н-бензо j11 ) õèíîëèçèí-2-карбоновая кислота

208-2 09

6,7-Дигидро-7-этил-5-метил-1-оксо-1 Н,5Н-бензо (1 ) ) хинолизин-2-карбоновая кислота

205-207

6,7-Ди гидро-9-фтор-Т-оксо-1 Н, 5 Н-бензо (1 j )хинолизин-2 — карбоновая кислота

6, 7-Ди гидр о-5-м етил- 1-оксо — 8-трифтор метил-1 Н, 5Н-бензо (1 1) хинолизин-2-карбоновая кислота

Пример 25. 25 r (О;132 моля)

6-(М, И -диметиламин)-2-метилтетрагидрохинолина смешивают с 28,4 r (0,132 моля) диэтилэтоксиметиленмалонатом и полуо ченную смесь нагревают при 120 С в тече-45 ние 3 ч. Добавляют 200 r полифосфорной кислоты и полученный раствор постепенно при периодическом перемешивании нагревао ют до 120 С. Раствор выдерживают при о

120-130 С в течение 1 ч и затем влива- 50 ют в 500 мл воды при перемешивании. Полученный раствор нейтрализуют 40%-кым раствором гидроокиси натрия. Желтый продукт отфильтровывают и при перекристаллизации из этанола получают этиловый эфир

6,7-дигидро-9-(М, Й -диметиламин)-5-метил-1-оксо-1Н 5Н-бензоГ1 j $ хинолизин1 о

-2-карбоновой кислоты, с т. пл. 219-222 С.

Найдено,%: С 68,6; Н 7,0; ((8,9.

С„,Н, N O).

Вычислено,%: С 68,9; H 7, 1; И 8,9, !

Пример 26. По методике примера

25, проводят реакцию между 2,7-диметилтетрагидрохинолином и диэтилэтоксиметиленмалонатом для получения твердого этилового эфира 6,7-дигидро-5-10-диметил-1-оксо- 1 Н, 5Н-бензо 1 j g хинолизин-2-кар боновой кислоты, имеющего т. пл. 106-108 С.

Найдено,%: С 71,5; Н 6,9; Й 4,9.

С Н1 КО

Вычислено,%: С 71,6; Н 6,7; Й 4,9, По методике примера 25 были получены соединения, приведенные в табл. 2.

52 ) 8ij

Табли ца 2 о

T. пл., С

Соединение

Пример

Этиловый эфир 6,7-дигидро-9-фтор-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо.1 ) ) хинолизин -2-карбоновой кислоты

176-178

Этиловый эфир-хлор-F.,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1H,5Í-бензо(1 ) хинолизин-2-карбоновой кислоты

29

Этиловый эфир 8-хлор-6,7-дигидро-5,9-диметил-1-оксо-1 Н,5! l-бензоГ j j ) хинолизпн-2-карбоновой кислоты

1 90-1 92

Этиловый эфир 6,7-дигидро-9-метокси-5-м етил- 1-окс о- 1 Н, 5 Н-бе нзо (1 j g хи нолизи иг

-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 6,7-дигидро-5-." етил-1-оксо-1 Н, 5Н-бензо () 1) хинолизин-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 6,7-дигидро-5,9-диметил-1-оксо-1 Н, 5Н-безо (1 j ) хинолизин-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 9-бром-6,7-дигидро-5-.метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо(1 j ) хинолизин-2-карбоновой кислоты

243-245

Этиловый эфир 6,7-дигидро-9-фтор-1-оксо-5-трифторметил-1 Н,5Н-бензо (1 ) j хинолизин-2-карбоновой кислоты

200-202

35 !

Метиловый эфир 6,7-дигидро-9-фтор-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо (1 1 ) хинолизин-2- карбоновой кислоты

232-234

3& Фр

Исходным вешеством является диметилэтоксиметилепмалонат

Пример 36. 43,2 r (0,20 моля) диэтилэтоксиметиленмалоната и 32,6 г (0,20 моля) 6-метокситетрагидрохинолина смешивают и нагревают при 125-130 С в течение 3 ч. Затем добавляют 200 г поли- 45 фосфорной кислоты и смесь постепенно наго ревают до 220 С и эту температуру поддерживают в течение 1 ч.. Полученную смесь выливают в 600 мл воды, подшелачивают

40%-ным раствором гидроокиси натрия и. 5О нагревают на водяной бане в течение 2 ч.

Йля обесцвечивания раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют. Выделившийся твердый продукт о1фильтровывают, промывают водой и этанолом и перекристаллизовывают из (-диметилформамида для получения 6,7-дигидро— 9-метокси-1-оксо-1Н,5Н- бензо(1 )хинолизин-2-карбоновой кислоты с т, пл. 253257 С.

Найдено,%: С 64,8; H 5,0; (5,4.

Сц Н й04

Вычислено,%: С 64,9; H 5,1„Й5,4.

Соединения, полученные по методике примера 36, приведены в табл. 3, Соединения, полученные по методике примера 25, приведены в табл. 4.

5218 12

Таблица 3

Таблица 4 пение гидро-1-оксо-1 Н, 5Н-бепзобоновой кислоты игидро-9-метокси-1-оксонолизин-2-карбоновой

-6, 7-дигидро-1-оксо- 11{, 5Н-2-карбоновой кислоты

Таблица 5 о

Т. пл., С! !ример, go

Соединение

-:"- ы а

-1 I) 51I-бензо(.1 1) хинолизин-6-карбоновая кислота

-{5

275-277

6, 7-! {и г идро- 9-м ето к си- 1-оксо-5-трифторм етпл — 1 {, 5 Н-бензо{т финолизин-2-карбоновая кислота и промежуточное соединение

-16

249-251

Ф

Пример 42. 5,0 г (0,01Н моля)

10-амино — 6,.7-дигидро-5-метил- 1-оксо — 1 Н, 5Н-бензо(1 1 ) хинолизин-2-карбоновой кис30 ! лоты и 50 мл уксусного ангидрида перемешивают н нагревают на водяной бане в течение 3 <, После охлаждения твердый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из { 1,К-ди35 метилформамида для получения 10-ацетамид-6, 7-ди гидро- 5-метил- 1-оксо- 1 Н, 5 Н-бензов !. 3 1-хннолпзин-2-карбоновой кислоты,,о имеющей т. пл. 277-27=! С.

Найдено,% .С 63,Я; 1! Г>,3; М 9,3, С 41{14 Ко,.

Вычислено,%: С 64,0; Н 5,4; М 9,3, Пример 43. 6-Фтор-2-трифторметилтетрагидрохинолин конденсируют с эквиФ молярным количеством диэтилэтоксиметиленмалонатом по методике примера 1. Промежуточный продукт гидролизуют также попримеру 1, полученный твердый продукт перекристаллизовывают из N,N -диме-илформамида для получения кристаллов 6,7-дигидро— 9-фтор- 1-оксо- 5-три фтор метил- 1 Н, 5 Н-бензо{ 1) ) хинолизин-2-карбоновой кислоты о

) имеющей т. пл. 295-297 С.

Найдено,%: С 53, 1; Н 2,8; К 4,4.

С,, Н,,, 0,.

Вычислено,%; С 53,3; Н 2,9; М 4,4.

Пример 44. Исходя из 2,4-димегилтетрагидрохинолина по методике примера 60, получают белые кристаллы 6,7-дигидро-5,7-диметил — 1-оксо-1 H,5H-бензо ()) хинолизин-2-карбоновой кислоты (т. пл.

269-272 С) после перекристаллизации из смеси Й, ) -диметилформамида с водой.

Найдено,%: С 70,0; Н 5,8; N 5,4.

С1,1{15 КО,.

Вычислено,%; С 70,0", Н 5,9; N 5„5.

Соединения, полученные по методике примера 60, но исходя из соответственно замешенных тетрагидрохинолинов, приведены ,> табл. 5.

521842

Этиловый эфир 6,7-дигид" о-9-метокси-1-оксо-5-трифторметил-lН,5Н-бензо(1 j ) хинолиэнн-2-карбоновой кислоты

21 2-214

6, 7-Дигидро-1-оксо-5-трифторметил-1 Н, 5Н-бенэо (1 j ) хинолиэин-2-карбоновая кислота

6,7-Дигидро-5, g-диметил-9-фтор-1-оксо-1H-5Н-бенэо(1 j ) хинолизин-2-карбоновая кислота

234-236

6,7-Дигидро-5, 6-диметил-1-оксо- 1 Н, 5Н-бенэо()хинолиэин-2-карбоновая кислота

203-206

4-Хлор-6-фторхинальдин восстанавливают в присутствии родия на активированном угле в б-фтор-2-метилтетрагидрохинолин, 4,6-Дихлорхинальдин восстанавливают в присутствии родня на активированном угле в 6-хлор-2-метилтетрагидрохинолин.

6-Метоксихинальдин восстанавливают в присутствии родия на активированном угле в б-метокси-2-метилтетрагидрохинолин.

6-(М, "> -Диметиламнн) хинальдин восстанавливают в присутствия родия на активированном угле в 6-(N>N -диметиламин)-2-метилтетрагидрохинолин.

5-Хлор-6-метнлхинальдин восстанавливаР ют в присутствии платины на активированном угле в 5-хлор-2,6-диметилтетрагидрохинолин.

4-Хлор-5-метоксихинальдин восстанавливают в присутствии платины на актпвированном угле в 5-метокси-2 †метилтетрагидрохинолин.

4-Хлор-6-фтор-2-трифторметилхинолин восстанавливают в присутствии платины на активированном угле в 6-фтор-2-трифторметилтетрагидрохинолин.

4-Хлор-6 метокси 2- трифторметилхинолин, восстанавливают в присутствии платины на активированном угле в 6-метокси-2-трифторметилтетрагидрохинолин.

4-Хлор-6-метокси-2-трифторметилхинолин восстанавливают в присутствии платины на активированном угле в 6-метокси-2-трифторметилтетрагндрохннолнн.

4,6-Дихлop-2-трифторметнлхинолин восстанавливаютвприсутствии платины на активированном угле в 6-хлор-2-трифторметилтетрагидрохинолин.

Пример 52. 5-Хлор-2-метилтетрагидрохинолин:; нденсируют с эквимолярным количеством диэтилэтоксиметиленмалонатом

Il р и м е р 50, 2,5 r (0,014 моля)

5- ами но- 2, 6-диметилтетрагидрохи ноли на смешивают с 6>2 r (0,028 моля) диэтилэтоксиметиленмалоната ч смесь при периодическом и нагревают,,Щэи

110-120 С в течение 1,5 ч. Добавляют

10 r полифосфорной кислоты и раствор наго ревают 5 мин при 110-120 С. Горячий раствор выливают в 300 мл воды, Образующийся твердый осадок отфильтровывают и смешивают с 200 мл 3%-ного раствора ,гйдроокисй натрия. После нагревания смеси у в течение получаса при 100 С добавляют

100 мл этанола. Для обесцвечивания раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют до рН 3 - 4 кон-. центрированной соляной кислотой. Желтый осадок отфильтрдЬывают, промывают водой и дважды перекристаллиэовывают из смеси г>,>> -диметилформамида и воды для полу- 4О ч ения 10-амино-6,7-дигидро-5, 9-диметил-1-оксо-1Н 5Н-бенэо(й > ) хинолиэин-2-кар

> о боновой кислоты, имеющей т. пл. 264-266 С, Найдено,%: С 65,2; Н 5,9; Й 10,0.

С Н116 6 20, ° 45

Вычислено,%: С 66,2; Н 5,9> N10,3, Пример 51. Используя способ, описанный в примере 1, 7-ацетамид-6-хлор-1,2,3,4 тетрагидрохинолин превращают в

8-амин-9-хлор-6, 7-ди гидро-5-метил- 1-оксо- 9 .-1НБН-бензо $1) ) хинолиэин-2-карбоновую о кислоту, имеющую т. пл. выше 300 С.

Новые промежуточные приведенные ниже тетрагидрохинолины представляют собой масла при комнатной температуре, которые 55 получают из известных соединений путем восстановительного дегалоидирования, кото» рое здесь уже было описано, идентифицируют с помощью ИК-спектроскопии и используют как масла без дальнейшей очистки. 69

Продолжение таблицы 5.

521842

:40

Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Емельянова Техред А. Богдвн Корректор lA. Лакида

Заказ 4900/545 Тираж 575 Подписное

Ш!ИИПИ Госудврственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 по методике примерв 1. Промежуточный ,о продукт выделяют и он имеет т. ил. 1 7 1-1 73 С.

После его гидролизв по методике примерв

1, получают твердое кристаллическое вещество, представляющее собой 8-хлор-6>7-дигидро-5-метил-1-оксо-1 Н, 5Н-бензо ) 1хинолизин-2- карбоновую кислоту, имеющую т. пл. 277-279оС.

Пример 53. 6-Ацетвмид-4-хлор- 1О

-2-метилхинолин восствнввливвют катали» тически в новое соединение 6-ацетвмид-2-метил-1, 2, 3,4-тетрвгидрохинолин, Тетрагидрохинолин конденсируют с диэтилэтоксиметиленмвлонвтом при нагревании беэ рвст- l5 о ворителя в течение 1 ч при 140 С. Добавляют полифск. форную кислоту и раствор наго реввют при 100 C в течение получвсв. Пс лучениую S-амина-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н,5H-бензо(i ) 1 хинолизин-2-кврбо- рО новую кислоту подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом, квк описано в примере 42, для получения 9-вцетамид-6,7-дигидро-5-метил- 1-оксо- 1 Н, 5Н-бензо(1 ) j- хинолизин-2-кврбоновой кислоты, имеющей 25 т, пл. выше 310 С. Продукт идентифицирован спектральным анализом и элементарным анализом, которые покаэвли совпадение с указанной структурой, Формула изобретения

Способ получения заме ценных бензо 1Д)» хинолизын-2-кврбоновых кислот или их.про- 35 изводиых фоРмулы I

; где-. Y 4 означает атом гвлогенв, низший влкил. трифторметил, низшую влкокси;„гидроксильную, нитро-, цивн-, амико-, низиною алквнвмидо-, трифторвцетвмидо-, или N,N--низшую дивлкилвминогруппу, К- метил, этил или трифторметил, Ф- 0-2, причем, если 5 -2, то

Y может быть метилендиокси- или этилендиоксигруппой, связвнной с соседними положениями кольца, :m — 0-2, причем, если

R — трифторметил, то

|п=1, отличвюшийся тем, что -дивлкилметиленмвлонвттетрвгидрохинолин обшей формулы П о где-:Ч, У,,w и и имеют уквзвнньЯ бйаI чения, aiR - низший влкил„подвергают взаимодействию с полифосфорной кислотой, с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сложных эфиров.

2. Способ по п. 1, о т л и ч в ю m и й-. с я тем что процесс проводят при темпераt о туре 100-140 С.

1Приоритет rio признакам:

30, 12.72 при низший влкил, низший влкоксил, гидроксил, нитро-, вмино-, трифторвцетвмидо-, ацетвмидо- и И„Й -низшая дивлкилвминогруйпв, гвлоген; к - метил, этил, трифторметил.

fl 0-2;

М 0-2, причем, если К-трифторметил, то фЯ» 1

02. 1 1.7 2 при (-трифторметил, диан- или низшая алканамидогруппа, причем g означает метилен диокси- или этилендиоксигруппу, связанную с соседними положениями кольца, если 4 2