Способ получения производных 1-фенокси-3-амино-пропан-2-ола или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистимеских
Республик (И) с 53930 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено19.12.74 (21) 2085460/04 (23) Приоритет (32) 20,12.73 (51) М. Кл;е
С 07 9 239/24//
//A 61 К 31/33
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (33) Люксембург (31) 34570 (43) Опубликовано 05.04.77 Бюллетень № 13 (45) Дата опубликования описания16,07 77 (53) УДК547.853.3.02 (088.8) Иностранцы
Томас Раабе, Отто Грэвингер, Йосеф Шольтхольт, Рольф-Эберхард Нитц и Экхард Шравен (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Кассела Фарбверке Майнкур АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1-ФЕН ОКСИ-3-АМ И НОПР ОПАН-2-ОЛА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Ix j илн
СЕ
СН> — C= QK- C
С
20 о-он,-z (т) (Х ) н
-Сн-Сн; Ск
1 1
Щ OH
25 зано выше;
Изобретение относится к способу получения новых производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола, которые могут найти приме не ние .в медицине.
Основанный на известной реакции раскры- 5 тия оксирановых соединений аминами или нуклеофильного замещения галоидгидринов этими аминами, предлагаемый способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола .общей формулы 10 А О -QH — CH — «."Н -МН-Х
2 1 2
ОН где Х означает я
5 а ядро /+ может быть одно-, дву — или трехкратно замещено на С -С алкил, алкенил или алкинил, содержащие каждый до 6 атомов углерода,. циклоалкил или циклоалкенил, содержащие каждый 5-8 атомов углерода в цикле,алкокси группу содержащую до 8 атомов углерода, алкенил-окси- или алкинилоксигруппу, содержащие каждая до 5 атомов углерода, фенил, галоид или остаток общей формулы - Я в которой R
R -Сл С алкил или ацил, имеющий до 1 1 атомов углерода; R - водород или алкил, имеющий до 4 атомов ут лерода, или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы где ядро Я замешено, как ука5539
15 о
Т. пл., С
2-СР
2-С E
4-CK
4-С 1
Х1
l 18-1 19
Х2
Масло
103-105
Масло з
> <»«>eT-СН вЂ” (1Н иЛи-CH — CH2 Hai Г 2 !
О ОН где Ha(- галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Н Й-Х, где Х вЂ” как указано выше в органическом растворителе в интервале температур от о
20 С до температуры кипения используемого растворителя. Ыелевой продукт вы1О деляют в свободном виде или в виде соли известными приемами.
Белевые продукты могут быть выделены также в виде стереоизомеров и оптически активных соединений и их смесей, в часч ности рацематов, Для образования солей целевых веществ применяют неоргани вские и органические кислоты, например, соляную, бромистоводородную, фосфорну1., серную, щавелевую, мо20 лочную, винную, уксусную, салициловую, бензойную. ли .энную, адипиновую или нафталин- 1,5- .:.сульфокчслоту.
Патентуемые соединения по своим терапевтическим свойствам превосходят извест25 ные аналоги.
Из исходный соединений формулы I чаше всего используют те, в которых ядро, замещено на метил, этил, пропил, бутил, винил, аллил, металлил, кротил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил,метокси-, этокси-,пропокси-, изопропокси-, бутокси-, н-пентилокси-, аллилокси-, металлилокси-, пропаргилокси-, н-юктилоксигруппу, фенил, - 1 хлор, бром или остаток - Я >
Е2 в котором Rq — метил, этил, ацетил или 4О бепзо. †. и R — водород, метил или этил.
Подходящими органическими растворителями могут быть ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон; галоидуглеводороды, например хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол, хлоЮ ристый метилен; простые эфиры, например
30 тетрагидрофуран и диоксан; сульфоксиды, например диметилсульфоксид; третичные амиды кислоты, например диметилформамид и М -метилпирролидон. Могут быть использованы также полярные растворители, например спирты, такие, как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, Структура полученных соединений подтверждена данными элементарного анализа, ИК- и ЯМР-спектроскопии.
Пример 1, 5,0г 1Л2,4-диметил-5-пиримидил) -З-амико»н-бутанола, 50 мл
96 /-ного этанола и 9,1 г 1-(4-н-амилоксифенокси) «2,3- эпоксипропана перемешивают 20 час при комнатной температуре, нагревают 3 час до 40 С, упаривают в вакууме и получают 13,5 г сырого 1-(2,4-диметил-5-пиримидил)-3- (1-(п-н-амилоксифенокси)-2-оксипропил-(3)-аминс -бутан- 1-ола в виде масла, которое очищают гельхроматографией. Т. пл. соли с 0,5 моль о нафталин- 1,5-дисульфокислоты 202-204 С (разл) °
Вычислено, %: С 66,8; Н 8,6; М 9,7, Найдено, %: С 66,6; Н 8,6; g 9,6, Для получения исходного 1-(2,4-диметил
-5-пиримидил)-3-амино-н-бутанола 19,6 г (2,4-дим етил-5-пиримидилкарбонил) -ацетона, 200 мл этанола и 0,3 г бромида аммония насыщают аммиаком при 50 С, нагревают в токе аммиака в течение 20 час до 50 С, к полученному раствору 1-(2,4-,диметил-5-пиримидил)-3- аминобут-2-ен-QHa
-1 прибавляют порциями в течение 1 час
8,0 бооаната натрия, перемешивают 7 час при 70 С, упаривают в вакууме, растворяют остаток в водном растворе поташа (20%) и пентанола-1 и после обработки получают 18,5 r сырого продукта в виде масла, которое очищают хроматографией.
Вычислено, %: С 61,5; Н 8,8, N 21,5
Найдено, %; С 61,4; Н 8,8; К 21,3
Аналогично получают соединения формулы
Π— CH — 1"Н.-CH -МЫ вЂ” Х
2 г
З ОН свойства которых приведены в таблице.
553930
Т.пл., 113-115
Масло
То же
Хl
4-ОСН
4-ОСН
Х2
Х2
88-90
Х2
Масло
Xkk
80-82
Х2
Масло
Хl
118-119
Масло
То же
Х2
Х2
II » II
2- F
63-65
Х2
Масло
Хl
Х,, Xl
Х2
Хl
Х2
Хl
То же
Ii — II
Х2
86-87
65-66
Хl
Масло
Х2 сс
113-115
Масло
86-87
4-ОС Н
Х2
Хl
4-0С Н -Н
4-ОС Н -н
3 7
4-0С Н вЂ” изо
4-0С Н
3 7-изо
2-ОСН
2-ОСН
3-0С Н и
3-ОС Н н
4-OC Н -н
4-0С Н вЂ” н
3 3
4-С(СН ) 3-OCH
3-ОСН
4-0С Н -и
4-В r
4-ОС Н
4-ССН ) Продолжение таблицы
68-69
Масло
119-120
Масло
121-123
Масло
553930
Т.пл., оС
Масло
1 05-106
Масло
83-86
Х1
87
Масло
Х1
Масло
101
Масло
Х1
М асло
Xl
Х
Масло
Масло
Масло
Масло
115
Масло
4-ОСН
2-OC Н
2 5
2-ОС Н
4-ОС Н вЂ” и
4-OC Н -н
4- NHCOCH
3-CH
3-СН
4-С Н
2 5
4-С Н
2 5
2,4-(СН )
2,4-(СН )
2-СН 4-С 1
2-СН 4-С 6
Зэ
2-СН -CH=CH
2-СН -СН =CH
2 2
2-СН -СН=СН CH
2- CH -CH=CH-СН
4-0-СН -СН=С Н
4-0-СН СН=СН
2-СН -С:-СН
2-СН -С=С Н
4-0-СН -С=-СН
4-0-СН -С=-СН
Продолжение таблицы
Масло (т. пл. соли с 0,5 моль нафталин-1,5-дисульфокислоты
163-167 С (разл.) ).
Масло (т пл соли o. 0,5 моль (+)— ви: Ной кислоты 3-87оС (разл.) ).
553930
Продолжение таблицы
Т.пл., С о
2 E®
2 -®
Xl
Х2
Масло
102
Х2
Масло
87
Х2
М асло
Xl
119
Х2
N асло
2-0СН,4-СН -СН
2 ц
СН
121
2-ССН 4-СН -СН
3, 2 и
СН
2-С 1, 4-СН(СН ) Х2
Масло
Х
О
Х2
108
Масло
122
Х2
Масло
Хl
Х2
Масло
N
2-СЕ, 4-СН(СН )
2-(СН ) СН, 4-С1,5 -Н
2-(СН ) CH, 4-С1,5-СН
3- NH-СО-С Н
3- NH-СО-С Н
Ф о р м у л.а и з о б р е т е н и я
1. Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы I
О-Сн -сн — сн — мн — х
2
ОН где Х означает — (1 = (Н-g
I П сн о ипи-1Н-СН -CH
)1
СН OH ядро iA может быть одно-, дву- или
/ 1 трехкратно замещено на С вЂ” С -алкил, 55 алкенил или алкинил, содержащее каждый до 6 атомов углерода, циклоалкил или циклоалкенил, содержащие каждый 5-8 атомов углерода в цикле, алкоксигруппу, содержащую до 8 атомов углерода, алкенилокси60 или алкинилоксигруппу, содержащие каждая
553930 в которых ядро /А зания формулы 1, зано выше;
Составитель В. Чернова
Редактор Т. Ыарганова Техред О. Луговая Корректор Н. Золотовская
Заказ 206/40 Тираж 553 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, ?K-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 до 5 «то..ов у лерода„фенил, галоид или
Bg оста гон общо.. формулы - Я"
1, ) Яр в котор и Р,„. -С -С„-алкил или а .ил, имеюФ щий до 11 ато.,:ов углерода- я — водород или
2 алкил, имеющий до 4 ВТоМоВ углерода, или солей, отличающийся тем, -r o соединение общей формулы И о
O А о-Сн; z в которой ядро „Д замещено, как ука15
Z означает CН вЂ” СН иЛи-СН-СН На1 Г I
Ф
О ОН 20 где HaE — галоид, подвергают взаимодействию с соединением
Оощей формулы (l I Нф в которой X — как указано выше; в органическом растворителе в интервале температур от 20оС до температуры кипения применяемого растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п,1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что применяют исходные соединемешено на метил, этип, пропип, бутип, винил, алпип, металпип, кротип, цикпопентип, циклогексил, циклопентенил, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, н-пентилокси-, аллилокси-, металлилокси-, пропаргилокси-, н- октилоксигруппу, фенил, хлор, бром или остаток
В где R — метил, этил, ацетил или
1, 7
В бензоил; R — водород, метил или этил.
