Способ получения замещенных дибензоциклогептенов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических республик (11) 555844 (61) Дополнительный к патенту(22) Заянлено25 10 74 (21) 1878869/

/2 0707 1 2/04 (23) Приоритет02.02,73(32) 20.11.72 (51) М. Кл

С 07 С 87/40

Государственный иомитет

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий . (31) 308302 (33) США (45) Ооублвковаво25.04.77 Бюллетевл A(15 (53) УДК547.233 07

{088.8 ) (45) Дата опубликования описания04.08.77

Й нестранцы

Уиллиам Хулихан и Джеффри Найделсон

{США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сандос АГ

{ Швейцария) (71) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ

ДИБЕНЗОЦИКЛОГЕПТЕНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Предлагается способ получения неописанных в литературе замещЬнных дибензоциклогептенов или их солей, обладающих фармакологической активностью, которые в связи с э им.мо ут найти применение в мед пине. б

Как в патентной, так и в технической литературе широко описаны способы получения различных производных дибензоциклогептена, которые находят применение в медицине в качестве седативных и антидепрессантных препаратов.

В частности, известен способ получения эамещенных дибензоциклогептенов общей фор. мулы

Е3

° . Н2©

H p Н

20 где К1 — водород, каждый с 1-3 атомами

%г - водород,,каждый с 1-3 атомами рб .трнфторметил; алкил или алкоксил углерода или фтора алкил или, алкоксил углерода,фтор или где Y г- С=О ипн 50г .

R«g- алкчл, арил, аралкил или циклоалкил, заключающийся во взаимодействии натрий

2 калий- или литийдибензопиклогептена с соединением общей формулы 3 3 где Х - галоген или 080 Ку g,ß и У г ,имеют указанные значения.

Однако в литературе отсутствуют.сведения о пол чении замещенных дибензоцикло-. гептенов общей формулы У

555844

Вз

ЯСЕ2СН2 4

О где М„- М4 имеет указанные значении, с бромистым метилтрифенилфосфонием и гидридом натряя в присутствии диметилсульфокснда.

Способ предпочтительно осуи ествлят« при 10-40 С, лучше при 20-30 «,.

Полученнь«е соединения выделяют из, вестными способами в виде свободного соединения или соли. Предпочтительными соля ми явшпотся гидр охлориды, сульфаты, фосфа- 25 ты, сукцинаты, бунзолсульфонаты или малеаты.

).

Предлагаемые соединения могут быть выделены в виде рацемата или оптически активных антиподов.

Пример 1. 10-(2-диметнламино- 30 этил)-10, 1 1-дигидрс-5-метилен-5Н-ди-.. беызо (а, Д циклогептен.

А. 2- (р -(2-диметиламиноэтил)- Р -ок сифенэтил - Я - метилбензамид.

Оснащенный мешалкой, капельной ворон- 85 кой, обратным холодильником и газовпуск» ной трубкой реакционный сосуд выдержи вают в атмосфере азота и загружают в не го при комнатной температуре 40,4 г (0,28 моля) о-метил- Я -метилбензами- 40 да, а также 250 мл безводного тету«агид.рофурана. Затем сосуд охлаждают на ле««иной бане до внутренней температуры 5 С.

Размешивание прекращают, добавляют по

«каплям 360 мл 1,6 M н-литийбутила 45 (0„616 моль) в гексане в течение 1 час, о . поддерживая температуру ниже 8 С. Получэнную при этом красную дилитиевую соль еще 1 час размешивают при 5 С, после чего реакционный сосуд погружают в ванну 50 из сухого льда/ацетона, охлаждая до вну« ренней. температуры минус 30оС. В охлажденную реакционную смесь по каплям добавляют и течение приблизительно 45 мин .раствор 49,7 г (0,28 моль) 3-диметиламинопропиофенона в 140 мл безводного .тетрагидрофурана, вь«держиввя температуру минус 30 минус 20 С. Полученную реакцион ную смесь 1 час размешивают при минус 25 С, затем температуре дают в течение

% и I+- алкил с 1-3 атомами yrnepoga>

3 или их солей. Указанные соединения об-, ладают ценнъ«ми свойствами.

Предлагаемый способ заключается во взаимодействии соединения общей формулы Ц приблизительно 1 час подняться до ми««ус о

10 С, после чего исходную смесь обрабатывают 200 мл насыщенного водного расч вора хлорйстого аммония, выдерживая темо пературу ниже 0 С. Образовавшийся при этом твердый продукт отфильтровывают, тщательно промывают водой и кристаллиэуют иэ хлористого метилена /пр«стого эфира (1:1), получая 2- jP (2-диметиламинощ этил)- Ъ -охсифенэтил)- К -метилбенз» амид, т.пл. 139,5-140,5 "С.

Б. 3-(2-диметиламиноэтил)-3,4-дигидро-З-фенилиэокумарин.

В оснащенную мешалкой, обратнь«м хо лодильником и впускным газопроводом колбу в атмосфере азота добавляют при комнатной температуре 16,3 г (0,05 моль)

2- -(2-диметиламиноэтил) — ф -оксифенэтил)- М - метилбензамида, а также 170мл

О-дихлорбензола. Затем реакционную смесь размешивают и 18 час разогревают до температуры кипения с обратным холодильником, Избыточный о -дихлорбенэол отгоняют в вакууме, полученное масло перекристаллизовывают иэ простого эфира, получая 3-(2-диметиламиноэтил) -3,4-дигидро-З-фенилизокумарин, т.пл. 95,0-95 5 . С, В. Гидрохлорид 2-fg -(2-диметиламиноэтил) фенэтил)бензойной кислоты.

Раствор 14,75 г (0,05 моля) 3-(2- диметиламиноэтил)-3,4-дигидро-З-фенилизокумарина в 150 мл этанола, содержа«ций 1r

10%ного палладия на угле, при 3,5 кг/см

2 и комнатной температуре гидрируют до поглощения 1 эквивалента водорода. Смесь затем фильтруют и упаривают, получая гидрохлорид 2-(P -(2-диметиламиноэтил) -фенилэтил) бензойной кислоты, т,пл. 152-154 С, Г. 10-(2-диметиламиноэтил) -10, 1 1-дигидро-5Н-дибензо) а,д1циклогептен-5-онгидрохлорид.

Смесь 14,75 r (0,05 .моль) гидрохлорида 2- t P -2-диметиламиноэтил) фенэтил бензойной кислоты и 150 г полифосфорной кислоты 6 час разогревают до 110 С, после чего смеси дают охладиться,до комнатной температуры и затем, размешивая, выливают на раэмельченный лед. Получен,ный раствор доводят до щелочной реакции при охлаждении льром путем добавления твердого едкого калия, затем экстрагируют хлористым метиленом. Фазу хлористого метилена IIpoMbIBGIoT водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в изо пропаноле, обрабатыввя его далее газообразным хлористым водородом. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из иэопропанола, получая 10-(2-диметил аминоэтил) -10, 1 1-дигидр о-5 Н-дибензо Гд, (555844

Bg мсн,сн

R1 н и. н

Н О Н

ШП1ИПИ Заказ 487/31 Тираж 553 Подписное

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 циклогептен-5-он-гидрохлорид, т.пл. 188190 С.

Используя приведенный способ, но применяя 1 эквивалент хлористого железа (Я вместо полифосфорной кислоты, получают тот же продукт.

Аналогично получают тот же продукт, исходя из хлористого железа (TI) и хлорида 2- (f3- 2-диметиламиноэтил) фенэтил)бензойной кислоты, 10

Используя описанный способ, но применяя 16,3 г этилового сложного эфира 2-(ц-(2-диметиламиноэтил) фенэтил) бензойной кислоты вместо 14,75 r гидрохлорида

2- J P -(2-диметиламиноэтил) фенэтил бен 15 зойной кислоты, получают тот же продукт.

Д. 10-{ 2-диметиламиноэтил) -10, 1 1-дигид ро-5-метилен-5Н-дибензо I а,д)циклогептен.

Смесь 2,3 r (0,1 моль) гидрида натрия и 50 мл диметилсульфоксида до тех пор gp разогревают до 75-80оС, пока не прекратится выделение водорода. Смесь охлаждают с помощью ледяной ванны, после чего добавляют 35,7 г (0,1 моль) бромистого метилтрифенилфосфония в 100 мл ß5 диметилсульфоксида. Полученный раствор

10 мин размешивают при комнатной температуре. После этого добавляют 27,9 r (0,1 моль) 10-(2-диметиламиноэтил)-10, 1 1-дигидро-5Н-дибензо f а,d) циклогептен- ЭО, 5-она в 25 мл диметилсульфоксида. Смесь 1 час размешивают при комнатной температуре, затем обрабатывают трехкратным ,избытком ледяной воды, экстрагируют прос;тым эфиром, Эфирный экстракт промывают 35 водой, высушивают над сульфатом магния„ фильтруют и упаривают, Остаток перегоняют при 140оС/0,5 мм рт.ст., дистиллят растворяют в этаноле и обрабатывают малеиноl ! вой кислотой, Осадок .отфильтровывают и 40 перекристаллнзовывают из диэтилового эфира/этанола (1:1), получая 10-(2-диметиламиноэтил)-10,1 1-дигидро-5-метилен-5Н-дибензо t а, 8 ) циклогептен-малеат, т.пл. 171172оС. 45

В смесь 5 г 10-(2-диметиламиноэтил)- 10, 1 l-дигидро-5-метилен-5Н-дибензо (а gJциклогептен-малеата в 150 мл хлористого метилена добавляют 50 мл 2 н. гидроокиси натрия. Смесь взбалтывают, хлористый метилен высушивают, отфильтровывают и упаривают в вакууме, получая 10-(2-димети ламин оэтил ) -1 О, 1 1-дигидр о-5- метилен-5Н-дибензо 1а,д)циклогептен.

Пример 2. Аналогично предыдущему примеру и при применении соответст,вуюших исходных продуктов получают следующие соединения.

А. 10-(2-Диметиламиноэтил)) -10 11дигидро-2,7-дифтор-5-метилен-5Н-дибензоI. а,д) цикл огептен-малеат.

Ь. 10-(2-Диметиламиноэтйл)-10 11-л"гидро-7-иртор-Б-метииеи-5Н-дидеиеоге,де ае циклагептен-малеат, т.пл. 148,5 - 149,5 С, В. 10- (2-Диэтиламиноэтил)-10, 1 1- дигидра-5-метилен-5Н-дибенза (а, Д|циклогептен. - 10-(2-Диметиламиноэтил)-10,11дигидра-2фтор5-метилен-5 &(дибещо а, с1%У ф пиклогептен-малеат, т.пл. 140-142 С.

Формула изобретения

Способ получения замешенных дибензоциклогептенов обшей формулы 1 где Р„- водород, алкил или алкоксил каждый с 1-3 атомами углерода или фтор;

R - водород, алкил или алкоксил каждый с 1-3 атомами углерода, фтор или трифторметил;

1Я и R — алкил с 1-3 атомами углерода, 4 или их солей, отличающийся

Мтем, что соединение обшей формулы Ц в

4, хсн сн где % > имеют указанные значения, обрабатывают бромистым метилтрифенилфосронием и гидридом натрия в присутствии ,диметилсульфоксида с последуюшим выде лением целевого продукта в виде свободного соединения или соли.