Способ получения -аминокислот

 

(и) 553242

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 15.10.75 (21) 2181479/04 с присоединением заявки _#_ (23) Приоритет

Опубликовано 05.04.77. Бюллетень Ке 13

Дата опубликования описания 25.04,77 (51) 1. Кл. С 07С 101,!04

Госуаарственный комитет

Совета Министров СССР по лелем изобретений н открытий (53) УДК 547А66.07 (088.8) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

А. Г. Балабушевич, Н. С. Яресько и Н. Н. Суворов

Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт им. Д. И. Менделеева (51) СП0С0Б П0ЛУЧГНИЯ 6-АМИН0КИСЛот

Изобретение относится к способу получения

Р-аминокислот, которые являются физиологически-активными веществами и используются в фармацевтической и пищевой промышленности.

Известны различные способы получения раминокислот (1, 2). Наиболее распространенным способом получения р-аминокислот является реакция Родионова в ее различных видоизмененных вариантах. Этот способ заключается в конденсации соответствующего альдегида, малоновой кислоты и ацетата аммония в органическом растворителе, таком как уксусная кислота или спирт, при 100 — 120 С, используя избыток малоновой кислоты и ацетата аммония (3).

Однако этот способ имеет ряд существенных недостатков, основными из которых являются: невозможность получения Р-аминокислот из целого ряда альдегидов, таких как 2- и 3пндолальдегиды и другие, необходимость использования растворителя, длительное время реакции.

Цель изобретения — устранение указанных недостатков, упрощение и интенсификация процесса.

Это достигается тем, что по предлагаемому способу процесс ведут в расплаве исходных компонентов (альдегида, малоновой кислоть1 и ацетата аммония).

Предлагаемый спосоо получения р-аминокислот заключается в том, что соответствующий альдегид, малоновую кислоту и ацетат аммония подвергают конденсации в расплаве

5 указанных компонентов при 70 — 130"С, преимущественно 100 — 115 С, целевой продукт выделяют известными приемами.

Конденсацию проводят с избытком малоновой кислоты и ацетата аммония по отноше10 нию к альдегиду по сравнению со стехиометрией. Предпочтительно используют двукратный избыток малоновой кислоты и пятикратный избыток ацетата аммония.

Конденсацию легко окисляющихся альдеги15 дов проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно аргона, Способ позволяет получить новые соединения, не описанные ранее: Р-амино-2-индолпропионовую кислоту, 5-хлор+амино-2-индолпропионовую кислоту, 5-метил-р-амино-2-пндолпропионовую кислоту, 5-метокси+амино-2-индолпропионовую кислоту, р- (4-диметиламинофенил) -ф-алании.

Пример 1. Р-амино-2-индолпропионовая

25 кислота.

Смесь 1 r (0,0068 моль) индол-2-альдегида, 1,5 г (0,014 моль) малоновой кислоты и 6 г (0,077 моль) ацетата аммония при перемешивании, нагревают до . 100 — 105 . Затем вызр держивают при этой температуре до оконча553242

3 ния выделения газа. После этого реакционную смесь охлаждают до 65 — 70 С и добавляют в нее 70 мл разбавленной соляной кислоты (1: 5). Солянокислый раствор фильтруют, экстрагируют эфиром, а затем пропускают через колонку с ионообменной смолой КУ-2-8 (25)(Q1,5) в Н+ форме. Колонку промывают до нейтральной реакции водой, затем ацетоном и снова водой. Аминокислоту вытесняют 2 н. водным раствором аммиака. Полноту вытеснения целевого продукта контролируют с помощью нингидрина. Элюат упаривают под вакуумом (температура не должна превышать

40"С). Получают O,b г (43% от теории), т. пл.

249 — 251 С. Кристаллы аминокислоты слегка окрашены и темнеют при стоянии на воздухе.

Бензоильное производное

0,3 г (0,0014 моль) аминокислоты растворяют в 15 мл 8%-ного водного раствора щелочи.

Раствор охлаждают и медленно добавляют к нему 0,13 мл (0,0015 моль) хлористого бензоила, Раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой (1: 1), выпавший осадок отфильтровывают, сушат и чистят на колонке с силикагелем. Элюент — эфир. Эфир упаривают и получают 0,32 г бензоильного производного раминокислоты (70% от теории), т. пл. 226—

228 С.

Найдено, %: С 70,02; Н 5,03; N 9,16.

CiqHiqNqOq.

Вычислено, %: С 70,12; Н 5,23; N 9,08.

ИК-спектр: ч«, 3400 (NH), 1630, 3380 (— СΠ— NHR), 1690, 2500 — 2800 (— СОСН) см 1.

Пример 2. Р-аминомасляная кислота.

Смесь 1,5 г (0,0208 моль) масляного альдегида, 2,5 г (0,024 моль) малоновой кислоты и

5 r (0,0647 моль) ацетата аммония при перемешивании нагревают в токе инертного газа до 105 — 110 С. Нагревание продолжают до прекращения выделения газа, Реакционную смесь охлаждают и растворяют желтое масло в разбавленной соляной кислоте (1: 1), Затем получают бензоильное производное. Выход 2 г (41 % от теории на исходный альдегид), т. пл. 153 †1 С.

Пример 3. р-амино-3-индолпропионовая кислота.

Смесь 1 г (0,0068 моль) индол-3-альдсгида, 1,5 г (0,014 моль) малоновой кислоты и

6 r (0,077 моль) ацетата аммония при перемешивании нагревают до 105 — 110 С. Нагревание продолжают до окончания выделения газа, Реакционную смесь затем обрабатывают аналогично примеру 1, Получают 0,21 r (15% от теории), т. пл. 193 — 194 С.

Бензоильное производное получают аналогично примеру 1. Из 0,2 r (0,0009 моль) получают 0,13 r (60% от теории), т. пл. 159—

161 С.

Пример 4. 5-метил+амико-2-индолпропионовая кислота.

Смесь 1,5 г (0,0086 моль) 5-метилиндол-2альдегида, 2 г (0,019 моль) малоновой кислоты и 6 г (0,077 моль) ацетата аммония при

C) i

Oj

4 перемешивании нагревают до 105 — 110 Ñ. 3атем выдерживают при этой температуре до окончания выделения газа. После этого реакционную смесь охлаждают до 65 — 70 С и добавляют в нее 70 мл разбавленной соляной кислоты (1:5). Солянокислый раствор фильтруют, экстрагируют эфиром, а затем пропускают через колонку с ионообменной смолой

КУ-2-8 (25)(1,5) в Н+ форме. Колонку промывают до нейтральной реакции водой, затем ацетоном и снова водой. Аминокислоту вытесняют 2 н. водным раствором аммиака. Полноту вытеснения целевого продукта контролируют с помощью нингидрина, Элюат упаривают под вакуумом (температура не должна превышать 40 С). Получают 0,72 r. (36% от теории), т. пл. 242 — 244 С.

Бензоильное производное

Получают по Шоттен-Бауману аналогично примеру 1. Выход 67% (от теории), т. пл.

221 — 223 С. Rf= 0,4 (в эфире), ИК-спектр, vìàHñ. 3400 (NH-индола); 1720, 2500 — 2800 (СООН); 1640; 3370 см — (— СΠ— NH — R) .

Найдено, %: С 70,71; Н 5,58; iN 8,63.

С19Н18Х20з.

Вычислено, %: С 70,79; Н 5,63; N 8,69.

Пример 5. 5-хлор-р-амино-2-индолпропионовая кислота, Получают аналогично примеру 4. Выход

0,41 г (31% от теории), т. пл. 251 — 253 С.

Бензоильное производное получают аналогично примеру 1. Выход 72% от теории, т, пл.

225 — 227"С. Rf=0,34 (в эфире). ИК-спектр, v>«нс. 3410 (NH-индола); 1700, 2400 — 2800 (СООН); 1640; 3340 см — (— СΠ— NH — R) .

Найдено, %: С 62,96; Н 4,83; N 8,02; Cl

l 0,69, С18НigNzOaCI.

Вычислено, %: С 63,07; Н 4,41; N 8,17;

Cl 10,34.

Пример 6. 5-метокси-Р-амино-2-индолпропионовая кислота.

Получают аналогично примеру 4. Выход

0,48 r (24% от теории), т. пл. 238 — 241 C.

Бензоильное производное получают аналогично примеру 1.

Выход 66% от теории, т. пл. 231 — 233 С.

R f = 0,38. И К-спектр, v»>i«, 3400 (N H-индола); 1720, 2500 — 2800 (СООН); 1630, 3380 см- (— СΠ— NH — К).

Найдено, %: С 67,03; Н 5,32; N 7,86.

CioHisN204

Вычислено, %: С 67 44; Н 5,36; N 8,27.

Пример 7. Р-(4-диметиламинофенил)+ алании.

Получают из соответствующего альдегида аналогично примеру 4. Выход 13% от теории, т, пл, 222 — 224 С, Rf=0,18.

Найдено, %: С 63,52; Н 7,71; N 13,86.

С „Н „1 1,О,.

Вычислено, %: С 63,44; Н 7,74; N 13,45, Формула изобретения

Способ получения f3-аминокислот путем конденсации альдегида с малоновой кисло553242

Составитель С. Плужнов

Техред И. Сметанина Корректор И. Позняковская

Редактор Е. Ершова

Заказ 764/13 Изд. № 493 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 той в присутствии ацетата аммония при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения и интенсификации процесса, процесс ведут в расплаве исходных компойентов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Алексеева Е, Н., Вавер В. А, «Присоединение фталимида к сложным эфирам п,Р-ненасыщенных кислот», Научные доклады выс6 шей школы. Химия и химич. технология, 1958, № 3, стр. 545.

2. Мамаев В. П. и Сандахчиев Л. С. «Синтез р-триптофана», Журнал ВХО им.

5 Д. И. Менделеева, 1961, 6, М 3, стр. 350.

3. Родионов В. М., Ярцева Н. Г. «Исследования в области 1 -аминокислот. Синтез и превращения Р-аминомасляной кислоты». Изв.

АН СССР. ОХН, 1952, стр. 103.