Способ получения амидов 5-ацетамидо-2,4,6-трийодизофталевой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 17.07.74(21)

/204381 7/04 (23) Прнорнтет05.01.7 (32) 16.02.72 (5!) М. Кл, С07 С 103/28

Госудерстеенный номитет

Совета Министров СССР оо делам иеооретений и открытий (31) Р 2207950.1 (33) ФРГ (43) Опубликовано 25.04.77,Бюллетень № 15 (53) УДК 547 584 . (088.8) (4б) Дата опубликования описания 04.08.77

Иностранцы

Эрих Клигер, Вольфганг Бейх и Эберхард Шредер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Шеринг АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ

5-AUETAMHQQ-2,4,6-ТРИЙОДИЗОФТАЛЕВОЙ

КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, в часч аости к получению амидов 5-апетамидо-2, 4,6-трийодизофталевой кислоты, которые могут найти применение в качестве рентгеноконтрастных веществ в медицине.

Известен способ полученич, например, 5 ацетамидо-2,4,6 трийодизофталоилдиглицина из 5-нитроизофталоилхлорида, который под- 0 вергают реакции с 2 молями аминокислоты, затем восстанавливают нитрогруппу до аминогруппы, иодируют и ацилируют. Целевой продукт выделяют в виде солей $1) 15

Известен способ получения 3-ациламино-5-алкилкарбамоил-2,4,6-трийодбензойных кислот из 5-нитроизофталевой кислоты, при ко"тором вначале получают монометиловый эфир обрабатывают его метиламином, затем вос- 20 станавливают нитрогруппу, иодипуют и ацетилируют. Целевой продукт выделяют в виде солей (2) .

Указанные известные соединения применяют как рентгеноконтрастные препараты в 25 медицине. Хотя. эти соединения обладают

1 !

Низкой токсичностью> Однако они BblsbIBGIAT некоторые нежелательные побочные дейсч вия, в частности они непригодны при миелографии.

Целью изобретения является синтез новых соединений, пригодных не только для урои ангиографии, но также и для миелографии.

Полученные соединения обладают ценными диагностическими свойствами. Водные расч» воры их солей с органическими или неорганичес- кими основаниями обладают незначительной токсичностью, высокой церебральной совместимостью и легко выводятся с мочой из организма..

Предложенный способ, используя извес-.ную химическую реакцию апилирования, позволяет получать новые химические соединения, обладающие по сравнению с известными новыми свойствами.

Способ получения амидов 5-ацегамидо555846

- 2,4,6-трийодиэофталевой кислоты обшей формулы

1ОМ З (y

СИ,СОНЫ где А-ОН. остаток алифатической о -амиHoKap6oIIoBoI кислоты; . К1 и Rq - независимо друг от друга оэ начают водород или низшие алкильные группы,, состоит в апилировании сложных эфиров аминокислот или их солей хлорангидридами

Ьбщей формулы

К f

CGK Б Я

dH Cow

АТОС(где "„и R имеют укаэанное значенйе, в присутствии органического основания при нагревании от 55 до 65оС в среде органического растворителщ например ди оксана, с последующиМ омылением полученного при этом ) эфира и выделением geneaoro продукта.

Пример1.

А. Метиловый эфир и -(З-метипаминокар. боиил-5-ацетамидо 2,4,6-трийодбежзоил)-глицина.

Смесь из 0,1 моля 3-метиламинокарбонил5-ацетамидо-2,4,6-трийодбенэоилхлорида, 0,2 моля гидрохлорида метилового эфира глипина и 0,3 моля триэтиламина нагревают в 700 мл диоксана в течение 4 час при о .60 С, затем 15 час перемешивают при ком- натной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме. ,В результате получают 47,3 r (69% от теоретического) метилового эфира с т.пл.

309-311 С (разложение).

Вычислено,%: С 24,55; К 2,06; 3 55,58

К6,13;.I C Н„, Э и 0 (мол.в.685,0).

Найдено,%: C 24,27;; Н 2,18; 355,4Т;

Я 6,00.

Б. N -(3-Метиламинокарбонил-5-ацсамидо-2,4,6«трийодбензоил)-глицин.

Раствор полученного согласно пункту А метилового эфира, кипятят 2 часа с обратным холодильником в присутствии избытка

1 н. раствора едкого натра, и полученную кислоту осажгэют с помощью концентриро эанной соляной кислоты.

О о

Выход продукта 65%, т.пл. 288-290 C (разложение) .

Прим ер2.

А. Метиловый эфир N-(3-метиламинок арбонил-5-ацетами цо- ., 4, 6-три йодбенэоI ил)- DL -аланина получают аналогично примеру 1 А из 3-метиламинокарбонич-5ацетамидо-2,4,6-трийодбензсилхлорида (соединение общей формулы Х с Я Н, .(Я "CH > и гидрохлорида метилового эфира

2 аланина. Выход продукта 74%, т.пл.

295-297 С (разложение).

Вычислено, % С 25,77 Н 2,31;

3 54 46 N 6,01„

С Н1 3 И О (мол. в. 699,0)

Найдено, %: С 25,76; Н 2,57;

J 54,05; - М 5,99, эО Б. N -{3-Метиламинокарбонил-5-ацетамидо-2,4,6- трийодбенэоил)- 3 |, -алании пс лучают из его метилового эфира цо способ» бу, приведенному в примере 1 Б. Выход пРодУкта 63%, т.пл. 280-281 С (разложение) .

Вычислено, %: Э 55i58 М 6,13 (мол. в. 685,0)

3 3 5

Найдено, %: 355,45; A)6,07 (мол.в.

676,0)

Пример.3.

А. Метиловый эфир Й"(3-метиламинокарбонил-5-ацетамидо-2,4,6-трийодбензоил)85 саркоэина получают из 3-метиламинокарбонил-5-ацетамидо-2,4,6трийодбензоилхлорида (соединение общей формулы Х с R1= Н,) » = СН ) и гидрохлорида метилового эфира саркозина, как описано в примере 1 А, 4О Выход продукта 67%, т.пл.. 275 С (разложение) .

Вычислено, %.: С 25,77; Н 2,31;

3 54.-,46; hl 6,01„ .С1 Н16 (3. ЗО (мол. в, 699,0).

Найдено, %: С 25,74; Н 2,48;

Л 54,31; Й 6,02, Б. N - (3-М етиламинокарбонил-5-ацетамидо-2,4,6 трийодбензоил)- саркозин получают омылением метилового эфира по с Э> и. А 1 н, раствором едкого патра в спирте аналогично примеру 1 Б, Выход продукта

64% т.пл. 289-291 С (разложение).

Вычислено,%: 1 55,58 (мол.в. 685,0)

С Н 4,Д М О (мол.в. 685,0)

55 Найдено,%: ; 55,28;; (мол.в. 675,0)

Пример4.

А. Мьгиловый эфир g -(3-метиламинокарбоьил-э-ацетамидо-2,4, 6:трийодбензои:. ) -0 »

-(DL, -метилсэрина получают иэ 3-метил(i0 аминокарбонил-5-ацетампдо-2,4,6-трийод R l

СО>" 1 >

СО-Л-ОН

СН Сазак

CON

CH3COHN

СОС(, 39 где R и R> имек»т указанные значения, подвергают взаимодействию со сложным эфиром аминоКцслоты в присутствии органического основания при нагревании в среде органического растворителя, например диоксана, с последующим омылением полученного прн этом сложного эфира и выделением целевого продукта.

2. Способ по и. 1, отличающийс я тем, что нагревание проводят др

55-65 С, бензоилхлорида (соединен общей формулы

I с R=H Я =СН и гидрохлорида метило1» ?, 3 вого эфира 0 -2 Ь -метилсерина, аналогично примеру l Л, Выход продукта 76% т.пл.

316-318 С (разложение).

Вычислено, %; С 26,36; Н 2,49; . 52>221 1 5»76;, С Н Э Н 0 (мол.в. 729,0)., Найдено, %: С 26,42; Н 2,62; 3 52,24;

N571 .

Б. N — (3-М етиламинокарбонил-5-анетамидо-2>4,6-трийодбензоил)- 0 -31, -ме тилсерин получают омылением метилового эфира по п. А 1 H. Раствором едкого патра в спирте согласно примеру 1 Б. Выход продукта 72%; т.пл, 266-268 С (разлоо жение)

Вычис.:ено, %: С 25,19; Н 2,26;

353,24; 1>15,99 (мол.в. 715,0).

С Н Д М 0 (мол в. 715 О)

Йайдено» %: С 24,98; H 2,29; 358,15, М5,88 (мол.в. 723,0), Прим ер5.

А. Метиловый эфир 11(3-аминокарбонил5-ацетамидо-2,4,6-трийодбензоил)-глици-. на получают из З-.аминокарбонил-5-ацетамидо-2,4,6-трийодбензоилхлорида (соединение обшейформулы Х сК Б Н) и гидрохлорида метилового эфира глицина, согласно примеру 1 А. Выход продукта 74%. т.пл. 293,295 С (разложение).

Вычислено, %: С 23,27; Н 1,80; J56,74; Й 6,26

С Н Д И О {мол в.,671 О)

Найдено, %: Р 23,29; Н 2,12; 356,65;

N6»27.

Б. 1ч — (3-Аминокарбонил-5-ацетамидо«2

4,6-трийодбензоил)- глицин получают аналогично примеру 1Б: омылением метилового сложного эфира А 1 н. раствором едкого натра в спирте.

Выход продукта 76%; т. пл. 31.0 С (разложение).

Вычислено, %: С 21,93; Н. 1,54;

J57,95; Н6>39 (мол.в. 657,0)

С>> Н 3 MO (мол.в. 657,0)

:Найдейо, % С 22,21» Н 1,71; 337.71;, N 6;47 (мол.в, 6 56,0) Ф»> р ".i у л A u e A Fi p е т е и л g

Способ получения амидов 5-апетамцдо>1 2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы

l5 где Л-OH-остаток алифатической Q-аминокарбоновой кислоты;

R и 8 независимо друг от друга оз2 начают водород или низшие алкильиые группы»

20 отличающийся тем, что соединение общей формулы

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США % 3102880, кл. 260-211 от 03.09.63.

2. Патент СШЛ % 3145197, кл. 260-211 от 18.08.64., Составитель Л, Виноград Редактор Н. Джарагетти Техред, М. Левицкая КоРРектор А. Ллатырев

«»«««>««» «««>«« «Ю Э J«t > г «>» °

Заказ 487/31 Тираж 553 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, . Москва, 2К-35, Раушская наб., д. 4/5

«>- ««»» ««»-г «« э» ««>з ю«г

Филиал 1,ЛП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4