Способ получения 6- -дезокситетрациклинов

 

! ц 556724

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (51) Ч Кч 2 С 07С 103/19

Государственный комитет

Совета Министров СССР

ila делам иоаоретений и открытий (53) УДК 547.02(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Томас Мотт Бреннан и Герман Фаубл (США) Иностранная фирма

«Пфайзер Инк» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ба-ДЕЗОКСИТЕТРАЦИКЛИНОВ

Н 1 Н К(®зЬ сн i

ОН

СОЛОН

НО ОУ 0 0

Изобретение касается усовершенствованного способа получения 6-дезокситетрациклинов гидрированием соответствующих 6-метилентетрациклинов или их солей.

Известно восстановление водородом 6-деметил - 6 - дезокси-6 — метилентетрациклинов, l la-галоид-6-деметил-6-дезокси - 6 - метилентетра цикл инов в присутствии гетерогенного катализатора (1). Как правило, в результате образуется смесь ба- и бр-дезокситетрациклинов. Для увеличения содержания в реакционной смеси ба-изомера описано использование отравленного катализатора на основе благородного металла (2). Гетерогеннокаталитический способ восстановления 6-метилентетрациклинов имеет следующие основные недостатки: при его осуществлении образуются побочные продукты, например ангидротетрациклины; продукт реакции представляет собой смесь 6а- и бр-изомеров, из которых 6Ризомер, присутствующий в значительных количествах, обладают низкой удельной активностью.

Цель изобретения — устранение указанных ,выше недостатков. Для этого предложено 6метилентетрациклины восстанавливать водородом в присутствии гомогенного катализатора.

Описывается восстановление 6-метилентетрациклинов общей формулы или их солей, где Y означает атом водорода или оксигруппу;

Z — атом водорода, хлора или брома.

В соответствии с изобретением в качестве гомогенного катализатора восстановления 6метилентетрациклинов используют комплекс родия с третичными фосфинами формулы

P (R R R3), где К1 и R означают незамещенный фенильный остаток пли фенил, замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом

20 или диалкиламинорадикалом, содержащими

1 — 10 атомов углерода;

R3 означает алкил-, содержащий 1 — 10 атомов углерода, бензилрадикал или Ко принимает значения, указанные для R< и R . Восста25 новление осуществляют в среде растворителя, в котором растворимы субстрат и катализатор (например, моноэфиры этиленгликоля, N,N-диметилформамид, низшие спирты, смесь спирта с водой и т. д.), предпочтительно в

30 спиртах при давлении водорода 1 — 50 ати, в

556724

R) Ra

45

4-СНзC Í4

4-СНзОСЗН4

4-С1СЗН4

З-С1С,Н4

2-CIC H4

2" СНзСОЗН4

З-СНзСО,Н4

2-СНзСвН4

3- СНзСЗН4

4-МезNC,H4

4-Е4ИСЗН4

СЗНз с,н, С,Н, С,НЗ

Св! в

4-СНзСЗН4

4" СНзОСЗН4

4-CICâН4

4-CICsH4

2-СIСЗН4

2-CHqOC4H4

3-СНзОСЗН4

2-СНзСвH4

3 СНзСЗН4

4-Ме,NC,H, 4-Е4ИСЗН4

СЗНЗ

СвНЗ

СЗНз

С,Н, СН

4-СНзСЗН4

4-СНзОСЗН4

4- СIСЗН4

3-С!СЗН4 .

2-СIСЗН4

2-СНзОСЗН4

3-Снзосвн4

2-СНзСЗН4

3- СНзСЗН4

4-Ме,NC,H4

4-Е4свН, 4-МезNC,Í, 4-Ясвн4

4-В ГСЗН4

4-СНзОСЗН4

4- СНзСвН4

60

G5 интервале температур 20 — 100, предпочтительно 45 — 85 С, в присутствии галогенида (йодида или бромида) металла, лучше щелочного.

Концентрация катализатора в реакционной смеси составляет 0,01 — 10 мол. % в расчете на 6-метилентетрациклин. Количество галогенида щелочного металла 0,85 — 1,0% по весу в расчете на катализатор. При изготовлении катализатора оптимальное соотношение (молярное) родия и третичного фосфина составляет от 1: 2 до 1: 3. Скорость процесса восстановления и его стереоселективиость зависят от рН реакционной смеси, скорость восстановления свободного основания ниже скорости восстановления его соли.

Пример 1. ба-дезокси-5-окситстрациклин (родийтрифенилфосфиновый комплекс) .

Получение катализатора. Раствор хлорбис(этилен) -родий- (1) -димера (0,100 г) в 10 мл бензола вводят в токе азота с помощью шприца в 100-миллилитровую трехгорлую колбу, сообщающуюся с источником, водорода. 3атем добавляют раствор 0,300 r трифенилфосфина .в 10 мл бензола, заменяют азотную атмосферу водородом и смесь перемешивают в течение 20 мин при,комнатной температуре.

Восстановление. К раствору катализатора добавляют 0,400 г 6-деметил-6-дезокси6-метилен-5-окситетрациклина в 10 мл монометилового эфира этиленгликоля, и смесь интенсивно перемешивают под давлением водорода 1,1 атм в течение 18 час.

Анализ реакционной смеси с помощью тонкослойной хроматографии показывает полное завершение реакции. Хроматографический жидкостной анализ показывает, что соотношение ба: 6Р-эпимеров составляет 92: 8, а их выход 85%.

Реакционную смесь упаривают досуха при температуре 50 С и остаточном давлении 1 мм рт. ст., а остаток растворяют в смеси 10 мл этанола, 10 мл 1 н. соляной кислоты и 10 мл хлороформа. Водную фазу отделяют, промы,вают 10 мл хлороформа и затем обрабатывают 2 мл 10%-ного водного раствора сульфосалициловой кислоты. Смолоподобное твердое вещество, которое выделяют, перекристаллизовывают из водного метанола. Получают бадезокси-5 — окситетрациклинсульфосалицилат, который, как устанавливают по УФ- и ИКспектрам, а также хроматографически идентичен заведомому образцу.

Пример 2. Эксперимент примера 1 повторяют, но трифенилфосфин заменяют эквивалентным количеством дифенилметилфосфина. По истечении 60 ч реакции в результате

ТСХ-анализа установлено, что соотношение эпимеров ба: бр равно 71: 29, Выход сырых 6дезокси-5-окситетрациклинов составляет 70%, Повторение этого эксперимента, но с использованием гидрохлорида б-метилен-5-окситетрациклина позволяет получить сырой продукт, в котором а-эпимер является превалирующим компонентом.

Пример 3. ба-дезокси-5 - окситетрациклин (родийтрифенилфосфиновый комплекс) .

В 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником, трехходовым краном и пробкой, помещают в атмосфере азота 0,0272 г трифенилфосфина и 0,100 r хлор-бис-(этилен)родиевого димера. Затем добавляют 20 мл обезгаженного бензола, после чего смесь перемешивают в течение 10 мин. Колбу присоединяют к атмосферному генератору водорода, продувают азотом, заполняют водородом и прибавляют раствор 2,49 г 6-деметил-6-дезокси-6 - метилен — 5 - окситетрациклин-гидрохлорида в ооезгаженном N,N-диметилформамидс, после чего смесь перемешивают и нагревают до температуры 75 С при давлении водорода 1 атм в течение 7 час.

Газожидкостный анализ спустя 6,5 час указывает на присутствие приблизительно 95% ба- и 0,7% бб-эпимера.

Смесь охлаждают до комнатной температуры и в атмосфере азота переносят в делительную воронку. Добавляют 20 мл хлороформа и

40 мл воды, смесь встряхивают и водную фазу удаляют. В органический слой добавляют дополнительно 20 мл хлороформа с последующей экстракцией 3 порциями по 40 мл воды.

Водные экстракты собирают и экстрагируют

10 мл хлороформа с. последующим .нагреванием в атмосфере азота с целью удалить следы хлороформа. В раствор в атмосфере азота добавляют 50 мл 10%-ного, водного раствора сульфосалициловой кислоты. Смесь перемешивают, охлаждают до,комнатной температуры и отфильтровывают сульфосалициловую соль продукта, которую сушат в вакууме. Получают 312 г.

Пример 4. Эксперимент примера 3 повторяют, но с использованием трифенилфосфина следующих лигандов общей формулы

1 R1R2R3. 556724

R2

10

В каждом из примеров продукт содержит в основном ба-дезокси-5-окситетрациклин.

Пример 5. ба-дезокси-5-окситетрациклин (родийтрис-(4-хлорфенил) - фосфиновый комплекс).

В заполненную азотом 500 мл склянку, снабженную клапаном из нержавеющей стали для отбора проб, загружают 0,05 r бис-(этилен)-родийхлорида и 0,19 г трис-(4-хлорфенил)-фосфина. После этого склянку присоединяют к источнику водорода и продувают азотом, В склянку шприцом добавляют 20 мл

P (RiRqRa) з

Соль субстрата

R.

HBr

HBr

Цитрат

Този лат

СвНв

4-С1СвН4

Свнв

4-МеОсвнв

2-CH3C6Í4

СвНв

СН

С,Нв

2-ClCâÍ4

4-МезХС,H4 сн

4-С!СвН4

С,Н, 4-МеОС,Н, 2-Снвсвнв

С,Нв

4-В1свн4

4-Me2NC,Н4

2-С1свН4

4 Me NGâН4

Свнв

3 С1СвН4

Свнв

4-МеОС,Н4

2-CHSCqH4 с,н, СвНв

CSH5

2-CIC H4

4-Ме,ХС,Н4

Тозилат

Сульфат

Тартрат

Иалат

Този лат

Тозилат с,н, 4-Н2NCвН, 4-СН,С,Н, 4- Снвсвнв с.-н, С,Н, СвНв

4-Ме,ИС,Н4

4-FC,H4

CGH5

С,Н, СвНв

СвНв с,н

С,Н, С,Н, С,Н, СвНв

4-СНвСвН4

4- СНвСвН4

С,Нв

C Н„.4-НРСвН„

4- СНвСвН4

4- CH3CGH4

4-BrC Í, 4-Вгсвнв

4- СНвОсвн4

4-Ме,NC,Н4

4-Рсвнв

Свнв с,нв

4- СНзОСвН, 4-СНвС,Нв

4-B rCâН4

4-СНвСвН4

4-СнвОС,Н4

4- СнвОСвнв

4- СНвОСвН4

4 СНзСвНв

4- СНвСвН4

С7Н7

4-Ме,NC,Í4

СвНв

4-СНвОСвН4

4-С1 СвН4

4-СНвОС,Н

4-Ме2NCâНв

4-Снвсвнв

СвНв

4-Рсвнв

СН3

С2Нв сн сн

С.2Нв

С,Н, С2Нв

Н-СзН, H-C4H9 сн

С7Н7

C,Í„.

35 этанола и смесь встряхива.от в течение 15 мин в атмосфе:е азота. Затем пгпрпцем добавля.от

12,45 г 6-деметил-б-дезоксп-6-мети".ен-5-оксптетрациклингидрохлорпда в с.;.еси 70 мл этанола и 10 мл воды и склянку трижды продувают азотом. Далее в склянке создают давление 3,5155 ати и нагревают ее содержимое до температуры 75 C (время на: ревания составляет 0,5 час) с последующей выдержкой при этой температуре в течение 18 час, аликвоты отбирают через интервалы 1,2 и 4 час и под,вергают ТСХ-анализу, в результате устанавливают, что степень конверсии реагента соответственно 30, 55 и 85%. По истечениии 18 час путем тонкослойного и жидкостного при высоком давлении хроматографического анализа устанавливают, что реакция полностью завершается.

Реакционную смесь охлаждают и подкисляют, пропуская ток хлористого водорода. Затем ее перемешивают в течение 0,5 ч, твердый продукт отфильтровывают, промывают раствором хлористого водорода в этиловом спирте и сушат в вакууме при температуре 60 С. Получают 10,5 г (82%) б-а-дезокси-5-окситетрациклингидрохлорида в виде полугидрата полуалкоголята. В результате концентрирования фильтрата получа!ют дополнительно 1,4 г (11%) продукта, общий выход продукта достигает 11,9 г (9,%) ЖХ-анализ при высоком давлении показ гвает присутствие приблизительно 0.6% P-эпимера и отсутствие исходного материала.

Пример 6. Повторение эксперимента примера 3, HO с использованием солей 6-деметил-6-дезокси-б-метилен - 5 - окситетрациклина и фосфинов, перечисленных ниже, позволяет получить смесь эгимеров 6-дезокси-5-окситетрацик ина, в которой перевалирует аэпимер. 556724

Пример 7. Восстановление 11а-хлор-6деметил-6-дезокси-6 - м етилен-5-окситетрациклина.

В колбу, содержащую 50 мл метанола и соединенную с источником водорода, помещают в атмосфере азота 1,9545 г l la-хлор-6-диметил-6-дезок с и-6-м етил ен-5 — окситетр а цикл инп-толуолсульфоната и 280,9 мг хлортрис-(трифенилфосфин) -родия. Колбу продувают азотом, заполняют водородом до давления

3,164 ати.

Реакционную смесь нагревают до температуры 30 С и выдерживают при этой температуре со встряхиванием .в течение 68 ч. 5КХанализ при высоком давлении указывает на присутствие в смеси от 1,5 до 2% р-эпимера.

Реакционную смесь в атмосфере азота обрабатывают 10 мл 1 М раствора сульфосалициловой кислоты в метаноле. Затем добавляют воду до помутнения раствора и перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч. Твердое желтое вещество удаляют фильтрованием (1,5713 r) и промывают небольшим обьемом метанола. Из фильтрата после его концентрирования дополнительно извлекают искомый продукт. Выход а-эпимера 89%.

Пример 8. Повторение эксперимента примера 7, но с использованием бромтрис-(трифенилфосфин) -родня йодтрис (трифенилфосфин) -родия вместо хлорированного аналога позволяет получить идентичные результаты.

Пример 9. В склянку для гидрирования в атмосфере азота помещают 5,00 г 6-диметпл-6-дезокси-6- метилен-5 - окситетрациклингидрохлорида, 25 мг (0,027 ммоль) хлортрис(трифенилфосфин)-родия, 12,5 мг бромида калия и 50 мл обезгаженной смеси этанола с водой (9: 1) . Склянку продувают азотом и наполняют ее водородом, создавая давление

4,4998 кг/см . Реакционную смесь выдер>кивают при температу.ре 70 С в течение 15,5 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры. SKX-анализ при высоком давлении указывает на присутствие приблизительно 2,5%р- и 97,5а-эпимера. Через реакционную смесь пропускают ток безводного хлористого водорода и раствор перемешивают до образования осадка. Через 3 час твердый продукт отфильтровывают и сушат (3,65 г, 73%).

SKX-анализ показывает, что продукт состоит из 81,74% а- и 0,81% р-эпимера, а также

5,77% исходного вещества.

Повторение этого эксперимента, но с использованием йодида калия вместо бромида калия позволяет получить практически идентичные результаты.

Пример 10. Проведение экспериментов примеров 3 и 5 с использованием 6-деметил-6дезокси-6 - метилентетрациклингидрохлорида позволяет получить 6а-дезокситетрациклин в качестве основного продукта.

Пример 11. Повторение эксперимента примера 7, но с использованием 11а-хлор-деме5

55 тил-6-дезокси-6 -метилентетрациклина вместо соответствующего 5-окситетрациклина позволяет получить в основном 6а-дезокситетрациклин.

Пример 12. l la-дегалоидирование.

Смесь 20 мг хлортрис- (трифенилфосфин)— родня, 2,0 r 11а-хлор-6-диметил-6-дезокси-6метилен-5-окситетрациклингидрохлорида и

30 мл обезгажеииого метанола помещают в склячкg для ГидpnpoÂания и эту склянкg пpHсоединяют к встряхивающему устройству.

Склянку продувают водородом и затем заполняют до давления 3,1640 кг/см . Смесь встряхивают и нагревают при температуре

70 С в течение 15 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, а содержимое анализируют КХ. Основной продукт представляет собой 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклип. При этом присутствуют следы

6а- и 6Р-дезокси-5-окситетрациклина и отсутствчет исходный материал.

Идентичные результаты достигаются в случае использования хлортрис- три- (4-хлорфенид) -фосфин) -родня .вместо хлортрис- (трифенил) -фосфинродия.

Пример 13. Эксперимент примера 9 повторяют, но с использованием аппарата высокого давления, в котором можно проводить процесс гидрирования при избыточном давлении 126,56; 175,78 и 281,24 .кг/см .

Пример 14. Восстановление l la-хлор-6деметил-6-дезокси-6-метилен - 5 - окситетрациклина.

В автоклав, содержащий 18 мл метанола и

2 мл воды, в атмосфере азота помещают 1,0 г

l lа-хлор-6-деметил-6-дезокси - 6 - метилен-5окситетрациклингидрохлорида, 18 мг хлортрис-(трифенилфосфин)-родия и 10 мл йодида калия. Сосуд продувают азотом и затем заполняют водородом, создавая в нем избыточное давление 119,53 кг/см . Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 70 С в течение 4,5 час последующим охлаждением. Содержимое удаляют, разбавляют в атмосфере азота 50 мл метанола и добавляют 20 мл раствора сульфосалициловой кислоты (10%-ный раствор) в метаноле и

10 мл воды. Смесь тщательно перемешивают и фильтруют. Полученную таким образом сульфосалицилатную соль промывают холодной смесью 50 мл метанола и 30 мл воды и сушат (1,048 г).

Лнализ продукта с помощью УФ-спектра показывает, что выход 6а-дезокси-5-окситетрациклинсульфосалицилатной соли составляет

88 29%.

Формула изобретения

1. Способ получения 6а-дезокситетрациклинов воссгановлепием C-метилентетрациклинов об, и формулы

556724

1 11("БЗ)2

0Н

СОЫН но oz0

Составитель Б. Чернов

Редактор Л. Герасимова Техред Л. Котова Корректор Л. Брахнина

Заказ 1121/17 Изд. № 421 Тираж 560 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьгий

113035, Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Y означает атом водорода или гидроксильную группу;

Z — атом водорода, хлора или брома, или их солей водородом в присутствии катализатора в среде растворителя, от л ич а юшийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода 6а-изомеров в качестве катализатора используют комплекс родня с третичным фосфином формулы

Р (Я К Кз), где R и Rq означают незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом или диалкиламинорадикалом, содержащими 1 — 10 атомов углерода, R3 означает алкил, содержащий 1 — 10 атомов углерода, бензилрадикал или R3 принимает значения, указанные для Ri и Rg, и восстановление ведут в инертном растворителе в присутствии галогенида металла.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и ся тем, что восстановление ведут в спирте при молярном соотношении родия и третичного фосфина от 1: 2 до 1: 3 при давлении водорода от 1 до

50 атм и темперауре 20 †1 С.

3. Способ по и. 1 или 2, отл и ч а ю щи йся тем, что в качестве галогенида металла используют бромистый или йодистый калий в количестве 0,85 — 1,0% по весу в расчете на катализатор.

15 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация катализатора в реакционной смеси составляет 0,01 — 10 мол.,B расчете на

6-метилентетрациклин.

Источники информации, принятые во вни20 мание при экспертизе:

1. Патент СШЛ 3 200 149, кл. 260 — 559, 1965.

2. Патент США 3444198, кл. 260 — 559, 1969 (прототип) .