Способ получения 1-гексилтеобромина

 

О П И С А H И Е т111 5706I1

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт, свид-ву (22) Заявлено 04.02.76 (21) 2321350/04 с присоединением заявки Ме (51) M. Кл. С 07D 473/10

Сввета Министров СССР по делам изобретений и открытии (53) УДК 547.857.4,07 (088.8) Опубликовано 30.08.77. Бюллетень М 32

Дaira опубликования описания 16.09.77 (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

В. М. Нестеров, Н. М, Чердаицева и H. М. Смирнова

Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГЕКСИЛТЕОБРОМИНА

Государственный комитет (23) Приоритет

Изобретение относится к способу получения 1-гексилтеобромина, лекарственного препарата седативного и спазмолитического действия.

Известен способ получения 1-гексилтеобромина нагреванием эквимолярных количеств теобромина и хлористого гексила при 100 С в автоклаве в течение 24 ч (1). Получают смесь гексилтеобромина и теобромина. Выход целевого продукта 88% (в расчете на вступивший в реакцию теобромин).

Взаимодействие теобромина с удвоенным по сравнению с расчетным количеством бромистого гексила в водно-спиртовом растворе едкого калия при 100 С позволяет сократить продолжительность реакции до 5 ч. Выход гексилтеобромина 79 /о.

Однако в процессе по известному способу необходимо использовать автоклав и для получения гексилтеобромина, свободного от трудноотделимого теобромина, большой избыток дорогого бромистого гексила.

При проведении реакции без давления выход резко снижается, а продолжительность гексилирования увеличивается до 18 ч (2).

Недостатками этого способа является низкий выход целевого продукта и сравнительно высокая продолжительность процесса.

Наиболе близким по своей технической сущности является способ получения гексилтеобромина, заключающийся в предварительном нагревании эквимолекулярных количеств теобромина и углекислого калия в диметилформамиде при 90 — 100 С с последующим гексили5 рованием полученной смеси 25 -ным избытком хлористого гексила при 105 — 110 С до отсутствия в ней теобромина. Продолжительность гексилирования 12 — 10 ч (3). Выход целевого продукта 94о/о (по теобромину).

10 Недостатками этого способа является применение большого избытка дорогого хлористого гексила, сравнительно высокая продолжительность процесса.

Цель изобретения — разработка более про15 стого способа получения 1-гексилгеобромина, позволяющего снизить расход хлористого гексила и сократить длительность процесса.

Предлагаемый способ получения 1-гексилтеобромина заключается в том, что карбонат

20 калия подвергают взаимодействию с теобромином при температуре 115 †1 С в среде диметилформида с последующей азеотропной отгонкой образующейся в ходе реакции воды и гексилированием образующейся калиевой

25 соли теобромина хлористым гексилом.

Отличительными признаками способа является проведение процесса при температуре

115 †1 С и проведение перед гексилированием азеотропной отгонки образующейся в хо30 де реакции воды.

57061 l

Формула изобретения

Составитель А. Орлов

Редактор T. Никольская Техред Л. Гладкова

VoppcêTîð Л. Орлова

Подппспос

Заказ 2080/3 Изд. Ко 721 Тираж 563

ИПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Рауьпская наб., д. 4/5

Типография, лр. Сапунова, 2

Удаление по предлагаемому способу влаги образующейся при образовании калиевой соли теобромина, до прибавления хлористого гексила снижает гидролиз хлористого гексила, что позволяет снизить расход последнего в сравнении с известным способом.

Пример 1. В колбу, снабженную мешалкой, прямым холодильником, термометром и масляной баней, загружают 132 мл диметилформамида с влагой не более 1%, 18 г (0,1 моль) теобромина и 14,4 r (0,105 моль) углекислого калия. Массу перемешивают 2 ч при 115 — 120 С, отгоняют при этой температуре в вакууме в течение 20 — 25 мин 20 — 25 мл влажного диметилформамида, переключают прямой холодильник на обратный и приливают 18,8 мл (0,1 моль) хлористого гексила.

Смесь нагревают при 115 — 120 С 2 ч, прибавляют еще 1,4 мл (0,01 моль) хлористого гексила и продолжают нагрев при той же температуре еще 4 — 5 ч. Отгоняют в вакууме диметилформамид досуха, к остатку прибавляют 100 мл воды, нагретой до 80 С, смесь охлаждают 1 — 1,5 ч до 20 С, затем понижают температуру до 10 С и перемешивают 4 ч.

Осадок отфильтровывают, растворяют в 40 мл изопропилового спирта, подкисленного 1—

2 каплями уксусной кислоты, при 75 С. К раствору прибавляют 2,6 r активированного угля, кипятят 15 мин, отфильтровывают в приемник, содержащий 120 мл воды, нагретой до

60 — 70 С, уголь промывают 2 — 3 мл горячего изопро1танола и фильтрат, смешанный с водой, медленно охлаждают при интенсивном перемешивании до 20 С, а затем выдерживают при 10 С 4 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой до отсутствия в нем ионов хлора и высушивают при 40 — 45 С. Получают

25 — 25,2 г l-гексилтеобромина, удовлетворяющего всем требованиям Государственной фор5 макопеи СССР Х издания.

l I р и м е р 2, Проведение операции отгонки воды и алкилирования при тех же соотношениях реагирующих веществ, но при температуре 150 С позволяет сократить продолжи10 тельность реакции до 2 ч, однако, выход

1-гсксилтеобромина снижается до 24 г, 15 Способ получения 1-гексилтеобромина взаимодействием карбоната калия с теобромином при повышенной температуре в среде диметилформамида и последующим гексилированием образующейся калиевой соли теобромина хло20 ристым гексилом, отличающийся тем, что, с целью сокращения продолжительности реакции и расхода хлористого гексила, процесс проводят при температуре 115 — 150 С и перед гексилированием проводят азеотроп25 ную отгонку образуюшейся в ходе реакции воды.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

30 1. Патент ФРГ № 360217, кл. 12 р 1/02, опублик 1952.

2. G. Serchi Derivatives of theophyllini and

theobromini containing alkyl or cycloalkyl

Chi mi ca 1964, 40 (10), с. 451.

35 3. Авторское свидетельство СССР № 202152, кл. С 07D 473/10, опублик. 1967.