Способ получения хлоргидратов2

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ i i) 4I 8475

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 14.02.72 (21) 1747631/23-4 (51) М. Кл. С 07d 57/38 с присоединением заявки

Говударствеииый комитет

Совета Мииистраа СССР па делам изобретений и аткрытий (32) Приоритет

Опубликовано 05.03.74. Бюллетень № 9

Дата опубликования описания 26.08.74 (53) УДК 547.857.07 (088.8) (72) Авторы изобретения Е. С. Головчинская, О. В. Козлова, Л. А. Николаева и И. М. Овчарова (71) Заявитель Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им, Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТОВ

2(6)-ИМИНО(АЛКИЛИМИНО)-3,7-ДИМЕТИЛДИГИДРОПУРИ НА, ЗАМЕ ЩЕН Н ЫХ В ПОЛО)КЕ Н И И 6(2) РАЗЛИЧНЫМИ ГРУППИРОВКАМИ

Изобретение относится к способу получения 2 (6) -имино- (алкилимино) -3,7-диметилдигидропуринов, замещенных в положении 6(2) различными группировками, например алкокси-, метильной группой, вторичными и третичными аминами. Указанные соединения являюгся промежуточными продуктами в синтезе физиологически активных веществ.

Известен способ получения иминопуринов, основанный на введении имино- или алкилиминогруппы в положение 2(б) молекулы пурина, в которой уже имеется заместитель в положении 6(2), заключающийся в действии хлорокиси фосфора на С(6)- или С(2)-замещенные 2 (6) -оксо-3,7-диметилдигидропурины и в обработке образующихся продуктов реакции аммиаком или первичными аминами.

Однако по такому способу нельзя получить соединения, замещенные у С(2) или С(6) группировками, не устойчивыми к хлорокиси фосфора или аминам (например R — OAlk или

CH3). Так алкоксигруппы заменяются при действии хлорокиси фосфора и последующем действии аминов либо на хлор либо на алкиламиногруппу, а наличие метильной группы вызывает значительное осмоление, препятствующее выделению целевого продукта.

Целью изобретения является получение иминопуринов, имеющих в качестве второго заместителя в положении 6(2) различные группировки, в том числе и лабильные, например

R — Alk, CH3.

Поставленная цель достигается тем, что

2 (6) -а мино (алкпл алино) -б (2) -оксо-3,7 - диметилдигидропурин подвергают действию хлорокиси фосфора при нагревании или при комнатной температуре с последующей обработкой образующегося аддукта или амидохлорида раствором алкоголята натрия, натрий-ма10 лонового эфира, первичного или вторичного амина, сульфида и выделением продукта известными приемами.

Предложенный способ получения хлоргидратов 2(6)-имино(алкилимино)-6(2) К-3,7-ди15 метилдигидропуринов вполне универсален, так как позволяет получать не только описанные ранее соединения, но и соединения, содержащие лабильные группировки, способные реагировать с хлорокисью фосфора, а

20 также с аммиаком или первичными аминами.

Пример 1. Хлоргидрат 2-метилимино-6-этокси-2,3-дигидро-3,7-ди метил пурина.

30 г 2-метил а мино-б-окси-3,б-дигидро-3,7-диметилпурина кипятят 5 мин с 240 Mjl хлороки25 си фосфора, раствор охлаждают и фильтруют.

Промытый петролейным эфиром осадок постепенно присыпают к 500 мл охлажденного спиртового раствора алкоголята натрия (из

14,1 г натрия), Через 0,5 час реакционную

30 массу подкисляют спиртовым раствором хло418475 ристого водорода до рН 5, фильтруют и упаривают досуха, Остаток кристаллизуют из этил а цетата. В ы ход 22,4 г (54,1 о/о ); т. пл.

339 †! С.

Найдено, P/p. С 45,05; !1 6,44; Cl 13,30; N

26,21.

С иН ьХзО 1-1С1. 0,5Н О.

Вычислено, /p. .С 45,03; Н 6,37; Cl 13,32; N

26,25.

Пример 2. Дихлоргидрат 2-диэтиламиноэтилимино-б-этокси-2,3-дигидро-3,7 - диметилпурина.

22 г высушенного 2-диэтиламиноэтиламицоб-оксо-З,б-дигидро-3,7-диметилпурина присыпают к 40 мл хлорокиси фосфора, нагревают до кипения, и упаривают хлорокисью фосфора досуха. Остаток, промытый несколько раз петролейным эфиром, постепенно вносят в

40 мл охлажденного спиртового раствора алкоголята натрия (из 8,8 г натрия) и перемешивают 1 час при 1 — 7 С и 2 час при комнатной температуре. Реакционную массу пейтрализуют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют и упаривают досуха. Остаток растворяют в 35 мл спирта и из спиртового раствора этилацетатом осаждают вещество. Выход 18,4 r (56,1О/о); т. пл.

121 †1 С.

Найдено, p. С 43,26; Н 7,63; Cl 16,94; М

19,83.

С)з1-1г МеО 2НС1 2Н О.

Вычислено, Я>. С 43,37; H 7,71; Cl 17,11; N

20,24.

Пример 3. Хлоргидрат 6-метилимино-2метоксп-3,б-дигидро-3,7-диметил пурин а.

26 r б-метиламино-2-оксо-2,3-дигидро-3,7-дпметилпурина кипятят 30 .мин с 240 мл хлорокиси фосфора. После охлаждения раствор фильтруют, осадок промывают сухим эфиром, сушат, вносят в раствор метилата натрия (из

1,2 r натрия и 800 мл абсолютного метанола) и размешивают 1 час без нагревания, Реакционную массу подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с ацетоном и отделяют 14 г (42,6,/о) хлоргидрата б-метиламино-2-метокси-3,6-дигидро-3,7-диметилпурипа, т. пл. 263 — 270 С.

Для анализа вещество осаждают из раствора в спирте эфиром; т. пл. его 272 — 274 С.

Найдено, /о. С 44,80; Н 5,71; Cl 15,06; N

28,63.

Cg H! 4С1Х50.

Вычислено, %. С 44,35; Н 5,74; Сl 14,57; Х

28,74.

Пример 4. Хлоргидрат 6-метилимино-2этокси-3,6-дигидро-3,7-диметилпурина.

26 г б-метиламино-2-оксо-3,7-диметил-2,3-дигидропурина кипятят 30 мин с 240 мл хлорокиси фосфора. После охлаждения раствор фильтруют, осадок промывают сухим эфиром, сушат, вносят в раствор этилата натрия (из

10,8 r натрия и 800 мл абсолютного спирта) при 20 С и размешивают 1 час без нагревания.

Реакционную массу подкисляют спиртовым

65 раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с эфиром и отделяют 24 г (80 /о) хлоргидрата б-метилимипо-2-этокси-3,6-дигидро-3,7-димстилпурина, т. пл. 293 — 293 С. Для анализа вещество кристаллизуют из смеси спирт — этилацетат; т. пл. 296 — 297 С.

Найдено, /о. С 46,79; Н 6,11; Cl 13,80; N

27,35.

С„Н„С1Х О.

Вычислено, /о. С 46,60; Н 6,21; Cl 13,78; N

27,18.

Пример 5. Хлоргидрат 6-метилимин-2пропокси-З,б-дигидро-3,7-диметилпурина.

46 г б-метиламино-2-оксо-2,3-дигидро-3,7-диметилпурина кипятят 30 мин с 240 мл хлорокиси фосфора. После охлаждения раствор фильтруют, осадок промывают сухим эфиром, сушат, вносят в раствор пропилата натрия (из

12 г натрия и 80 мл абсолютного и-пропилового спирта) и размешивают 1 час без нагревания. Реакционную массу подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют с эфиром и отделяют 22 r (60,5О/о) целевого продукта, т. пл.

148 — 150 С.

Найдено, ю/ю, С 48,97; Н 6,59; Cl 12,42; N

25,70.

С, Н igC1NgO.

Вычислено, /о. С 48,62; Н 6,62; Сl 13,07; N

25,78.

Пример 6. Хлоргидрат 2-метилимино-6-метил-2,3-дигидро-3,7-диметилпурина.

73 г 2-метиламино-б-оксо-3,б-дигидро-3,7-диметилпури а перемешивают с 600 мл хлорокиси фосфора в течение 0,5 час при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждают (Π— 4 С), фильтруют, осадок (12,3 г) обрабатывают 1500 мл абсолютного спирта и оставляют при 20 С на 18 — 20 час. Затем к реакционной смеси приливают эфир и фильтруют.

Осадок (70 г) вносят в раствор 65 г триэтиламина в 500 мл малонового эфира и постепенно нагревают до 90 С, выдерживают при

90 С 5 мин и охлаждают. Выделившийся осадок отделяют, промывают эфиром, сушат и растворяют в 600 мл хлороформа. Раствор промывают водой, сушат и упаривают досуха.

Остаток кипятят 1 час с водным 10 /о-ным раствором соляной кислоты, упаривают и кристаллизуют остаток из спирта. Получают 30 г (46,7 /о) целевого продукта, т. пл. 279 С (с разл.) .

Найдено, /о, С 47,87; Н 6,16; Cl 15,31; N

30,60.

CgH С1Х .

Вычислено, /о. С 47,47; Н 6,15; Cl 15,60; N

30,77.

Пример 7. Хлоргидрат 2-метилимино-6-диметиламино-2,3-дигидро-3,7-диметилпурина.

30 г 2-метиламино-б-оксо-3,б-дигидро-3,7-диметилпурипа кипятят 5 мин с 240 мл хлорокиси фосфора, образовавшийся раствор охлаждают и фильтруют. Осадок, промытый пет418475 гпийся oc

5 Предмет изобретения

Способ получения хлоргидратов 2(6)-имино (алкилимино) -3,7-диметилдигидропурина, замещенных в положении 6(2) различными группировками, отл ич а ющи и с я тем, что, 2(6)10 амино- (алкиламино) -6 (2) -оксо-3,7 - диметилдигидропурин подвергают действию хлорокиси фосфора с последующей обработкой образующегосяя аддукта раствором алкоголята натрия, натрий-малонового эфира или аминов и выделением продукта известными приемами.

Составитель А. Лукьянов

Техред Л. Богданова Корректор В. Жолудева

Редактор 3. Горбунова

Заказ 1462/15 Изд. № 568

ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и

Москва, Ж-35, Раушская

Типография, пр. Сапунова, 2 лейным эфиром, постепенно вносят в охлажденный 30%-ный раствор диметиламина, затем фильтруют и кристаллизуют из смеси спирт — этилацетат. Выход 22,5 г (56,4%); т. пл. 267 — 268 С (по лит. да1гиым т. пл. 267—

268 С).

Пример 8. Хлоргидрат 2-имино-6-диметиламино-2,3-дигидро-3,7-диметилпурина.

30 r 2-амино-б-оксо-3,6-дигидро-3,7-диметилпурипа кипятят 6 час с 30 мл хлорокиси фосфора, полученный раствор упаривают в вакууме досуха, остаток промывают петролейным эфиром и постепенно вводят в охлажденный водный раствор димети, 1амина. ОбразовавТираж 506 Подписное

Совета Министров СССР открытий паб., д. 4/5