Патент ссср 311917

 

3II9I7

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Секта Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Зависимое от авт. свидетельства ¹

Заявлено 06.l I.1970 (№ 1401130123-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 19.V111.1971. Бюллетень ¹ 25

Дата опубликования описания 12.1.1972

МПК С 07É 57/42

Комитет по делам иэобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.857.4(088.8) Авторы изобретения

Заявитель

Е. С. Головчинская и Л. А. Гуторов

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт имени Серго Орджоникидзе

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-ЗАМЕЩЕННОГО ТЕОБРОМИНА

Изобретение касается нового способа получения 8-замешенного теобромина общей формулы где X — галоидметил, карбоксиметил или друп1е заместители. Эти соединения находят применение в качестве исходных продуктов для синтеза большого числа биологически активных веществ.

Известен способ получения теобромииил-8уксусной кислоты, заключающийся в защите подвижного водорода у 1 !! 8-хлортеобромина путем Ni-бензилирования, что позволяет осу1цсс1 Вить коидспсаци!О получаемого далее

1-беизил-8-хлортеобромина с натриймалоиоьым эфиром с последующим. гидролитическим расщеплением малонового остатка в 1-беизилтеобромииил-8-малоновом эфире и заключительном дебензилировании образующейся

1-беизилтеоброминил-8-уксусной кислоты. Выход теобромииил-8-уксусной кислоты по этому методу ие превышает 15%. Кроме низкого выхода, этот способ включает особенно неудобную в технологическом отиошен1ш заключительную стадшо — дебензилированис 1-беизилтеоброминил-8-уксусной кислоты, — для осуществления которой требуются зпа штельные количества металлического натрия и большие объемы жидкого аммиака и, следовательно, применение глубокого охлаждсш1я.

Целью изобретения является упрощение

lo процесса и повышение выхода 8-замешенного теобромина указанной выше формулы, Эта цель достигается тем, IT0 2,8-дихлор-3,7-диметилгипоксаитии подвергают взаимодействшо с диалкиламииом, образующийся 2-д шл15 кипам!!И0-8-хлор-3,7-диметилг!!ИОксаптии ИОДвергают взаимодействшо с металлич«ск! и производным алифатической кислоты или пссвдокислоты, например с иатриймалоиовым эфиром с последующим персводом20 2-диалкиламипо - 3,7 - диметилгипокс!!и.! Иипг18-малоиового эфира B целевой продукт с одновременным п!дролитическим OT!110è:Iåнисм диалкиламиногруииы и выделением целевого продукта обы шыми приемами.

25 Затцита подвижного атома водорода пиримидииово!о кольца путем введения диалкилами1тогруппы к атому углерода в положсшш 2 теобромина позволяет устранить стадшо снятия защитной Г13упп и ровки, так ак ди ал1 и:1ЗО ампиогрупиа легко элимииируется одиоврс311917

0113

0 К

СНз

Составнтслн 3. Латыпова

Редактор Л. Ушакова Текрсд Л. Евдо3.ов Корректоры: Н. Коваленко н T. Китаева заказ 3831 8 Изд. ¹ 1578 Тира>к 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по дслам изобретений н открытий прн Совете Министров СССР

31осква, >К-35, Раушскап паб., д. 4, 5

Тнвогра11нгн, пр. Сапунова, 2 менпо с гндролитичсским расщеплением малонового или хлормалонового остатка.

Для защиты могут быть использованы различные диалкиламины. Кроме того, предлагаемый способ из одного промежуточного соединения — 2-диалкиламино-3,7-диметилгипоксантшшл-8-малонового эфира — позволяет получить производные теобромипа с различными заместителями в поло>кении 8.

Пример 1. 2-Диэтиламино-8-хлор-3,7-днметнлгипоксантин (1).

100 г 2,8-дихлортеобромнна в 400 л;г дпэтиламнна кипятят 2 — 3 !Qc и избыток амина отt oItsItoT. Остаток pacT!3opstioT 13 оснзоле деляют хлоргндрат днэтиламгша. Из раствора выделяют 109 — 110 г продукта I, (95%), т. пл. 108 — 110 С.

Для анализа часть вещества растворяют в бензоле, обесцвечнвгнот углем, упаривают и остаток растирагот с эфиром, т. пл. 109 — 110 С.

Найдено, %: С 48,81; Н 5,64; Cl 13,20.

С11Н1вд!5С!О °

Вычислено, %: С 48,98; Н 5,19; Cl 13,16.

П р н м е р 2. 2-Дпметиламнно-8-хлор-3,7-дпметнлгипоксантнн (II) .

В 180 1гл 25%-ного ьодп раствора диметиламгша при охла>кдс1 ш холодной водой вносят 100 г 2,8-дпхлор-3,7-днметплгипоксантина. По охлаждении осадок отделяют н крнсталлизуют нз бензола. Получают 72 — 73 г продукта (II) (-75%), т пл. 218 — 220 С.

Для анализа продукт крнсталлнзуют из бензола, т. пл. 219 — 220 С.

Найдено, %: Cl 14,89; N 29,15.

СзН12С1ХвО.

Вычислено, %: Cl 14,70; N 28,98.

Пример 3. Теобромин-8-уксусная кислота (111).

К натриймалоновому эфиру (из 20,5 г натрия и 200 ял малонового эфира) в 1 л сухого толуола добавляют 110 г продукта 1 или 98,5 г продукта II и кипятят 5 — 6 час. I(, массе приливают воду (или остаток отделягот и растворяют в воде), водньш раствор обрабатывают углем, вносят равный объем концентрпро13анпой соляной кислоты и кшгятят 2 — 3 час. Раствор нейтрализуют 40%-ньгм едким натром до рН 2 — 3 и после недолгой выдержк11 отфильтровывают 56 — 58% продукта III, т. пл.

302 — 304 С (с р а зл.) ..

Проме>куточный 2-дпметиламино-3,7-диметилг>нгоксантинил-8-малоновьш эфир (IV) может быть выделен. Для этого водный раствор нейтрализугот до рН 7 — 8 и извлекают

5 хлороформом. Экстракт сушат, упаривают, остаток растворяют в бензоле, раствор обесцвечнвают окисью алюминия и упаривают.

Остаток кристаллизуется в вакуу м-эксикаторе, т. пл. 85 С.

10 Найдено, %: С 53,22; Н 6,28; Х 19,11.

Сгв14зХзОв-.

BI! !ttcietto, %: С 52,60; II 6,30; Х 19,18.

П р н м е р 4. 8-Хлорметилтеобромггн (V).

Водный раствор, полученный согласно при15 меру 3, нейтрализуют до pl-I 7 — 8 и извлека10т хлоРофоР IQM. 31" IIIHT, сгУгцагот до 0,5 г и нри 20 C добавляют к нему 55 г сульфурилхлорида. Через несколько часов

ХЛОРофоРМ ОТГОНЯIОТ И OCTBTGI< КИПЯТЯТ ДО

20 растворения в 300 лгл 18%-ной НСI. Горячий раствор освстлягот углем, нейтрализуют до

pI I 5 и получают -45% продукта V, т. пл.

255 — 259 С (с разл,), 25 Предмет изобретения

Способ получешгя 8-замешенного теобром itin <)1ормулы где Х вЂ” галоидметил, карбокснметнл илп друГИЕ 3 11 М ССТИТЕЛ И, ОТЛ ЮЧа10Щ аггС3г TC 131, ITO

2,8-дихлор-3,7-диметилгипоксантин подверга40 IGT взаимодействию с диалкиламгшо31, образующийся 2-диалкиламино-8-хлор-3,7 - диметилгн вокса нтгн1 подверга.ют взапмодействшо с металлическим производным алифатнческой кислоты илн псевдокислоты, например с на45 трпйм11лоновьв| эфиром, с последующим переводом 2-диалкнламнпо-3,7-д 131етилгнноксантпнпл-8-малонового эфира 13 целевой продукт с одновременным гндролптпгсс <1 м отщепленнем диалкиламнногрупвы н выделением це50 левого продукта обы шымн нрнсмамн.