Способ получения 2-(6-метокси-2нафтил) пропионовой кислоты или ее оптически активных изомеров

 

ОП ИС

АНИ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 571186

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 29.11.71 (21) 17! 9843/04 (23) Приоритет — (32) 04,12.70 (51) Я. Кл, С07 С 63/52

Гасударственный комитет

) 088T8 Министров СССР по делам изобретений и открытий (31) 95377 (33) США (43) Опубликовано 30.08.77. Бюллетень № 32 (45) Дата опубликования описания25.07.77 (53) У,д К 547.586.2.07 (088,8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Франциско Альварес (Мексика) Иностранная фирма

"Синтекс Корпорейшн" (Панама) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 — (6 — МЕТОКСИ вЂ” 2 — НАФТИЛ)—

ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ

Изобретение относится к способу получения 2-(6 - метокси 2 - нафтил) - нропионовой кислоты или ее оптически активных изомеров, которые находят применение в качестве физиологически активного вещества. 5

Известен способ получения 2- (6- метокси - 2-нафтил) - пропионовой кислоты, заключающийся в том, что Р-метоксинафталин подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом в среде нитробензояа с избытком хлористого алюминия при температуре !0

20 — 115 С (1). Полученный при этом 6- метокси2 - ацетилнафталин нагревают с морфолином в присутствии серы при 150 С и затем кипячением с концентрированной соляной кислотой переводят в 2- (6 - метокси - 2 - нафтил) -. уксусную кислоту. !5

Последнюю в виде эфира сначала обрабатывают гидридом натрия в эфирном растворе 1, 2 - диметоксиэтана и затем йодистым метилом, что приводит к получению эфира 2 - (6 - метокси - 2-нафтил) - нропионовой кислоты, который при 20 обработке карбонатом натрия в водном растворе метанола или 207..-ным раствором едкого патра и последующего подкисления раствором бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте образует 2"

- (6- метокси - 2- нафтил) - нропионовую кислоту. 25

При необходимости продукт расщепляют на оптические изомеры биохимическим способом.

Выход целевого продукта 5 — !0%.

Недостатками известного способа являются . многостадийность процесса, необходимость использования вредных веществ (нитробензол), а также низкий выход целевого продукта.

С целью упрошения процесса и повышения выхода целевого продукта предложен способ получения 2-(6- метокси- 2 - нафтил) - нронионовой кислоты, заключающийся в том, что ди - (6 - метокси - 2-нафтил) - цинк или галогенид 6 - метокси - 2нафтилцинка подвергают взаимодействию с низшим алкил - 2- галандл в среде органического растворителя при 0 — 80 С, предпочтительно при

25 — 55 С, в течение 2 — 5 ч.

Полученный при этом низший алкил - 2 - (6метокси - 2 - нафтил) - нроиионат подвергают щелочному или кислотному гндролизу.

Щелочной гидролиз ведут, например, в метаноле, в присутствии гидроокиси калия при нагревании от 50 С до температуры кипения растворителя в течение 0,5 — 2 ч. После чего реакционную смесь подкисляют такой кислотой, как уксусная, три571186 фторуксусная, и- толуолсульфокислота, соляная, бромистоводородная, серная или фосфорная.

Кислотный гидролиз ведут в течение 1 — 10 ч в растворе сильной органической или неорганической кислоты в температурном интервале от 0 С до температуры кипения раствортттеля, в качестве которого используют воду, уксусную кислоту, водные спирты. Целевой продукт выделяют известными поиемами, Так, после гтщролиза реакционную массу фильтруют, обрабатывают водой, подкисляют и выделяют целевой продукт в виде осадка, которьш затем перекристаллизовывают иэ смеси ацетонгек сан.

По другому варилнту реакционную смесь обрабатывают растворнтеттями,. такими как хлористый мепитен, дизтиловый эфир.

Органическую фазу отделяют, выпаривают и перекрнсталлизовывают.

Для очистки и/или выделения целевого продукта можно использовать также и хроматографию.

Выход целевого продукта 51,5%.

В случае необходимости продукт разделяют на оптические изомеры биохимическим разложением чли путем получения солей диастереоизомера 2 - (6

- метокси - 2 - нафгил) - пропионовой кислоты с оптически акттятньтм основанием, таким как цинкхонидином, которые затем выделяют фракционной кристаллизацией и расщепляют до оптически активной D - 2 - (6 - метокси - 2 - нафтил) - пропионовой кислоты.

Предлагаемый способ позволяет значительно сократить число стадий процесса, исключитьприменение вреднодействующих веществ (нитробензол), а также в 5=10 ря ч увеличить выход продукта.

Ди - (6 - метокси - 2 - нафтил) - цинк или галогешщ 6- метокси - 2- нафтилцинка могут быть получены иэ 6 - метокси - 2 - нафтилгалогенида переводом его в маптийорганическое соединение, которое далее обрабатывают соответствующим количеством галогенида цинка, а именно половинного или молярного эквивалента соединения цинка в среде растворителя, такого как утлеводород.

Пример 1. А. Хлориц 6 - метокси - 2-иа фтилциика.

Раствор 237 г (1 моль) 2 - бром - 6 - метоксинафталина (97,6% — ной чистоты) в 525 г безводного бензола упаривают до остаточного веса бензола

425 r. К этому раствору прибавляют 162 5 г (2,25 моль) безводного тетрагидрофурана и раствор подцерживают при температуре 30 С, Готовят смесь 32,0 г (1,32 моль) магниевой стружки в

122,7 г безводного бензола и 54,0г (0,75 моль) безводного тетрапщрофурана и нагревают ее до

55 — 60 С. 5% нагретого раствора 2 - бром - 6-метоксинафталина прибавляют к нагретой смеси магния и, когда реакция начнется, постепенно добавляют остаток раствора 2 - бром - 6 - метоксинафталина в течение 4 ч, поддерживая реакционную смесь при 55 — 60 С. По окончании реакции удаляют

4 остаток магния из теплого (55 С) раствора бромида 6 - метокси - 2 - нафтилмагния с помощью фильтрации.

26,3 г (0,194 моль) безводного хлорида цинка прибавляют в среде азота к теплому (42 С) 200 мл эфирного раствора бромида 6 - метокси - 2. -нафтилмагния. Реакционную смесь поддерживают при температуре около 65 C до окончания обмена б магний - цинк и после этого охлаждают до 42 С с

1О получением хлорида 6 - метокси - 2- нафтилцинка.

Спектр ЯМР: Ь 3,85 (ЗН, синглет, СНэО);

7,0 — 7,8 (6Н, мультиплет, ароматические водороды).

Спектр ИК (COCI3, см ): 1300, 1350, 1380;

15 1435, 1470, 1500, 1600, 1630, 2880, 2960, 3000.

Б, Р,L - этил - 2 - (6 - метокси - 2- нафтил)

-пропионат.

40,0 r(0,,221 моль) этил - 2- бромпропионата в

9 мл безводного бензола прибавляют к полученной выше теплой реакционной смеси (42 С) в течение

12 мин. Реакционный раствор при энергичном перемешивании подцерживают при температуре около

50 — 55 С в течение 6 ч в среде азота. Затем реакционный раствор охлаждают на 6 — 10 С и в среде азота к этому раствору прибавляют 10,0 мл (11,9 г) концентрированной соляной кислоты в

90 мл воды и потом перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Объединенные водные и органические фазы фильтруют.

Органическую фазу отделяют от водной фазы и промывают ее 150 мл воды, Промытую органическую фазу концентрируют с помощью дистилляции при атмосферном давлении до конечного объема

350 мл, .

85 В. D,;L - 2 - (6 - метокси - 2 - нафтил)- пропионовая кислота.

Раствор 30 г гидрата окиси калия в 20 мл воды и 50мл метанола прибавляют в среде азота к концентрированной органической фазе. Сильно перемешиваемую смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в среде азота в течение 3 ч, после чего охлаждают до 40 С. Прибавляют 200 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего водную фазу отделяют от органической фазы. Полученную органическую фазу экстрагируют раствором 1,5 r гидрата окиси калия в 50 мл воды. Затем объединенные водные фазы промывают 50мл бензола.

Промытый водный раствор прибавляют к холодному, умеренно перемешиваемому раствору 38мл концентрированной соляной кислоты в 100 мл воды, Полученную смесь охлаждают до 15 С при перемешивании, фильтруют, промывают дистиллированной водой до исчезновения хлор-иона в фильтрате. Продукт сушат в течение ночи в вакууме при температуре, которая не превышает 80 С.

Получают 35,3 r сырой D, 1 - 2 - (6 - метоксн"2- нафтил) - пропионовой кислоты.

30,0г сырой D, 1 - 2 - (6 - меток<. и . 2 . иафтил) - пропионовой кислоты н !:0 мл ьг.та«ла

571186

Составитель В. Горленко теяред И. Асталош к, Ррск гор Г 111екмар

Редактор Г, 11икольская

1 ираж 553 Пс,iоиснос

I llllil1l ll1 1 îñrïàðñòâåíí0ão комитета Говета Министров ГГГР оо делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., л. 4 5

Заказ 2154 695

<Ьи iè:.". Illlll" Патент ", г. Ужгород, ул. ПГо, гi i>. 4 перемешивают при окружающей температуре в течение 3 мин, прибавляют 150мл воды и смесь сильно перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 час, Реакционную смесь охлаждают до 20 С, выдерживают на этой температуре при перемешивании 15 мин, после чего фильтруют и промывают с двумя порциями по

75 мл смеси метанол — вода (1:1). Продукт сушат в вакууме при температуре, которая не превышает

80 С. 26,5 г этого сырого продукта прибавляют при перемешивании к 132,5 мл толуола. Смесь нагревают до 90 — 95 С, выдерживают при этой температуре около 3 мин, охлаждают до 20 С при сильном перемешивании и после этого выдерживают при 20 С

30 мин. Полученный продукт фильтруют, промывают двумя порциями по 37 мл толуола, сушат в вакууме на температуре, которая не превышает 80 С.

Получают 25,25 г чистой l3, L 2- (6- метокси-2-нафтил) -пропионовой кислоты.

Пример 2, А, D 1- этил - 2 - (6 - метокси -2- нафтил) - пропионат.

Раствор 11,3 г 2 - бром - 6 - метоксинафталина в 30 мл бензола медленно прибавляют к 1,2 r магниевой стружки в 20 мл бензола при температуре кипения с обратным холодильником в среде азота, К полученному раствору бромида 6- метокси° 2 - нафтилмагния в 50мл бензола прибавляют в среде азота 3,14 г безводного хлористого цинка.

Температуру полученной смеси поддерживают в интервале между 25 и 30 С в течение 1 ч, и при этом образуется раствор ди- (6-метокси-2-нафтил) -цинка.

К этому раствору прибавляют 9,69 г этил - 2бромпропионата в 5 мл безводного бензола. Температуру реакционной смеси поддерживают в интервале между 50 и 55 С в течение 15 ч в среде азота и после этого реакционную смесь смешивают с

175 мл 1,5 н. раствора соляной кислоты и прибавляют 65 мл хлористого метилена. Смесь фильтруют и органическую Фазу отпеляют, Водный кислый слой экстрагируют двумя порциями хлористого метилена по 30 мл, экстракты в хлористом метилене объединяют, промывают 50 мл воды и растворители упаривают в вакууме для получения D,L-этил -2- (6 - метокси - 2 - нафтил)

- пропионата.

Б. D, L - 2 - (6 - метокси - 2 - нафгил)

-пропионовая кислота.

Раствор 6,0 r гидрата окиси калия, 6 мл воды и

60 ми метанола прибавляют к D L - этил ° 2- (6-метокси - 2 - нафтил) - пронионату и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 45 мин, охлаждают до окружающей температуры, подкисляют и смешивают с 60 мл воды. Метанол удаляют выпариванием в вакууме, и полученный раствор экстрагируют двумя порциями хлористого метилена по 60 мл. Объединенные экстракты в хлористом метилене выпаривают досуха для получения D,1 - 2 - (6 - метокси-2- нафтил) - пропионовой кислоты.

П р имер 3, D- 2- (6- метокси- 2- нафтил)-пропионовая кислота.

1р Раствор 230г D L - 2 - (6 - метокси - 2-нафтил) - пропионовой кислоты, полученного по примеру 1, растворяют в 4,6л теплого метанола.

Полученный раствор кипятят до тех пор, пока он не станет мутным; после этого прибавляют метанол в

@ количестве, достаточном для того, чтобы раствор снова стал прозрачным. Этот горячий раствор прибавляют к раствору 296 r цинхонидина в 74 л метанола, нагретого до температуры около 60 С, Растворы объединяют при перемешивании и объединенную смесь оставляют на 2ч до достижения комнатной температуры. После этого смесь перемешивают дополнительно 2 ч и фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают несколькими порциями холодного метанола и сушат.

К перемешиваемой смеси из 600 мл этилацетата и 450 мл 2н. водного раствора соляной кислоты прибавляют 100r кристаллической цинхонидиновой соли. После перемешивания смеси в течение 2 ч, этилацетатный слой удаляют и промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают для получения D-2- (6 - метокси- 2 нафтил) - пропионовой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения 2 - (6 - метокси - 2 - нафтил)- пропионовой кислоты или ее оптически активных изомеров, о тли ча ю щи йс я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, ди - (б - метокси - 2 - нафтил) - цинк или галогенид 6- метокси- 2- нафтилцинка подвергают взаимодействию с низшим алккл - 2 - галоидпропионатом в среде органического растворителя при

0 — 80 С с последуннцим кислотным или шело п1ьгм гидролизом полученного при этом алкилового эфира 2 - (6 - метокси - 2 - нафтил) - пропионовой кислоты и вьщелением целевого продукта в виде рацемата или в виде оптически акп1вных иэомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Англии Н 1211134, кл. Г 2 С, опубл.

04.10.70,