Способ получения производных алкоксикоричной кислоты

 

./,л, ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ т!!! 543340

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.08.74 (21) 2052300i04 (23) Приоритет — (32) 04.08.73 (51) Ч. Кл.- оС 07С 63/62

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (31) P 2339664.7 (33) ФPГ

Опубликовано 15.01.77. Бюллетень ¹" 2 (53) УДК 547.852.7.07:

: 547.856.1.07:

:547.872.31.07 (088.8) Дата опубликования описания 21.04.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хейнц Бендер, Отто Гревингер, Адольф Штахель, Руди Байерле, Йозеф Шольтхольт и Рольф Эберхард Нитц (ФРГ) Иностранная фирма

«Касселла Фарбверке Майнкур АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ АЛКОКСИКОРИЧНОЙ КИСЛОТЫ

10! !:,.), Н00С вЂ” СН= СН,!т!) Изобретение относится к способу получения новых производных алкоксикоричной кислоты формулы 1

| с (Б,) 1 -1! СН, CH СН г1 (Н 2)П с0-сн=сн где Х означает — N=N —, — CH=N —, †N=C â€, — N — СО—

1 1

R, Н или — N — CS-группу;

Н

R — связанный через атом азота остаток алифатического, циклоалифатического, аралифатического или ароматического амина с 2

10 атомами углерода или остаток 5-, б- или 7членного азотсодержащего гетероциклического основания, который может дополнительно содержать в кольце гетероатом азота, кислорода илп серы;

R> и Rq — алкоксигруппа с 1 — 4 атомамиуглсрода, R — низший алкильный остаток с 1 — 3 атомами углерода, m и п — целое число от 1 до 3.

Эти соединения обладают ценным физиологически активными свойствами, улучшенными по сравненшо с олижайшимп аналогами подобного действия.

Способ основан на известной в органической химии реакции ацилированпя производных

3-(у - амино-р-оксипроппл)-кумаринов кислотами.

Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что соединение формулы II

0 !!

CN (.) 1 1й-CHД-СН вЂ” Сне-Б (11)

"т "!

0Н

20 где Х, R, R! и гп имеют указанные значения, подвергают взапх!одействтт!о с алкокспкорпчной кислотой формулы III

543340 где R2 и п имеют указанные значения, или с ее функциональным производным, например с галоидангидридом, в среде инертного органического растворителя.

К значениям радикала R относятся метиламин, этиламин, пропиламин, бутиламин, диметиламин, диэтиламин, аллилметиламин, N,iV - диэтил-ЬГ-метилэтилендиамин, N,N-диэтил - N -»етилпропилендиамин, N - метилэтаноламин, N - метилпропаноламин, N - изопропилэтаноламин, N - бутилэтаноламин, N - бензилэтаноламин, N — метилметоксипропиламин, N - -метилэтоксипропиламин, причем оксигруппы оксиалкила»ннов могут быть этерифицированы в сложный эфир карбоновой кислотой. В качестве карбоновых кислот могут быть использованы, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, сложные полуэфиры угольной кислоты и алкоксибензойные кислоты или алкоксикоричные кислоты.

К циклоалифатическим аминам относятся:

М - метилциклопропиламин, N - метилциклогексиламин.

К аминам аралифатического ряда относятся: феналкилалкиламины, как бензилметиламин, фенэтилметиламин, а также его 3,4- и 2, 3,4-метоксипроизводные, затем 3,4 — диметоксифенилизопропилмегиламин и 2,3,4 - гриметоксифенилизопропилметиламин.

1(ароматическим аминам относятся: N — метиланилин, N - метил-р-анизидин, N - метил3,4-диметоксианилин, N - метил - 3,4,5 - триметоксианилин, iU - метил - р — хлоранилин.

К гетероциклическим основаниям относятся:

5-, 6- и 7-членные гетероциклические основания, содержащие атом азота, как пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин, Х - метилпиперазин, N! - фенилпиперазин, N-(р-оксиэтил) - пиперазин, N - (у — оксипропил)-пиперазин, гекса?»етилени?»ин, iU-(ð-хлорфенил)-пиперазин, iV - (2,3,4-триметоксибензил) -пиперазин, N - (3,4-диметоксибензил)-пиперазин, iU(ди- или триметоксифенилкарбамоилметил)пиперазин.

Радикал К1 у гетероциклического ядра находится предпочтительно в положении 6, 7 или 8.

В качестве связующего кислоту средства применяют предпочтительно третичные алифатические амины, как триэтиламин, неорганические связующие кислоту соли, как карбонат натрия или калия.

Пример 1. Получение 3 - (у - морфолино(3,4,5 — триметоксициннамоилокси) -пропил) - 6,7,8 - триметокси-1,2,3 - бензотриазин-4 (ЗН) -она.

38,0 г (0,1 моля) 3 - (у - морфолино+оксипропил) - 6,7,8 - триметокси — 1,2,3 -бензотриазин - (ЗН) - она растворяют в 250 мл безводного бензола, затем добавляют 11,1 г (0,11 моля) триэтиламина. После этого при перемешивании по каплям добавляют в течение 30 мин при комнатной температуре раствор 28,3 г (0,11 моля) хлорангидрида 3,4,5-триметоксикоричной кислоты в 100 мл безводного бензола и

2 часа перемешивают при комнатной температуре, затем еще 6 час перемешивают при наличии обратного холодильника и отсасывают затем горячий раствор от выделившегося три5 этиламингидрохлорида. Фильтрат промывают водой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, после чего высушивают каленым сульфатом натрия. Растворитель затем отгоняют B вакууме, полученном

10 водоструйным насосом при 50 С. Остаток бесцветный кристаллический порошок растирают с небольшим количеством этилацетата и отсасывают. После перекристаллизации из этилацетата получают 3- (у — морфолино-Р- (3, 15 4,5 - триметоксициннамоилокси) — пропил) -6, 7,8 - триметокси - 1,2,3 — бензотриазин - 4 (ЗН)он в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 174—

175 С.

Выход 52 r (84% от теории).

20 Гидрохлорид плавится при 183 С.

Лналогичным способом (пример 1) получают следующие соединения:

"H2 СН СН R

3 О ОСН

СО- СН= СН - ОСН,5 Н СО

Н СО

ОСН

ОСН-, 30

Т, пл., С

-??

70 — 73

88 — 90

88 — 90

78 — 80.-СН 3

-Х

СН

82 — 83

С2нь

-К, С Н

79 — 80

Пример 2. Получение 2 — (у - гексаметиленимино+ (3,4,5 — триметоксицинна»оилокси) - пропил) - 5,6,7 - триметокси - 1(2Н)-фта60 лазинона.

12 г (0,03 моля) 2 - (у-гексаметилениминооксипропил) - 5,6,7 - триметокси-1(2Н)фталазинона растворяют в 80 мл безводного диоксана, после чего добавляют 3,3 г (0,033

65 моля) триэтиламина. При перемешивании до543340 — N=C —, — N — СО— !

R, Н или — N — CS-группу; !

Н бавляют 8,5 г (0.033 моля) vëîðàпгпдрида

3,4,5 - триметоксикоричной кислоты, растворенного в 30 мл безводного диоксана, в течение приблизительно получаса. Затем 2 час перемешивают при комнатной температуре и

6 час при 60 С, затем реакционную смесь упаривают досуха в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Затем высушивают отделенную органическую фазу карбонатом калия и осаждают гидрохлорид 2 - (у — гексамет,tленимино-P - -(3,4,5 — триметоксициннамоилокси) - пропил) - 5,6,7 — триметокси — 1(2Н)фталазинона добавлением эфирной соляной кислоты. Т. пл. гидрохлорида 110 — 115" С (с разложением) .

Выход 15,5 г (79% от теории).

Аналогичным способом получают 2- (у — морфолино - P - (3,4,5 — циннамоилокси) — пропил) - 5,6,7 - триметокси - 1(2Н)-фталазинон, т. пл. 90 — 94 С и 2 - (у — диэтиламино-P - (3,4,5 - циннамоилокси) - пропил) - 5,6,7 - триметокси-1(2Н)фталазинон, т. пл. 96 — 97 С.

Пример 3. Получение 3- (у — диэтиламиноP - (3,4,5 - триметоксициннамоилокси) - пропил) - 6,7,8 - триметокси-2,4-(IН, ЗН)-хиназолиндиона.

3,8 г (0,01 моля) 3 — (у - диэтиламино+окоипропил) - 6,7,8 - триметокси-2,4-(IН, ЗН)— хиназолиндиона подвегают аналогично примеру 2 взаимодействию с 2,8 г (0,011 моля) хлорангидрида триметоксикоричной кислоты и

1,11 г (0,011 моля) триэтиламина в диоксане в качестве растворителя. Упаривают реакционную смесь, остаток растворяют в этилацетате, промывают водным раствором бикарбоната натрия, отделяют органическую фазу, высушивают ее, растворитель снова упаривают. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира.

Таким образом получают 3-(у - диэтиламино+ (3,4,5 - триметоксициннамоилокси) -пропил)-6,7,8-триметокси-2,4- (IН, ЗН) — хиназолиндион, т. пл. 168 — 170 С.

Выход 4,2 r (70% от теории).

Пример 4. Получение 2 - (7 диэтиламиноР- (3,4,5 — триметоксициннамоилокси) — пропил-) -6,7,8-триметокси (I Н, ЗН) — хиназолин-2тион-4-она, 12 г (0,03 моля) 3- (у-диэтиламино-р-оксипропил) - 6,7,8 - триметокси(IН, ЗН)-хиназолин - 2 - тион-4-она растворяют в 80 мл безводного диоксана, после чего добавляют 3,3 г (0,033 моля) триэтиламина и 8,6 г (0,033 моля) хлорангидрида триметоксикоричной кислоты, растворенного в 30 мл безводного диоксана. Затем нагревают в течение 4 — 5 час до

60 С, потом реакционную смесь учаривают досуха в вакууме, остаток растворяют этилацетате, полученный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия. Затем промывают органическую фазу карбонатом калия и высушивают. Потом осаждают гидрохло5

25

65 рид 2-(у-диэтплампно-6- (3,4,5 — триметоксиииннамоилоксп) — пропил) -6,7,8 - триметокси(I Н, ЗН) -хиназолин-2-тион-4-она с т.пл. 113—

115"С путом добавления соляной кислоты в эфире.

Выход 15,5 г (79% от теории) .

Пример 5. Получение 2-метил-3- (у-диэтилампно Р- (3,4,5 - триметоксициннамоилокси)пропил) - 6,7,8 — триметокси-4 (ЗН) -хиназолинона.

3,9 г (0,01 моля) 2 - метил-3-(у - диэтиламиHî+оксипропил-) - 6,7,8 - триметокси - 4 (ЗН) - хиназолинона, 1,11 г (0,011 моля) триэтиламина и ",8 г (0,011 моля) хлорангидрида триметоксикоричной кислоты подвергают взаимодействию в диоксане аналоп IHo вышеприведенным примерам. Получают 2-метил-3-(удпэтиламино-P - (3,4,5 - триметоксициннамоилокси) — пропил) - 6,7,8 - триметокси-4(ЗН)хиназолинона, т. пл. 135 — 137 С> с выходом

4,7 г (78% от теории).

Аналогичным способом получают 2- (н-пропил)-3-(у - морфолино+(3,4,5 - триметоксициннамоилокси) - пропил) - 6,7,8 - триметокси4(ЗН) - хиназолинон, т. пл. 131 — 134 С и 2этил-3-(у - пиперидино - P - (3,4,5 - триметоксициннамоплокси) - пропил) - 6,7,8 - триметокси - 4 (ЗН) - хиназолпнон, т. пл. 79—

80 С.

Формула изобретения

Способ получения производных алкоксикоричной кислоты формулы I

С (В,1 II-СН,— СН- СН -Е

Л

/ (В 2)п

C0- CH= CH где Х означает — N=N —, — CH=N —, R означает связанный через атом азота остаток алифатического, циклоалифатического, аралифатического пли ароматического амина с 2 — 10 атомами углерода или остаток 5-, 6пли 7-членного азотсодержащего гетероциклического основания, который может дополнительно содержать В кольце гетероатом азота, кислорс:",а илп серы;

R»i R означают алкокспгруппу с 1 — 4 атомами углерода;

Rs означает низший алкильный остаток с

1 — 3 атомами углерода;

543340 — Я2)и

Н00С-C11:,-..

Составитель T. Якунина

Текред И. Карандашова

Корректор О. Тюрина

Редактор Н. Белявская

Заказ 439/9 Изд. № 218 Тира>к 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета NIIHllcTpoi3 СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская иаб., д. 4/5

Типограф и, !Iр, Сину!IDBB, 2

m и п — целое число от 1 до 3, отл и ч а ющи и ся тем, что соединение формулы II

II с.

18,) (s- cH,— сн-сн,-a Oi)

2 2

ОН где Х, R, RI u m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с алкоксикоричной кислотой формулы III где R2 и п имеют указанные значения, или с ее функциональным производным, например с галоидангидридом, в среде инертного органического растворителя с выделением целево10 го продукта известными приемами.