Способ получения 5-метил-10,11-дигидро-5 @ -дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-имина

 

СНОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ 5-МЕТИЛ-10, 11-.ДИГИДРО-5И-ДИБЕНаюо1, dJ-ЦИКЛОI HTEH 5 1 б--ШИНА формулы р т л и ч а ю щ; и и с я .-тем, что, с целью упрощения процесса,на 5Ядибёнзрг а /d -Цйклогептен-5-он действуют гаэообразньм аммиаком в присутствии четыреххльрйс.т6го титана, получейный 5Н-дйбензоа ,dl5 -циклогептен-5-имин ацилируют в присутствии ёмкцелтора кислоты до соответствующего аьщшими на, который подвергают взаимодействию с метиллитйем, на Образовавшийся при этом ациламид действуют кислотой или основанием с послед тацеи обработкой полученного при это ацилимина формулы сильной кислотой или сильным основа- S нием. . . -, - ; f|

СОНИ СОВЕТСКИХ

СО ЭЬВФП

РЕСПУБЛИК

69) . 01) . Ф Р

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ (21) ?925102/23-04 (22) 23.05.80 (31) 045494 (32) 04.06.79 (33) CQlA . (46) 23.06 83 . Бюл. В 23 (72) Кеннет Л.Шепард и Даниэл Дж.

Бреннер (СШа) (71): Иерк энд Ко., Инк. (ChlA) (53) 547.836. 07 (088. 8) (56) 1. Натент СССР В 895288, кл.. С 07 0 221/02, опублик. 1981 (прототип) .

2. СЬев.. Ber., 84, 671-679 (1951). (54)(573 СПОСОБ ПОЛУЧВНИЯ 5-МЕТИЛ-10, 11 ДИГИДРО-.5Й-ДИВЕНЗО- а, d)-ЦИКЛО- .

1 ЕПтЕН-5м 16- ИИИИА форМулы о т л:и ч а ю шийся ."тем, что, с целью упрощения процесса, на 5Ндибензо-(а,d) -циклогептен-..5«он действуют газообраэным аммиаком s присутствии четыреххлористого титана, полученный 5И-дибензо-(о,d)-циклогептен-5-имин ацилируют в присутствии акцептора кислоты до соответствующего ацилимина, который подвергают взаимодействию с метиллитием, на образовавщийся при этом ациламид действуют кислотой или основанием с последующей обработкой полученного: при этом ацилимина формулы сильйой кислотой или сильным основанием.

1 . 1

1025328

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

5-метил-10,11-.дигидро-5Н-дибензо(а,d)-циклогептен-5,10-имина, который обладает фармакологическими .свойствами и может быть использован и медицине.

Известен способ получения 5-метил10,11-дигидро-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен-5,10-имина, заключающийся s том, что 12-окси-5-метил-10,11-ди- 10 гидро-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен5,10-имин подвергают Восстановлению P)

Однако согласно этому способу исходное соединение получают семистадийным синтезом, начиная с 10-бром5Н-дибензо-(а,й)-циклогептен-5-она, который в свою очередь в две стадии получают из 5Н-.дибензо-(а,d)-. циклогептен-5-она (21 .

Целью изобретения является укрощение процесса за счет сокращения количества. стадий получения целевоIro продукта. поставленная цель достигается тем,25 . что согласно способу получения 5-ме,тил-10,ll-дигидро-5Н-дибензо-(а,d)циклогептен-5,10-имина формулы !

50

СН на 5Н-дибензо- (а,d) -циклогептен- 5-он действуют газообразным аммиаком в;35 присутствии четыреххлористого титана, полученный 5Н-дибензо- (а,д) -циклогептен-5-имин ацилируют в присутствии акцептора кислоты до соответствующего ацилимина, который под- 4() вергают взаимодействию с метнллитием, на образовавшийся при этом ациламид действуют кислотой или основанием с последукщей.обработкой полученного при этом ацилимина формулы 45

Ао сильной кислотой или сильным основа" нием. .Первая стадия проводится В среде инертного органического растворителя, 55 в котором исходные материалы являются растворимыми, i особенности в таком ароматическом растворителе, как толуол, бензол и т.п. Темйература не имеет критического значения и мо- 60 жет находиться в интервале примерно

-10-50 С, предпочтительно в интервале между температурой ледяной бани и комнатной температурой» Время

2-10 ч, обычно 3-5 ч. у

Вторая стадия включает стандартные условия ацилирования,такие как контактирование двух реагентов в среде инертного органического растворителя, в присутствии акцептора кислоты, например органического основания, в особенности пиридина, который может быть использован как растворитель, триэтиламина или неорганического основания, в особенности карбоната щелочного Металла или смолы в щелочной Форме или т.п.

Продолжительность и температура реакции 1-6 ч прн 0-50 С, 2-4 ч при температуре от температуры бани со льдом до комнатной, хотя большая продолжительность реакции не оказывает вредного влияния.

Третья стадия включает взаимодействие образовавшегося на.предыдущей стадии ацилимина с литийорганическим соединением в среде инертного органического растворителя, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1 2-диметоксиэтан, и перемешивание при 0-50 С, предноч ительно при комнатной температуре, в течение

0 5-4 ч, предпочтительно примерно

1-3 ч. Более продолжчтельное время перемешивания не оказывает вредного влияния.

Четвертая стадия приводит .к образованию иминового мостика путем.прибавления ациламино-группы у сопряженной двойной .связи. Цик лизация может быть осуществлена путем ббработки основанием, таким как гидрат окиси щелочного металла, в частности гидрат окиси натрия или калия в среде высококипящего растворителя эфирного типа, такого как диглим. Реакционная -температура 150170 С, продолжительность реакции— о

: 24-48 ч..

Пятая и последняя стадия, образование соединения формулы 1, включает дезацилирование иминовой группы. Эти ацильные группы можно удалять путем проведения кислотного или основного гидролиза при 25-150 С в течение 2-48 ч, предпочтительно

6-24 ч. Применяются сильные неорганические кислоты, такие как соляная, серная и т.п., которые могут быть смешаны с органическими кислотами, такими как уксусная и т.п. В случае наличия защитных арилсульфонильнйх групп они также удаляются путем про" ведения гидрогенолиза с избытком гидрида натрия-бис(2-метоксиэтокси)алюминия в среде инертного органического растворителя, такого как толуол при 15-50 С, предпочтительно

20-30 С, в течение 6-48 ч, предпочтительно 1 2-24 ч.

Преимуществом предлагаемого способа является проведение процесса

10253 28

:в пять стадий вместо девяти, начиная с одного и того же исходного вещества — 5Н-днбензо-(а,d)-циклогептен-5-она.

Пример,, 5-Метил-l0,11-дигидро-5Н-.дибензо-(a,d)-циклогептен5 10-имин.

Первая стадия — получение 5Н-дибензо(а,й)-циклогентен-. 5-имина.

Газообразный аммиак барботируют в течение 30 мин.в охлаждаемую льдом,(0 перемеажваемую смесь из 25 г 5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен-5-она и 10.мл четыреххлористого титана в 750 мл толуола. Охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают при комнатной температуре. После этого смесь нагревают при температуре кипения с обратниа холодильником в течение

5,5 ч. Смесь прибавляют к 1 л насыщенного водного раствора карбоната натрия при перемешивании.

Толуольный слой промывают 500 мл

20 насыщенного раствора карбоната натрия и 300 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Первоначальный водный слой экстрагируют двумя норциями этилацетата по. 500 мл и объе-: диненные экстракты промывают насыщенными растворами карбоната натрия и хлористого натрия. Толуолькую Фазу и экстракты в этилацетате объеди- З0 няют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, выпаривая досуха. Остаток после растирания с нетролейным эфиром дает

20,6 г 5Н-дибеизо-(а, Й)«циклогептен-. 35

5-имина, плавящегося при 60-62 С.

На второй стадий получают 5-итолуоЛсульфонимиио-5Н-дибензо-(а,d)(циклргептек.

Ч -Толуолсульфонилхлорид (22,3 r) 40 ..прибавляют по порциям к охлаждаемому льдом, перемешйваемому раствору

24 г 5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен5-имина в 200 мл.пиридина. Баню с . льдом удаляют и перемешивание про- 45 должают вести при комнатной температуре (примерно 20 С), в течение нерабочего конца недели. Прибавляют хлористый метилен (60О мл) и смесь экстрагируют тремя порциями по 560 мл lн. соляной:кислоты. Фазу хлористого метилена сушат над безводнЪач сульфатом натрия и концентрируют, выпаривая досуха. Остаток (39,2 г) перекристаллизовывают путем растворения. в ЗОО мл горячего этанола Фильтрованием, концентрированием до объема 500 мл и охлаж..дением для получения 16,7 г 5-й-толуолсульфонимино-5Н-дибензо-(а,d)циклогептека, который после пере- 60 кристаллизации ив этанола плавится к@и 156,5-}58,5 С.

На третьей стадии получают 5-ме-. тил-5- -толуолсульфонамидо-5Н-дибензо-(а,й)-циклогептен.

Раствор 5,0 r 5-И-толуолсульфоннмино-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептена в 75 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере азота и обрабатывают прибавляемьм по каплям

1,4 М раствором метиллития в длзтиловом эфире. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, в атмосфере азота, реакционную смесь прибавляют к 100 мл 1 0%-ного водного раствора хлористого аммония.

Смесь экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, фильтруют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха до получения 6,4 г продукта, который после перекристаллизации из этанола дает 2,8 г 5-метил-5-и-толуолсульфонамидо-5Н-дибензо-(а,d)-уиклогептена, плавящегося при 175-178 С.

На четвертой стадии получают

5-метил-12-0-толуолсульфонил-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен-5,10-имин °

Смесь из 1 г 5-метил-5-И.- толуолсульфонамидо-5Н-дибензо-(а,й)-циклогептена и 5 г.таблеток гидрата .окиси калия (86,1%) в 50 мл диглима нагревают в масляиой бане при 1601700С в течение 42 ч. Смесь прибавляют.к 200 мл воды и нейтрализуют (рН 7),при помощй концентрированной соляной кислоты. Раствор экстрагируют двумя порциями по 200 мл диэтилового эфира и каждый из эфирных экстрактов промывают тремя порциями по 100 мл воды. Эфирные экстракты по отдельности сушат над безводным сульфатом натрия, Фильтруют и упаривают досуха до получения соответственно 330 и 100 мг продукта.

После перекристаллизации из этано- . ла и сушки получают 5-метил-1У-л-то« луолсульфонил-5Í-дибензо-(а,d>-gmkлогептен-5,10-имин, плавящийся при

1186,5-188,5 С.

Йа пятой стадии получают 5-метил10,ll-дигидро-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен-5,10-имин.

Смесь из 290 мг 5-метил-12-и-толуолсульфонил.-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен-5,10-имииа, 5 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Прозрачный раствор прибавляют к 100 мл воды и вводят 20%-ный водный раствор гидрата окиси. натрия до установленин величины рН на уровне 9. Смесь экстрагируют тремя порциямй по

100 мл хлористого метилена. Экст- . ракт промывают,насьиценным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают дпя получения 210 мг масла.

Масло растворяют в ацетоне и обраба1025328

Составитель И. Бочарова

Редактор O.Ïîëoâêà Техред О. Неце Корректор С. Шекмар

Вака з 44 22/51 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., ц. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 тывают 142 мг щавелевой кислоты в ацетоне. Смесь охлаждают и собирают осадок для получения 100 мг 5-метил-10,ll-дигидро-5Н-дибенэо-(а,. .уциклогептен-5,10-имина, плавящегося при 211-212 С.