Способ получения производных индолизина

 

Oil MC АНИЕ 993817

ИЗОБРЕТЕЫ ИЯ

Сеез Советских

Социанистичеснии

Ресттубиин

К ПАТЕНТУ (63) Дополнительный к патеиту—

{22) Заявлено 03. 07.80 {21) 2942500/23-04 (23) Приоритет — (32) 06. 07. 79 (3> ) 7923599 (33) Великобритания

Опубликовано 30. 01. 83 ° Бюллетень ЭЬ 4

{5!) М. Кл.

С 07 0 .221/02.Гавударетееклмк комитет

СССР ве делам «эебретеккй и вткрмтий (Б3) УЛК 547.759 4.07(088.8) Лата опубликования описания 31. 01. 83

Иностранцы

Жильбер Россель и Пьер Нокин (Бельгия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"С.А. Лябаз Н.В." (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛИЗИНА х

Изобретение относится к получению производных индолизина, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция галогенирования, преимущественно бромом, в среде органического растворителя в присутствии ацетата щелочного металла, в частности ацетата натрия Г1 1.

Цель изобретения — получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пост вленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных индолизина общей формулы I

О 34 где Й вЂ” прямой или разветвленный ал,кил Сэ-Ся, фенил, 3-хлор-4-метилфенил, 3,4-дихлорфенил или фенил, замещенный одним атомом хлора, фтора или брома или одним метилом или метокси, Х„ и Х - одинаковые или различные, . водород, хлор, бром или метокси, производное бензоилиндолизина общей формулы

Е где Й, Х и Х> имеют указанные значе-, ния, подвергают взаимодействию с бро- мом в среде растворителя в присутствии щелочного металла.

В качестве растворителя используют диоксан, а в качестве ацетата щелочного металла ацетат натрия.

В качестве другого растворителя можно использовать уксусную кислоту.

Однако этот растворитель следует использовать только тогда, когда исходным соединением формулы (11), является однозамещенное по бензоильному осЭ 99381 татку атомом хлора, брома или метоксигруппой соединение.

Установлено, что производные индолизина обладают ценными фармакологическими свойствами, а именно: они являются ингибиторами по отношению к действию ксантиноксидазы и аденозиндеаминазы, а также uricosuric. Кроме того, эти соединения усиливают сердечно-сосудистое действие катехолами- !в на.

Поэтому соединения (1) могут использоваться для лечения физиологических нарушений, вызываемых избытком мочевой кислоты и расстройствами сис- 15 темы иммунизации.

Примером физиологических нарушений, вызываемых избытком мочевой кислоты является подагра или подагра

tophaceous. При лечении таких наоуше- 2Е ний ежедневная доза соединений (l) для пациента весом 60 кг составляет, например, 300 мг.

Физиологическими нарушениями, вызываемыми расстройствами системы им-. у5 мунизации, которые можно лечить с помощью соединений (1), является предупреждение отторжения органов при трансплантации.

Для оценки фармакологического действия соединений (!)- проведены пробы:

30 для оценки ин ибирующего действия на ксантин оксидазу и аденозин диаминазу in vitro в абсорбционной ячейке

Уф-спектрофотометра; для оценки урикозурного действия и ингибирующего эффекта на действие аденозин диаминазы проведены опыты in vitro.

Ингибирование действия ксантин оксидазы.

Опыт проводят с ксачтин оксидазой, найденной в молоке. Активность ферментной пробы измеряют по образованию мочевой кислоты гипоксантина в присутствии кислорода и фосфатного буферного раствора.

В абсорбционную ячейку помещают

1,5 мл 0,1 M Фосфатного буферного раствора (рН=7,4), насыщенного кислородом, 0,3 мл 1 М раствора тетраацетата этилендиамина; 0,8 мл воды, 50

0„01 мл раствора промышленной ксантиноксида зы с известной кон центра цией фермента, 0,01 л 3.10-з молярного этанольного раствора испытуемого соединения. Содержимое абсорбционной ячейки термостатируют 2 мин, затем начинает ферментативную реакцию, вводя в абсорбционную ячейку 0„3 мл

7 4

10 M раствора гипоксантина. За ходом реакции следят спектрофотометрически, записывая скорость окисления гипоксантина при 293 нм и 37 С. Регистрация оптической плотности проводится автоматически. Те же измерения проводят на контрольном растворе, содержащем все названные ингредиенты, за исключением испытуемого соединения.

Таким образом, снимают кривые изменения оптической плотности во времени для растворов, содержащих и не содержащих ингибитор, Определяют наклон обеих кривых и выражают в молях мочевой кислоты, образующейся за 1мин.

В табл. 1 даны результаты жспериментальных и расчетных данных ингибирования действия ксантин оксидазы под действием по предлагаемому способу, Ф.

Урикозурное действие.

Урикозурное действие оценивают на людях после орального введения 30 мл

2-этил-3-(3,5-дибром-4-окси-бензоил)-индолизина. Содержание мочевой кислоты е моче возросло на 403 в течение

12-24 ч после введения препарата.

Среднее увеличение за 24 ч составило

223. Объем мочи за 24 ч существенно не изменился. Урицемия снизилась на

94 к 5-му числу, и к этому времени испытуемое соединение находилось на самом, высоком плазматическом уровне.

Ингибирование действия аденозин диаминазы.

Опыт in vitro.

Опыт проводят с аденозин диаминазой, полученной из кишечника теленка.

В абсорбционную ячейку помещают

2,7 мл 0,1 М фосфатного буферного

Ф раствора (рН=7,4), 0,3 мл 10- или

5 -10 М раствора аденозина в фосфатном буферном растворе (конечная концентрация аденозина 10-. или 5.10 М), 0,01 мл 3 10 > М этанольного раствора исследуемого соединения (примерно

10 милличастей) . Содержимое абсорбционной ячейки термостатируют 2 мин, затем начинают ферментативную реакцию, вводя 0,03 мл раствора промышленной аденозин диаминазы с известной концентрацией Фермента. Реакция протекает при 30 С, за ходом которой следят спектрофотометрически, записывая уменьшение поглощения при

265 нм за счет перехода аденозина в инозин в присутствии аденозин диаминазы.

5 99381

Ферментативную реакцию схематически можно представить уравнением аденозин диаминаза

Аденозин + Н О

2 ф»

5 инозин 1 NH .

Те же измерения проводят на контрольном растворе, содержащем те же ингредиенты (за исключением исследуемого соединения), затем строят кривые сни- щ жения поглощения во времени, полученные для растворов, содержащего ингибитор, и контрольного. Определяют наклон обеих кривых и выражают в молях инозина, образующегося за 1 мин. Затем рассчитывают процент ингибирования активности аденозин диаминазы в присутствии соединения данного изобретения.

Результаты представлены в табл. 2. >о

Сравнительные опыты, проведенные с 2-этил-3-(4-оксибензоил)-бензофураном и 2-фенил- 3-(3,5-дибром-4-окси-бензоил)-бензофураном, показали, что эти соединения обеспечивают толь- 5 ко 183- 153-ное ингибирование действия аденозин диаминазы при 10 М аденозина. соответственно.

Соединения 2-этил-, 2-изопропили 2-н-бутил-3-(3,5-дибром-4-окси-бен- о зоил)-бензофуранов, а также 2-этил-3-(3,5-дийод-4-окси-бензоил)-бензофурана не ингибируют действие аденозин диаминазы при 10 М аденозина.

При концентрации 10 М 1-бром-235

-фенил и 1-бром-2- (4-фтор-фенил) -3†(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизина обеспечивается соответственно ингибирование действия аденозин диаминазы

80 и 963 in чitro.

Ингибирование действия аденозин диаминазы двумя соединениями также испытано на неповрежденных клетках путем выращивания асцитных клеток (Кребс It) в присутствии "4"Ñ адено45 зина при концентрации 5 10 М и измерении количества образующегося инозина и гипоксантина " C. Диаминирование аденозина за счет асцитных клеток ингибировалось на 503 в присутствии

2 .10 M 1-бром-2-фенил-3-(3-бром-4. 50

-оксибензол)-индолизина и 10 М 1-бром-2(4-фтор-фенил)-3-(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизина.

Опыт in vitro.

Опыт проводят для определения вли- 55 яния аденин аразинозида (Ара-А) и предлагаемых соединений на появление пораженных лишаем участков кожи и смертность мышей, зараженных HSV-1(K0S) AthymIc лишенных волосяного покрова (пи/пи) . Мышей возрастом 2025 дней внутримышечно заражают HSV- I (K0S) при 104 5 БОЕ (бляшкообразующих единиц) на мышь. Ара-А и предлагаемое соединение наносят на кожу при концентрации 19, в диметилсульфоксиде

4 раза в день на 0,1, 2,3 и 4 день.

Определяют число мышей с эпидермальным поражением (некроэ не менее 510 мм длиной) на общее число живых мышей.

Результаты исследования показывают, что предлагаемое соединение усиливает противовирусное действие аденин аразинозида.

Токсичность.

Для определения острой токсичности опыты проводят на мышах с предлагаемыми соединениями..

При внутривенном введении 20 мг/кг

1-бром-2-фенил- или 1-бром-2-(4-фтор-фенил)-3-(3-бром-4-окси-бензоил) -индолизина через 14 дней не наблюдали смертельных случаев.

Внутрикишечное введение 1500 мг/кг

1-бром-2-изопропил- или 2-этил-3-(3,5-дибром-4-окси-бензоил)-индолизина дало те же результаты.

Предлагаемое соединение обладает ингибирующим действием, которое они оказывают на аденозин диаминазу, о чем упоминалось выше. Так как таким действием обладают и некоторые известные соединения, например коформицин и 2-деоксикоформицин, обладающие противопаразитическими свойствами, то вполне возможно, что предлагаемые соединения также обладают противопаразитическими свойствами, является через. вычайно важным для терапии.

При терапевтическом использовании предлагаемого соединения его можно вводить в форме фармацевтических и ветеринарных композиций в дозированной форме.

Пример 1. 1-Бром-2-этил-3-(4-окси-бензоил)-индолизин.

К смеси 5,3 г (0,02 М ) 2-этил-3-(4-окси-бензоил)-индолизина по каплям в течение 3,75 ч добавляют 5,6 г (0,041 М) тригидрата ацетата натрия и

50 мл уксусной кислоты, а также 3,25 г (0,021 M) брома в 50 мл уксусной кислоты при 20-22 С. Перемешивают 0,75 ч, а затем добавляют 150 мл воды. Смесь перемешивают еще 1 ч и выпавший оса993817

7 док отфильтровывают на вакуумном фильтре. Этот остаток превращают в пасту в 50 мл, а затем в 100 мл бензола, в результате чего получают

6,53 r твердого вещества. Его перекристаллизовывают из 90 мл метанола.

Таким образом получают 4,4 r 1-бром-2-этил-3-(4-окси-бензоил)-индолизина.

Выход 63,94. T. пл. 160-161,5 С.

В табл. 3 показаны соединения, полученные согласно примеру 1.

Пример 2. 1-Бром-2-этил-3(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин.

К смеси 1,3 г (0,004 М) 2-этил-3- 1

-(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизина

0,6 г (0,09 М) безводного ацетата натрия и 10 мл уксусной кислоты по каплям в течение 3 3/4 ч при перемешивании приливают 0,6 г (0,004 М) брома в 10 мл уксусной кислоты при

20-22 С. Раствор перемешивают еще в течение 45 мин, а затем. выливают в

50 мл воды.

Выпавший осадок отфильтровывают на вакуумном фильтре, промывают до нейтральной реакции. Таким образом, получают 1,4 г вещества, из которого после перекристаллизации из 20 мл хлороформа получают 0,7 г 1-бром-2- 30

-этил-3(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизина.

Выход 453. Т. пл. 213-214 С.

В табл. 4 даны соединения, полученные согласно примеру 2.

Пример 3. 1-Бром-2-этил-3(3, -дибром-4-окс и-бен зоил) - индолизин.

К раствору 4,2 г (0,01 M) 2-этил-3-(3,5-дибром-4-окси-бензоил-индоли- go зина в 100 мл диоксана доб вляют 1,6 г (0,02 М) безводного ацетата натрия.

При интенсивном перемешивании по каплям добавляют раствор 1,6 г (0,01 М) брома в 20 мл диоксана. Температуру 45 поддерживают 20-22 С. После перемешивания раствора в течение 1 ч продукт реакции выливают в 250 мл воды. Выпавший желтовато-зеленый осадок отфильтровывают и промывают до нейтраль в ной реакции фильтрата. После просушивания под вакуумом получают 5,2 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из 50 мл дихлорэтана.

Таким образом, после обработки активированным углем получают 4,2 г

1-бром-2-этил-3-(3,5-дибром-4-окси бензоил)-индолизина.

Выход 83,63. Т. пл. 195 С.

В табл, 5 даны соединения, полученные согласно примеру 3.

Пример 4. 1-Бром-2-этил-3(3.5-дибром-4-окси-бензоил)-индолизин.

К смеси 5 3 г (0,02 М) 2(этил 3 ) .4-оксибензил-индолизина, 17,7 г (0,13 М) тригидрата ацетата натрия и

50 мл уксусной кислоты по каплям в течение 3 ч добавляют 10,55 г (0,066 М) брома в 50 мл уксусной кислоты, температура 20-22 С. Перемешивают 18 ч, осадок отфильтровывают на вакуумном фильтре и промывают уксусной кислотой и водой. К фильтрату добавляют 450 мл воды и раствор вновь фильтруют. Два осадка соединяют и перекристаллизовывают из четыреххлористого углерода.

Таким образом получают 7,9 г 1-бром-2-этил-3-(3,5-дибром-4-окси-бензоил)-индолизина.

Выход 793.

Пример 5. 1-Бром-2-метил-3- (3, 5-дихлор-4-окси-бензоил) -индолизин.

К раствору 3,2 г (0,01 М) 2-метил3 (3 5-дихлор-4-окси-бензоил) -индолизина в 100 мл диоксана добавляют

1,6 г (0,02 М) безводного ацетата натрия. При интенсивном перемешивании по каплям при 20 С приливают 1,6 г (0,01 М) брома. Во время операции температура 20-22 С. После перемешивания смеси в течение 1 ч продукт реакции выливают в 250 мл воды. Образовавшийся желтовато-зеленый осадок фильтруют и промывают водой до нейтральной реакции фильтрата. После высушивания под вакуумом сырой продукт перекристаллизовывают из смеси дихлорэтан/гептан-80/20.

Таким образом, после обработки активированным углем получают 1,7 r 1-бром-2-метил-3-(3,5-дихлор-4-окси-бензоил)-индолизина.

Выход 42,63. Т. пл. 240 С.

В табл. 6 даны соединения, полученные согласно примеру 5.

Х2

Зтил

Н

93 н-Пропил

97

Н

Br

Br

Метил

ОСН

46

0СН

Н х„Н

Н

Н

4- Бром-фенил

Н

Этил

Н

1ОО

Br

Н н-Пропил

94

4-фтор-фенил

100

Изопропил

Br

4-Метил-фенил н-Пропил

4- Метокс и-.фенил н-Пропил

Фенил

Метил

Метил н-Бутил н-Пентил

3-Бром-фенил фенил

Табли ца 1

Ингибирование действия ксантиноксидазы

in vitro при 10 И, Таблица 2

Ингибирование действия, аденозин диаминазы

in vitro, 4 при

10 N At 5-10. M аденозина аденозина

12.993817

Х1

Фенил

Br

57

Br

Н

4-Хлор-фенил

Br

Н

Фенил н-Пентил

33

Н

2-Бром-фенил

50

Табли На 3

Т. пл., С

Соединение

160-162 (бензол) 145-149 (бензол) (диоксан) 210 индолизин

220-225 (бензол) Изопропил

Фенил

3,4-Дихлорфенил Br

1-Бром-2-метил-3(4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-н-бутил 3-(4-окси-бензоил)— индолизина

1-Бром-2-н-пентил-3-(4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-н-гексил-3-(4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-н-гептил-3-(4-окси-бензоил)-.

"индолизин

1-Бром-2-н-октил-.3-(4-окси-бензоил)-индолизин:

1- Бром-2-фенил-3- (4-окс и-бен зоил)-индолизин

1- Бром-2- (4-метил-фенил-3-) 4-окси-бензил

1-Бром-2-(4-бром-фенил)-3- (4-окси-бензоил)-индолизин

Продолжение табл. 2

Ингибирование действия ксантиноксидазы

in ч1tro

At 10 И At 5 10- М аденозина аденозина

238-239 (дихлорэтан) 155- 157 (дихлорэтан) 162- 163 (дихлорэтан) 132-138 (дихлорэтан) 197- 198 (дихлорэтан) 993817

Продолжение табл. 3

Соединение

225 (четыреххлористый углерод) 210 (бензол) 240 (дихлорэтан) Таблица 4

Соединение

24 5-246 (дихлорзта н) 189-191 (бензол) 130- 132 (бензол) 183- 184 (бензол) 174-175 (дихлорзтан}.

175-177 (дихлорзтан) 165-166 (дихлорэта н ) 184,5- 186 (бензол) (дихлорэтан) 204-205 (дихлорэтан) 196 (бензол) 228-230 (бензол}

1-Бром-2- (3-бром-фенил) -3- (4-оксибенэоил)-индолизин

1-Бром-2-(3-хлор-4-метил-фенил}-3-(4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-(3,4-дихлор-фенил)-3-(4-окси-бенэоил)-индолизи 1-Бром"2-метил-3-(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-н-пропил-3(3-бром-4-окси-бензоил)-индолиэин

1-.Бром-2- изопропил-.3- (3-бром-4-окси—.бенэоил)-индолизин

1-Бром-2-н-бутил-3-(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-н-пентил-3-(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-н-гексил-3-(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-н- гептил-3- (3-бром-4-окси-бензоил)-индолиэин

1-Бром-2-н-оксил-3-(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-пентил-3-(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-(4-метил-фенил)-3-(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-(4-метокси-фенил)-3†(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-(4-фтор-фенил)-3-(3-бром-4-окси-бензоил}индолизин

1-Бром-2-(4-хлор-фенил)-3-(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизина с

161,5- 163 (дихлорэтан) 993817

Продолжение табл. 4.Г т.. Пл., ос

Соединение

240-245 (дихлорэтан) 213-214 (бензол) 201-202 (дихлорэтан) 207"209 (бензол) 1-Бром-2-метил-3"(3-хлор-4-окср-бензоил)-индолизин 1-Бром-2-этил-3-(3-хлор-4-окси-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-н-пропил-3-(3-хлор-4-окси"бензоил)-индолизин 180-181 (изопропанол) 1- Бром-2- изопропил-3- { 3-хлор-4-окс и-бензоил) -.

-индолизин 174 (бензол) 177" 178 (дихлорэтан) 198-199 (бензол) 212-213 (дихлорэтан) Ф

126-128 (бензол) 231-232 (дихлорзтан) 155 (метанол) 160 (метанол) 1-Бром" 2- (4-бром-фенил) "3- (3-бром-4-окс и-бензоил) -и ндолизи н

1-Бром-2-(3-бром-фенил)-2-(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2» (2-бром" фенил) -3" (3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-(3-хлор-4-метил-фенил)-3-

-(3-бром-4"окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-(3,4-дихлор-фенил)-3"(3-бром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-н-бутил-3- (3-хлор-4-окси-бензоил)индолизин

1-Бром-2-фенил-3-(3-хлор-4-окси-безоил)-индолизин

1-Бром-2-(4-хлор-фенил)"3-(3-хлор-4-окси"бензоил)-индолизин

1-Бром-2- (3-бром-фенил) -3-(3-хлор.-4-окси-бензоил) - индолизин

1-Бром-2-{4-бром-фенил)-3-(3-хлор-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-метил-3-(3-метокси-4-оксибензоил)":индолизин

1-Бром-2-этил-3-(3-метокси-4-окси-бензоил)" индолизин

185-186 (четыреххлористый углерод) 228 (диоксан)

Ф

191- 192 (дихлорэтан) 17

993817

Соединение

254-255 (дихлорзтан) 183-184 (бензол) (четыреххлористый угрерод) 152-153 (бензол) 167-168 (бензол) 153-154 (бенэол) 211-212 (бензол) 191-192 (бензол ) 2 03-204 (четыреххлористый углерод ) 176-177 (четыреххлористый углерод ) 1-Бром-2-метил-3- (3,5-дибром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-н-пропил-3-(3,5-дибром-4-окси-бензоил)-индолизин .

1-Бром-2-изопропил-3-(3,5-дибром-4-окси-бенэоил)-индолизин

1- Бром-2- н-бутил- 3 (3,5-дибром-.1 -окси-бензоил)-индолиэин

1- Бром-2-н- пентил-3- (3, 5-дибром-4-окси-бензоил) — индолизин

1-Бром-2-н-гексил-3-(3,5-дибром-4-окси-бензоил)"индолизин.1-Бром-2-н-гептил-3-(3,5-дибром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2-н-оксил-3-(3,5-дибром-4-окси-бенэоил)-индолизин

1-Бром-2-фенил-3-(3,5-дибром-4-окси-бензоил)-. индализина

1-Бром-2- (4-метилфенил )-3- {3, 5-дибром-4-окси-бензоил)-индолизин

1-Бром-2- (4-метокси-фенил )-3- (3,5-дибром-4-окси-бензоил )-индолизин

1-Бром-2- (4-фтор-фенил )-3- (3,5-дибром-4-окси-бензоил )-индолизин

l -Бром-2- (4-хлор-фенил )-3- (3, 5-дибром-4-окси-бензоил )-индолиэин

1- Бром-2- (4-бром-фенил )-3- {3, 5-дибром-4-окси-бенэоил )-индолизин

1-Бром-2- (3-бром-фенил )-.3- (3,5-дибром-4-окси-бензоил )-индолиэин

1-Бром-2" (2-бром-фенил)-3,5-дибром-4-оксибензоил )-индолиэи н

Табли ца 5 т т. l1fl., С. 188-189 (CC11)

162-163 (гептан) 148-150 (циклогексан ) (четыреххлористый углерод ) 167-168 (изопропанол ) 203-204 (четыррххлористый углерод) 269-270 1ихлорэтан ) 993817

Продолжение табл. 5

i Т. пл., С

Соединение

Бром"2 (3 хлор-4-метил-фенил )-3- (3,5-дибром-4-окси-бензоил )-индолизин

1- Бром-2 (3,4-дихлор-фенил) -3- (3, 5-дибром-4.-окси-бензоил)-индолизин

214-215,5 (дихлорэтан )

244 (бензол) Таблица 6

Т. пл. С

Соединение

1-Бром-2-этил-3-(3,5-дихлор-4-окси-бензоил)-индолизин

174

1-Бром-2-фенил-3- (3,5-дихлор-4-окси-бен зоил) -индолизин

236

/дихлорэтан /гептан-90 /10 изводное бензоилиндолизина общей формулы

25 з

Формула изобретения где - прямой или разветвленный Г.1-Сц алкил, фенил, З-хпор-4-метилфенил, 3,4-дихлорфенил или фенил, замещенный одним атомом фтора,. хлора или брома или одним метилом или метокси;

Х1 и Х2- одинаковые или разные, водород, хлор, бром или метокси, отличающийсятем, чтойро40

Составитель 1. Бочарова

Редактор И. Ковальчук Техред M.Íàäü Корректор Г. Огар

Тираж 416 Под пис ное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5

Заказ 521/78

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения производных индолизина общей формулы

О г где R, Х и Х> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с бромом в среде растворителя в присутствии ацетата щелочного металла.

2. Способпоп. 1, отличающийс я тем, что в качестве растворителя используют диоксан, а в качестве ацетата щелочного металла — ацетат натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., "Химия", 1968, с. 186- 189.