Способ получения производных 1-фенокси-2-окси-3- аминопропана, их солей, рацематов или оптически-активных антиподов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 04.09.75 (21)1985268/2168216/04 (23) Приоритет 14.01.74 (32) 17.01.73

Союз Советских

Социалистических республик (11) 576916

2 (51) М. Кл.С07С 93/08

//А 61 К 31/13

Государственный комитет

Совета Мнннстров СССР по делам нзооретеннй н открытнй (31) 621/73 (33) Швейцария (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень ¹ 38 (53) УДК 547.435.07 (088.8) (45) Дата опубликованйя описания 22.11.77

Иностранцы

Кнут Альфред Егги, Франц Остермайер (Швейцария) и Херберт Шретер (ФРГ) Иностранная фирма

"Циба — Гейги АГ" (Швейцария) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНОКСИ-г-ОКСИ-3-АМИНОПРОПАНА, ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ AKAISHSIX

АНТИПОДОВ

1 2

> k-5-afk - О

1 2

О-CH -CH - <9

I 2

О Р1-Я

Х ат-"к-5-а01С -О

1 7

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных 1«фенокси-2-окси - 3 - аминопропана, их солей, рацематов или оптически активных антиподов.

В патентной и технической литературе описано 5 получение аминов гидролизом оксазолидинов с помощью кислот или гидроокисей щелочных металлов (1).

Использование известной реакции в данном случае приводит к получению новых производных 1- lO фенокси - 2 - окси - 3 - амииопропана общей формулы где alk — низший алкил с 1-4 атомами углерода;

al k — этилен - 1,2 или пропилеи - 1,3, 20

 — низшйй алкил с 1-4 атомаьа углерода, 1 - метил - 3 - фенилпропил- или 1 - метил - 2 - фенилэтил, R> — водород, низший злкил или низший алкоксил каждый с 1-4 атомами углерода, аллил, аллилоксил, хлор или трифторметил, 25 их солей, рацематов или оптически активных антиподов, которые обладают высокой биологической активностьюю, Предлагаемый способ получения производных 1фенокси - 2 - окси - 3 - аминопропана общей формулы 1 их солей, рацематов или оптически-активных антиподов, заключающийся в том, что соединение общей формулы И где alk,,alkq, R и R> — имеют указанные значения, Х вЂ” алкилиден с 1-3 атомами углерода, беизилиден или карбонил, или его соль, подвергают кислотному или щелочному гищюлизу при температуре 20-100 C. В качестве пщролизующих средств используют минеральные кислоты, например соляную, серную или фосфорную, или гидроокиси щелочноземельных металлов, например шдроокись натрия.

57 6916

Целевые продукты выделяют в свободное: Виде или В Виде солносноВной, HGBTpRJlbHoA и)ги с:кшапнОн, В соответствующем случае В Виде их полу моно-, сескви- или полугидратов.

В качестве кислот, используемых для получения солей, применяют такие кислоты, как галогенводородные, серная, фосфорная, азотная,алифа;гические, алициклические ароматические или гетероцик шческие карбоновые кислоты илн сульфокислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная; бензоиная, п-аминобензойная, антраниловая, и-оксибензоиная, салициловая или эмбоновая кислоты, метан-,этан-, ок си э тан-, э т и ле нсульфокислота; галогенбензолсульфо-, толуолсульфо-, нафталинсульфо- или сульфаниловая кислота.

Эти или другие соли новых соединений, как например пикраты, можно применять и для очистки полученных свободных оснований, причем свободные основании переводят в соли, которые отщепляют, н из солей снова освобождают основания.

В зависимости от исходных веществ и приемов, новые соединения можно получить В качестве о птических антиподов или рацематов, а также В качестве изо мерных смесей (рацемических смесей), если они содержат не меньше, чем два асимметрических атома углерода.

Благодаря физико-химическим свойствам их составных частей, полученные изомерные смеси (ацемические смеси) можно разделять извест(р ными приемами а два стереоизомерных (диастереомерных) чистых рацемата, например путем

35 хроматографии или фракционной кристаллизации, Полученные рацематы можно разделять известными приемами, например путем перекристаллиэации из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или же их взаимоб действием с оптически активной кислотои, о раэующей соли с рацемическим соединением, и полученые таким образом соли разделять, например на основе разных степеней их растворимости, на диастере омеры, из которых можно освобождать антиподы взаимодействием подходящих средств. Широко 45 применимыми оптически активными кислотами являются, например D- и 1 — виды винной кислоты, Di о - толуол - винная кислота, яблочная, миндальная кислоты камфарносульфокислота или

50 хинная кислота. Преимущественно выделяют иэ двух антиподов более активный. о

Пример 1. 3,0 г 3 - иэопропил - 5 - (4- (2-метилтиоэтокси) феноксиметил) — оксазолидина растворяют в 20 мл 2н. соляной кислоты и нагревают в течение 1 ч на водяной бане (приблизитель5S но 80 C). После охлаждения раствор подщелачивают 10 мл концентрированного раствора ецкого натра и экстрагируют 100 мл простого эфира. Полученный 1 - (4 -(2 метилтиоэтокси) фенокси)

60 . окси - 3 - изопропиламинопропан перегоняют прн 150-160 С и 0,04 мм рт.ст. в трубке с шаровым расшире . его гидрохлорид плавится при

102-103 С (кристаллизуется из бутанона) .

Пример 2. Раствор 4,2 г - $ (4 - (2- метилтиоэтокси) фенокси) метил g — 3 - изопропилоксазолидин - 2 - она в 50 мл и - бутанола кипятят с

10 мл 2 н. раствора едкого натра в течение 14 ч с обратным холодильником. Раствор выпаривают в вакууме, прибавляют 20 мл 2 н. соляной кислоты и взбалтывают с 20 мл простого эфира. Водную фазу отделяют и выпаривают в вакууме. Выпавшие кристаллы перекристаллизовывают из бутанона.

Таким образом получают 1 - (4 - (2 - метилтиоэтокси) фенокси) - 2 - окси - 3 - изопропиламинопропан в виде гидрохлорида с т.пл. 102-103 С.

При ме р 3. Гидрохлорид3,2 г 3- изопропил-5 - (4 - (2 - метилтиоэтокси) феноксиметил1 окса. золидина растворяют в 25 мл 2 н. соляной кислоты, и раствор нагревают до 80 С в течение 1 ч, Полученный раствор выпаривают досуха в вакууме, полученном при помощи водоструйного насоса, при 70-80 С, осадок смешивают с 50 мл безводного бензола и еще раз выпаривают досуха в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из бутанола, и получают гидрохлорид 1 - (4 - (2 - метилтиоэтокси) фенокси - 2 - окси - 3 - изопропиламинопропана с т.пл. 102-103 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Через раствор 3,0 г 3 - изопропил - 5 - (4 . ( (2

- метилтиоэтокси) феноксиметил) оксазолидина (дистиллированный в трубке с шаровым расшире. нием при 150-160" С мм рт,ст.) В 40 мл безводного эфира пропускают сухой хлористый водород, пока не прекратится выделение гидрохлорида. После отсасывания и промывания сухим эфиром полученный гидрохлорид сейчас же подвергают гидролизу.

Пример 4, Аналогично способу, описанному в примере 1, гидролизуют 4,1 г 3 - изопропил - 5I

-(4 - (2 - метилтиоэтокси)феноксиметил) - 2

-фенилоксазолидина в 25 мл 2н. серной кислоты.

После обработки получают 1 - (4 - (2 - метилтиоэтокси) фенокси) - 2 - окси - 3 - изопропиламинопропан гидрохлорид которого плавится после

У о перекристаллизации из бутанола при 102-103 С.

Такой же конечный продукт можно получить, выдерживая реакционную смесь в течение 48ч в закрытом сосуде при 20 С и затем обрабатывая, как указанно выше.

Пример 5. Аналогично описанному в примере 1 спосоэу гидролизуют 3,7 г 3 - изопропил5 - (4 - (2 - метилтиоэтокси)феноксиметил)

-2,2 - диметилоксазолидина в 25 мл 2 н. фосфорной кислоты в течение 3 ч при 100 С. После î pào б аботки получают 1 - (4 - (2-метилтиоэтокси)— .фенокси) - 2 - окси - 3 - изопропиламинопропан, гидрохлорид которого после перекристаллизации из бутанола плавится при 102-103 С.

576916

0Н

0-Сн;СН-CH цH-g, о

Составитель Т. Власова

Те хред А.Де мьянова

Редактор А. Емельянова

Корректор П.Макаревнч

Заказ 2951/702

Тираж 553 Подписное!

1НИИПИ Государственного комитета Совета Мнннстров СССР по делам нзобретеннй н открытнй!! 3035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/S

Филиал Ш1П "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

1, Способ получения производных 1 - фенокси-2 - окси - 3 - аминопропана общей формулы 1 где alk — низший ашсил с 1-4 атомами углерода, I5

al k — этилен - 1,2 или пропилеи - 1,3, Я вЂ” низший алкил с 1-4 атомами углерода, 1-метил - 3 - фенилпропил или 1 ° метил ° 2 - фенилэтил, RI — водород, низший анкил или низший алкоксил каждый с 1-4 атомами углерода, аллил, аллилоксил, хлор или трифтор метил, их солей, рацематов или оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединение общей формулы I I о-4112-CH - СИ, 1

О М-Р У

Х где alkI, а11сг R u I R, — имеют указанные значения, X -1алкилиден с 1-3 атомами углерода, бензилиден или карбонил, или его соль, подвергают гидролиэу водной минеральной кислотой или гидроокисью щелочного металла при температуре 20-100 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде раце мата или оптически активного антипода.

2. Способ поп. 1, отличающийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют соляную, серную или фосфорную кислоты, 3. Способ по и. 1, о т л и ч а -ю ш и и с я тем, что в качестве гидроокиси щелочного металла используют гидроокись натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1, P. Эльдерфилд., Гетероциклические соединения, М., изд. "ИЛ" 1961, с, 312-316,