Способ получения производных бензазепина или их солей

 

ОП ИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 57б93О (61) Дополнительный к патенту —— (22) Заявлено 24 03 75 (21) 2116189/04 (23) Приоритет — . (32) 25.03.74 (51) M. Кл, С07 0 225/08

Государстаенный комитет

Соаета Министроа СССР по делам изобретений и открытий (33) Великобритания (31) 13207 (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень № 38 (45) Дата опубликования описания 15.11.77

Иностранец

Басил Хит-Браун (Великобритания) (72) Автор. изобретения

Иностранная фирма

"Ф, Хоффмани-ля Рош и Ко АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 где R имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию с натрием в смеси тетрагидрофурана и жидкого аммиака. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 7,4 г 6,7 - дигидро - 2 - метил - 1(2 - метиламиноэтил) - индоло - (1,7-ав) (1) бензазепина растворяют в 74 мл тетерагидрофурана и 148 мл жидкого аммиака и восстанавливают

10 1,17 г натрия. При прибавлении 0,12 г натрия сохраняется синяя окраска смеси. После разложения 3 r хлористого аммония смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Основной продукт перегоняют приблизительно при 150 С (10 мм рт.ст.) и полу1э чают транс - 1,2,6,7 - тетрагидро - 2 - метил - 1 - (2-метиламиноэтил) - индоло - (1,7-ав) (1) бензазепин, гидрохлорид которого плавится при

198 — 200 С.

Применяемый выше 6,7 - дигидро - 2 - метил - 120 - (2 - метиламиноэтил) - индоло - (1,7-ав) (1) бензазепин можно получить следующим образом.

61,3 г гидрохлорида 1ч - аминоиминодибензила в 250 мл этанола подвергают взаимодействию при перемешивании с 31,8 r 1,3 - диметил - 4 - пипери25 дона. Смесь нагревают 1 ч при температуре кипения, Нз1

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Использование известного в органической химии метода восстановления соединений натрием в жидком аммиаке (1) привело к получению новых производных бензазепина, обладающих биологической активностью.

° "

Описываемый в изобретении способ получения производных бенэазепина общей формулы где R — метил- или этилгруппа, и их кислотно-аддитивных солей отличается тем, что соединение общей формулы (53) УДК 547.891.2.07 (088.8) 576930

20

35 тем, что

ЦИИИПИ Заказ 2955/703

Тираж 553

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 охлаждают до 55 С и затем обрабатывают 167 мл 3н - спиртового раствора хлористоводородной кислоты. Смесь кипятят 30 мин при перемешивании, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток соединяют с фильтровальным осадком и обрабатывают водой и простым эфиром. Нерастворимое вещество отфильтровывают и затем кислый водный слой доводят до щелочной реакции и зкстрагируют простым эфиром. Экстракт промьвают, высушивают и упаривают и остаток перегоняют, причем получают 36,5 г сырого основания 6,7 - дигидро - 2- метил - 1 - (2 - метиламино-этил) - индоло-(l,7-as) (1) бензазепина, т.кип. приблизительно 160 С (10 "мм рт.ст)

Сырое основание растворяют в зтаноле и превращают спиртовым раствором хлористоводородной кислоты в гидрохлорид. Получают

28,6 г гидрохлорида. После этого растворы больше не кристаллизуются, путем встряхивания их переводят избытком аммиака и простого эфира в основание, которое еще раз дистиллируют и обрабатывают спиртовым раствором хлористоводородной кислоты и получают 2 г гидрохлорида.

Соединенные количества гидрохлорида перекристаллизовывают из этанола и получают 27,9 r (38,4% выхода) гидрохлорида 6,7 - дипщро - 2-метил - 1 - (2 - метиламиноэтил) - индоло- (1,7- ав) (1) бензазепина, т.уш. 210 — 212 С. Чистый гидрохлорид суспендируют в воде и встряхивают с избытком аммиака и простого эфира. Получают чистое основание 6,7 - дигидро - 2 - метил - l - (2- метиламиноэтил) - индоло - (1,7-ав) (1) бензазепина в виде желтоватого вязкого сиропа, т.кип. приблизительно 160 С (10 мм рт.ст.)

Пример 2. 6,7 - дигидро - 2 - метил - 1 - (2метиламиноэтил) - индоло (1,7-ав) (1) бензазепин получают также из 1- (2- диметиламиноэтил) - 6,7

- дигидро - 2 - метилиндоло - (1,7-ав) (1) бензазепина путем деметилирования этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и обработки гидроокисью калия.

Применяемый выше 1 - (2 - диметиламиноэтил) - 6,7 - дигидро - 2- метилиндоло - (1,7-ав) бензазепин получают из смеси 4,9 г гидрохлорида. Маминоиминодибензила, 1,8г метилэтилкетона и

20мл этанола при нагревании в течение 1 ч при температуре кипения. Теплую смесь фильтруют и затем упаривают при уменьшенном давлении. Остаток обрабатывают водой и простым эфиром. Эфирньтй слой промывают, высушивают и упаривают.

Продукт перегоняют приблизительно при

150 С(10 мм рт.ст,)), кристаллизуют из легкого масла и получают 2,4 г 6,7 - дигидро - 1,2

-диметилиноло - (1,7-ав) (1) бензазепина с т.пл. 76— 77 С.

К 2,34мл 5,4н. спиртового раствора этанольного диметиламина прибавляют при охлаждении

13,6 мл ледяной уксусной кислоты, 0,95 мл

40%-ного раствора формальдегида и затем 2,1 r 6,7 дипщро - 1,2 - диметилиндоло - (1,7-ав) (1) бензазепина. Смесь нагревают 7 ч при 90 С, упаривают при уменьшенном давлении и растворяют в воде и простом эфире. Эфирную фазу отделяют и экстрагируют 2 н, хлористоводородной кислотой.

Соединенные кислые водные экстракть| доводят до щелочной реакции и экстрагируют простым эфиром. Этот эфирный экстракт упаривают и перегоняют приблизительно при 130 С (10 мм рт. ст.) .

Пример 3. Аналогично примеру 1 6,7дипщро - 2 - метил - 1 - (2 - этил - аминоэтил)индоло - (1,7-ав) (1) бензазепин переводят в транс- 1 - (2 - этиламиноэтил) - 1,2,6,7 - тетрагидро - 2-метилиндоло- (1,7 - ав) (1) бензазепин; т.кип. 140 С

2.. 10 мм рг. ст., т.ил. гидрохлорида 169-171 С.

Формула изобретения

Способ получения производных бензазепииа общей формулы где R — метил- или этилгруппа, или их солей, отличающийся соединение общей формулы 1I где И имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с натрием в смеси тетрагидрофурана и жидкого аммиака и целевой

50 продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Бартошевич P. Методы восстановления орга55 нических соединений, М., 1960, с. 75.