Способ получения гомопиримидазольных производных или их солей или четвертичных солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К IlATEHTV

Союз Советскии

Социалистических

Респубпик (11) 578881 (б1) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 29.04.69 (21) 1324703/23-4 (51) М. Кл. С 07 0 47)/()4 (23) Приоритет — (32) (31) Государственны»» комитет

Соввта 1йинистроо СССР оо делам изооретений и открытий (33) (43) Опубликовано 30.10.77. Бюллетень № 40 (45) Дата опубликования описания 29.) 2.77 (53) УДК 547.859.07 (088,8) Иностранцы

Золтан Месарош, Йожеф Кнопп и Петер Сентмиклошн (США) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

Завод лекарственных и химических препаратов "Хиноин" (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГОМОПИРИМИДАЗОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ

eOOR e а о

20.Изобретение относится к области получения новых производных гомопиримидазола (пиридо (1,2-а) пиримидина), которые могут найти применение в фармацевтической промышленности и обладают;в частности,анальгетическим действием.

Предложен основанный на известной реакции способ получения производных гомопиримидазола общей формулы где R и R, — низшая алкильная группа, R — водород или низшая алкильная группа, а пунктирная линия — простая или двойная связь, ияя их солей или четвертичных солей, причем, если пунктирная линия — двойная связь, то с молекулой соединен соответствующий анион, заключающийся в алкилировании иги» кватерннзации соединений общей формулы

»н) сооя (Ц)

3 О где R и R имеют указанные вь ие значения, с последующим выделением целевых соепине»п»й известными приемами.

Алкилирование и кватерниэацию проводят такими алкилируюшими агентами, как алкилсульфат, галоидалкил, алкилфосфат, алкилтоэилат или диазометан.

Целевые соединения формулы 1 можно переводить в соответствующие соли, из которых при необходимости их можно выделить в свободном виде. Сложноэфирную группу, содержащуюся в соединениях I, можно известными приемами перевести в свободную кислоту и наоборот кислоту перевести в сложный эфир.

При ме р 1. 236,3 г 3- карбэтокси -4- оксо-6метил - 6,7,8,9- тетрагидрогомопиримидаэола растворяют в IOOO мл сухого этилового спирта и к

578881 раствору добавляют 132 г диметилсульфата. Реакционную смесь в течение 2 ч перемешивают при ь

40 — 45 С, после чего ее оставляют стоять ночь, кристаллы отделяют и сушат. Получают 320 r 1,6диметилкарбэтокси - 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазолийметилсульфата, т.пл. 163 — 165 С белый, кристаллический продукт. После кристаллизации из двойного количества изопропанола продукт плавится при 164 — 165 С.

Вычислено, %. С 46,35, Н 6,07; $8,85; и 7,75.

Найдено,%: С 45,86; Н 6,08; $8,96; N 7,75.

Пример 2, 118 г 3 - карбэтокси - 4 - оксо - 6- метил ° 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазола растворяют в 500 мл безводного бензола и к раствору добавляют 85 г диэтилсульфата, Реакционную смесь нагревают 2ч с обратным холодильником, после чего в вакууме упаривают досуха. Остающееся желтое масло растворяют в 150 мл изопропапола и оставляют стоять для кристаллизации. На следующее утро кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 85 r продукта почти белого цвета, т.пл, 143 — 144 С. Несколько раз перекристаллизованный из изопропанола, 1 - зтил - 3 - карбэтокси - 4- оксо - 6 - метил - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазолийэтилсульфат представляет собой снежно25 белый кристаллический продукт с т.пл. 146 — 147 С.

Вычислено,%: С 49,20; Н 6,70; N 7,18; $8,20.

НаЙдено, %: C 49,56; Н 6,55; и 7,18; S 8,21, П р и к е р 3. 25,0 г (0,1 коль) 3- карбопропокси° 4- оксо- 6- метил- 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазола растворяют в 200 мл сухого бензола и к раствору добавляют 13,2 г (0,105 моль) диметил, сульфата. Реакционную смесь в течение 2 ч нагревают до кипения. По охлаждении продукт фильтруют и кристалпизуют из изопропанола.

Получают 31,5 г 1,6 - диметил - 3 - карбопропокси-4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазолийметилсульфата — белый кристаллический продукт с т.пл. 175 С.

Вычислено, %: С47,81; Н 6,04; N 7,42; $8,50.

Найдено,%: С 47,70; Н 6,10; N 7,58; $8,65.

Пример 4. 25,0 r (0,1 моль) 3 - карбизопропокси -"4 - оксо - 6 - метил - 6,7,8,9 - тетрагидрого45 мопиримидазола подвергают обработке по примеру 3. Получают 32,5 r1,,6 - диметил - 3 - карбизопропокси - 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазолийметилсульфата — белый кристаллический продукт с т.пл. 186 С.

Вычислено,%: С 47,81; Н 6,40; и 7,42; $8,50.

50 . Найдено,%: С48,15; Н6,64; N 7,78; $8,45.

Пример 5. 8,0 r гидроокиси натрия растворяют в 250 мл воды, после чего в растворе суснендируют 55

47,7 r 3 - карбэтокси - 4 - оксо - 6 - метил1,6,7,8,9,10 - гексагндрогомопиримидазола при

40 — 45 С, При интенсивном перемешивании к суспензии параллельно в течение 1 ч при 40 — 45 С добавляют 50,5 r диметилсульфата и приготовлен- 60 ный в 100 мл воды раствор 16,0 г гидроокиси натрия. Затем реакционную смесь перемешивают еще 1 ч до ее охлаждения до комнатной температуры. Раствор экстрагируют хлороформом, экстракт высушивают и упаривают в вакууме досуха. В целях удаления следов хлороформа через оставшееся масло дважды перегоняют по 50 мл этилацетата. Остается желтое масло (50,5г), которое по охлаждении быстро кристаллизуется. Желтое, кристаллическое вещество, т.пл. 105 — 108 С. Оно может быть очищено перекристаллизацией иэ двойного количества безводного этилацетата, Получают

1,6 - диметил - 3 - карбэтокси - 4 - оксо

-1,6,7,8,9,10 - гексагидрогомопиридимндазол в виде белых кристаллов с т.пл. 116 С.

Пример 6. 362,4 г 1,6 - диметил - 3 - карбэток-си - 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазолийметилсульфата растворяют в 1500 мл воды, после чего в раствор в течение 1,5 ч при помешивании по каплям добавляют 37,84 r боргидрида натрия, растворенного в 300 мл воды. Температура самопроизвольно поднимается с 20 С до 45 С. После дальнейо о щего двухчасового перемешивания реакционная смесь охлаждается до 20 — 25 С. Реакционную смесь для отщепления избытка боргидрида натрия подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 3,3. Затем реалиэационную смесь нейтрализуют раствором двууглекислого натрия. Водньй раствор фильтруют с небольшим количеством угля, а затем экстрагируют хлороформом (2х150 мл). Хлороформенньй раствор упаривают досуха и через ос-. тавшееся масло перегоняют этилацетат (2я150 мл).

По охлаждении оставшееся масло кристаллизуется, т.пл. 109 С. Выкристаллизованный из безводного этилацетата продукт представляет собой бельй кристаллический 1,6 - диметил - 3 - карбэтокси - 4-оксо - 1,6,7,8,9,10 - гексагидрогомопиримидазол, т.пл. 116 С.

Вычислено,%: С 61,80; Н 7,97;.N 11,14.

Найдено, %: С 62, 04; Н 8,15; N 11,18.

П р и ме р 7. 8,0 г (0,02 моль) гидроокиси натрия растворяют в 250 мл воды. В щелочном растворе суспендируют 47,7 г (0,2 моль) 3 - карбэтокси - 4-оксо - 6 - метил - 1,6,7,8,9,10 - гексагидрогомопиримидаэола. При температуре 40 — 45 С при помешивании к раствору параллельно в течение 1 ч добавляют по каплям 61,7 г диэтилсульфата и

160 г гидроокиси натрия, растворенной в 100 мл воды. После часового размешивания реакционная смесь охлаждается до 20 — 25 С. Экстрагируют

2Я250 мл хлороформа, после чего хлороформенный раствор упаривают досуха. Остаточное масло кристаллизуется. Получают желтьй кристаллический 1 - этил - 3 - карбэтокси - 4 - оксо - 6 - метил-1,6,7,8,9,10 - гексагидрогомопиримидазол, т.пл. 100 — 102 С. Перекристаллизованный из этилацетата продукт образует белые кристаллы с т.пл. 112 С.

578881

СООЯ 2

QOOR

В1 О

1О

С ставитель Ф. Михайлидын

Техред М. Келемеш

Корректор А. Кравченко

Редактор А. Соловьева

Тира;к 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3833I708

Филиал ППП Патент", г. Уасгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

1. Способ получения гомопиримидазольных производных общей формулы где R u R — низшая алкильная группа;

1 водород или низшая алкильная группа, а пунктирная линия — простая или двойная связь, или их солей или четвертичных солей, причем, если пунктирная линия — двойная связь, то с молекулой соединен соответствующий анион, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы Ц

1 где R u R имеют указанные выше значения, алкилируют или кватернизуют алкилирующими агентами, такими как алкилсульфат, галоидалкил, алкнлтозилат, алкилфосфат или диаэометан, лолу15 ченный при зтом продукт выделяют в свободном виде или в виде соли нли четвертичных солей.