Способ получени 4-азабензимидазолов или их солей

 

П ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Соватсиик

Соцналмстичаоееа

Республик (11) 55775Я

14 ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.08.72 (21) 1821216/04 (23) Приоритет — (32) 26.08.71 (31) А 7488/71 (33) Австрия (51) М. Кл.в С070 47104

ГювуАарствекный «вмктет

Сеавтв Нкнкстрвв СССР вв делам кзобретенкк к аткрмткк (43) Опубликовано 05.05.77. Бюллетень М 17 (53) УДК 547.781.785 Q7 (088 8) (45) Дата опубликования описания 22.12.77 (72) Автор изобретения

Иностранец

Вальтер фои Бебенбург (ФРГ) Иностранная фирма

"Дегусса" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 — АЗАБЕНЗИМИДАЭОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

З2 В

М, - Г И)

Х»

XH (JI)

V где R,Нт и Нэ — как указано выше;

Изобретение относится к способу получения 4азабензимидазолов общей формулы где Я, — хлор или бром; R> — водород или

Ст — Св - алкил;

R3 — водород, бензил, С,— Се — алкил или группа СН1СООН; Y - P - оксиэтиламино -, окси-меркапто -, бенэиламино-, С, — С - алкилмеркапто- или фениламиногруппа или группа $СН СООН.

Основанный на известной реакции (1) синтеза бензимидазолов из циклических диаминов и кислот или их производных, предлагаемый способ получения указанных соединений заключается в том, что соединение обшей формулы

V — амино-, оксигруппа, этерифицированная оксигруппа или галоид, конденсируют с соединением общей формулы

Y Y C=Z (И1) где Z — кислород, сера или грутна NH;

У> и Yz имеют одинаковые или разные значения, указанные для . (, или оба означают серу, и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

1р Реакцию можно проводить в растворителе илн беэ него при 0 — 300 С.

В качестве растворителя применяют полярные вещества, например воду, спирт, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, 1к полифосфорную кислоту или избыток соединения формулы Y, Y> С Z, если оно жидкое.

В реакционную смесь можно ввести основные соединения, например гидроокиси щелочного металла или алкоголяты (когда одним из реагентов является сероугкерод).

Если V - этерифицированная оксигрутпта, то она может представлять собой низшую алкокси- или феноксигруппу.

В соединениях формулы I, где Y - галоид. окси-, меркапто-, амино-, алкилмеркапто-, 557758 алкокси- или алкиламиногруппа, эти группы могут взаимно замещать друг друга при проведении реакции в растворителе, таком, как вода, спирты, ДМФА, ДМСО, или беэ него при 50 — 250 С, иногда в присутствии акцептора кислоты, например гидроокиси натрия или третичных аминов.

Если Y - окси„меркапто- или аминогруппа, то реакцию проводят с применением обычных алкилирующих агентов, например низкомолекулярных a)1килгалогенидов, в частном случае замешенных на фенил.

Если т - галоид, алкокси- или алкилмеркаптогруппа, амино- или алкиламиногруппа, го процесс может происходить путем реакции обмена с амином, спиртом, меркаптопроизводным или основанием, отщепляюшим группу g, например с сульфидом или гидроокисью щелочного металла, низшими алкилмеркаптанами, низшими алифатическими спиртами, аммиаком, низшим оксиалкиламином, замешенным на фенил, например бенэиламином, эО анилином, пиридиламином, меркаптоуксусной кислотой, ее сложным эфиром, амидом или алкиламидом, или с обычными галоидирующнми агентами.

Кроме того>соединения формулы I, где Нэ— водород, могут быть переведены в соединения, у 25 которых Яз — алкил, который может быть замещен на фенил, или группа СН2 СОХ. В этом случае используют низкомолекулярные алкилгалогениды, которые могут быть замещены на фенил, например бензилгалогениды, ннзкомолекулярные алифати- 3О ческие сложные эфиры и амиды галоидуксусной кислоты, галоидангидриды уксусной кислоты, диалкилсульфат или сложные эфиры алкилсульфокислоты, и проводят реакцию преимущественно в инертном растворителе, например в ДМСО, то- 35 луоле, диоксане, иногда в присутствии акцептора кислоты, например карбонатов, амидов и гидридов щелочных металлов, при 20 †1 С.

В соединениях, содержащих группу СОХ, где Х— амино-, алкиламнно- или алкоксигруппа, группу <0

СОХ можно омылять до оксигруппы. Если Хокси- или алкоксигруппа, то можно ее переэтерифицировать соответствующим алифатическим

С вЂ” Сб - спиртом в другую алкоксигруппу или амидировать с помощью аммиака или алифатнчес- 45 кого амина, содержащего 1 — 6 атомов углерода.

Соединения формулы I, в которых йэ - не водород, могут существовать в виде изомеров, у которых R> также может быть соединен с атомом азота в положении 3 бензимидазолового кольца, 50

Требуемый изомер выделяют путем фракционированной кристаллизации илн другим обычным способом, например хроматографией или экстракцией.

Основные соединения формулы I, например 2- зензиламино - 4- аза - 5 хлорбенэимидазол, могут быть переведены обычным методом в соли под действием применяемых в терапии кислот.

Кислые соединения формулы 1, например

2 - окси - 4 - аза - 5 - хлорбензи60 мидазолил-(I) - уксусная кислота, могут быть ф обычным образом превращены в щелочные, аммо. ниевые или аминные соли. Для получения этих солей применяют третичные алкиламины, низшие аминоспирты, бис- и трис- (оксиалкил) - амины, где алкил содержит 1-6 атомов углерода, например триэтиламин, аминоэтанол и ди- (оксиэтил) - амин.

Соединения формулы I, содержащие асимметрические атомы углерода, как ппавило, выделяют в виде рацематов, которые обычным образом, например с помощью оптически активной кислоты, разделяют на оптически активные изомеры. При использовании оптически активных или диастереомерных исходных веществ получают о)тически активные или диастереомерные целевые продукты.

Когда йэ — водород, то соединения формулы 1 существуют в виде смеси или отдельных таутомеров, у которых водород находится у атома азота в положении 1 или в положении 3 бензимидаэолового кольца.

Пример 1. 2 - Метил - 4 - аза - 5-хлорбе нзимидазол.

65 г 2 - а мино - 3 - ацета мино - 6 - хлорпиридина .нагревают 45 мин до 180 — 200 С, наблюдая пос1епеиное затвердевание соединения, которое перекристаллизовывают из метанола. Выход 35 г; т.пл. 254256 С.

Пример 2. 2 - Бензил - 4 - аза - 5-хлорбе нзимидазол.

40 r 2,3 - диамино - 6 - хлорпиридина и 45 г фенилуксусной кислоты растворяют в 250 мл спирта, нагревают 15 мин на водяной бане, отгоняют спирт, нагревают остаток! час до 190 — 210 С, охлаждают и перекристаллизовывают три раза из спирта с применением угля. Выход 16 r; т.пл. 215-.217 С.

Пример 3. 2- Трифторметил - 4- аза - 5-хлорбензимидазол, 50r 2,3 - диамино - 6 - хлорпиридина и 40r трифторуксусной кислоты растворяют в 250 мл спирта, нагревают 15 мин на водяной бане, отгоняют спирт, нагревают остаток 1 час до 190 — 210 С, охлаждают и перекристаллизовывают два раза иэ метанола с применением угля. Выход 13 г; т пл 220 — 230 С

П ри ме р4. 2- Меркапто-4- аза- 5- хлорбен. зи мидазол.

Раствор 50 г 2,3 - диамино - 6 - хлор иридина в

500 мл спирта смешивают с 50 мл сероуглерода и 15 мл 40%- ной гидроокиси натрия, кипятят 4 час с дефлегматором, подкисляют соляной кислотой, отгоняют спирт, отсасывают кристаллы, промывают их водой, растворяют в теплом растворе карбоната натрия, осветляют углем, фильтруют раствор, подкисляют соляной кислотой и получают 35 г вещества т.пл.>300 С.

Пример 5. 2 - Окси - 4 - аза - 5-хлорбензимидазол.

84 г 2 - амино - 3 - карбэтоксиамино - 4-хлоргидрина нагревают 1 час до 180 — 200 С, перекристаллизовывают из ДМФА и выделяют 40 г продукта, т.пл.Э300 С.

557758

l5 хлорбензимида зол.

-хлорбензимидазол. ды и 25мл ледяной уксусной кислоты, отгоняют раствор. ритель в вакууме, смешивают остаток с водой, 55 отсасывают кристаллы, промывают их водой, раст5

Пример 6. 2 - Окси - 4 - аэа - S бром - 7-метилбенэимидаэол.

15 г 2 - амико - 3 - карбэтоксиамино - 4 - метил- 6 бромпиридина нагревают 15 мин до 200 C и перекристаллиэовывают из ДМФА. Выход 7 г; т.пл.

>300 С.

Пример 7. 2 - Окси - 4 - аза - 5-хлорбензимидаэолил - (1) - уксусная кислота.

К раствору 34г 2 - окси - 4 - аэа - 5-хлорбеизимидаэола в 400 мл ДМФА при 20 — 25 C добавляют порциями 9,6 r гидроокиси натрия (55%-ный раствор), перемешивают 30 мии нри

20 С, прикалывают 26 мл этилового эфира хлоруксусной кислоты, наблюдая повышение температуры до 35 С, перемешивают 3 час при 60 — 70 С, выливают в 3 л воды, отсасывают осадок и промывают его водой. Промытый осадок нагревают с раствором 21 r гидроокиси калия в 200 мл воды и 60 мп спирта в течение 1 час с обратным холодильником, подкисляют и выпаривают. Остаток растворяют в разбавленном растворе соды, фильтруют, подкисJIRIoT фильтрат и перекристаллизовывают осадок из воды. Выход 7 г; т.пл. 213 — 215 С.

Пример 8. 2 - Метил - 4 - аза - 5= хлорбензимидазолил - (1) - уксусная кислота.

К раствору 65 г 2 - метил - 4 - аза - 5-хлорбензимидазола s 800 мл ДМФА прн 20 — 25 С добавляют порциями 9,6 r гидроокиси натрия (55%-ный раствор), перемешивают 30 мин, прикапывают но каплям 53 мл этилового эфира хлоруксусной кислоты, наблюдая повышение температуры до 35 С, перемешивают 3 час при 35 С, охлаждают, разбавляют 50 мл воды и 26 мл уксусной кислоты, отгоняют растворитель в вакууме, разбавляют остаток водой и вьщелявт продукт в виде двух изомеров. После двукратной перекристаллизации из атирта нагревают сложный эфир l час с обратным холодильником н присутствии раствора 15 r гидроокиси калия в 50 мл воды и 350 мл спирта, подкисляют соляной кислотой, выпаривают, перемешивают остаток с водой, отсасывают кристаллы, промывают водой и перекристаллиэовывают из воды.

Выход 7 г; т.пл. 240 — 243 С.

Пример 9, 1 - Метил - 2 - окси - 4 - аза - 5-хлорбензимидаэол.

К раствору 50г 2 - окси - 4 - аза - 5хлорбензимидазола в 700 мл ДМФА при 20 — 25 С добавляют порциями 14 r гидроокнси натрия (55%-ный раствор), перемешивают 30 мин при

20 С, прикалывают 46 r йодистого метила, наблюдая повышение температуры до 40 С, выдерживают

16 час при комнатной температуре, добавляют 50 мл воворяют в хлороформе, фильтруют, выпаривают фильтрат и получают 37 г изомерной кислоты. Ueлевой продукт хроматографнруют на колонке, заполненной снликагелем,: люируют смесью хлороформ-этанол (94 обЛ:6 об.%) и получают 14 г пра10

6 дукта, который перекристаллизовывают из спирта.

Выход 10 г; т.пл. 180 — 182 С.

Пример 10. 2 - Метилмеркапто - 4 - аза - 5-хлорбензимидазол.

В раствор - 23 r 2 - меркапто - 4 - аэа - 5;хлорбензимидаэола в 2C 0 мп 2,5%-иой гидтхюкиси натрия при 30 — 35 С вводят по каплям 13 мл диметилсульфата, отсасывают кристаллы, промы вают их водой и перекристаллизовывают из ширта.

Выход 14 г; т.пл. 233-235 C, Пример 11. 4 - Аза - 5 - хлорбенэимидазолил- (2) - меркаптоуксусная кислота.

30г 2 - меркапто - 4 - аза - 5 - хлорбензиьпщазола, 14 г хлоруксусной кислоты, 12 г гидроокиси натрия и 300 мл воды нагревают 3 час до

70 С, оставляют на ночь при комнатной температуре, фильтруют, подкисляют фильтрат уксусной кислотой, растворяют осадок в разбавленном растворе бикарбоната натрия, осветляют углем и фильтруют. Фильтрат подкисляют уксусной кислотой, отсасывают кристаллы и промывают водой. Выход

7 г; т.пл. 218 — 220 С.

П р н м е р 12. 2 - Бензиламино - 4 - аэа - 521 г 2 - метилм ..ркапто - 4- аза - 5 - хлорбензимидазола и 110 г бензиламнна нагревают 4 час до

170 — 180 С, охлаждают, перемешивают с метанолом, отсасывают кристаллы, промывают метанолом и перекристаллизовывают из ДМФА. Выход 16 г; т,пл. 280 — 285 С.

Пример 13. 2 - Анилино - 4 - аэа - 5

30 r 2 - метилмеркапто - 4 - аэа - 5 - хлорбензи. мидазола и 160мл анилина нагревают 5 час дс

170 — 180 С, охлаждают, перемешивают со спиртом, отсасывают кристаллы, промывают спиртом и перекристаллнзовывают из ДМФА. Выход 20г; т.пл>300 С.

Пример 14. 2 - Оксиэтиламино — 4 - аэа - 5-хлорбенэимида зол.

30 r 2 - метилмеркапто - 4 - аза - 5

-млорбензимидазола и 16 г этаноламина нагревают

7 час до 170 — 180 С, отгоняют избыток этаноламина в вакууме, перемешивают остаток со спиртом, отсасывают кристаллы, промывают спиртом и перекристаллизовывают из н-пропанола. Выход 13 г; т.пл. 236 — 238 С.

Пример 15. 1 - Бензил - 2- окси - 4- аза - 5-хлорбенэи. пщазол.

28 r 2 - амино - 3 - бензиламино - 6хлорпнриднна в 200 мл диоксана смешивают с

10 мл пиридина, при перемешивании добавляют

l2 5 мл этилового эфира муравьиной кислоты, отсасывают кристаллы. Полученньгй 2- амино - 3- (Мбензил) - карбэтоксиамино - 6 - хлорпиридин (выхсд 20 г; т.пл. 200 С) нагревают 1 час до

270 — 280 С, растворяют расплав в этаноле и кристаллиэуют. Выход 8 г; т.пл. 188 — 190 С, Пример 16. 2 - Окси - 4 - аэа - 5-фторбензнмидазол.

557758

К раствору 10г 2 - окси - 4 - аэа - 5-аминобеизимидазола в 30 мл 40%-ного водного раствора фтористоводородной кислоты при перемешиванин и 0 — 5 С добавляют порциями раствор 10 r нитрита натрия В 20 мл ВОды. Аналитически чистын 5 продукт реакции выкристаллизовывается в течение

1 ас. Выход 7 г; т.an. 300 С.

Rg Я

-МН л ж

1О где Ч вЂ” амико-, оксигруппа, этерифицнрованная оксигруппа нли галонд, конденсируют с соединением общей формулы 1

У УзС = 2 где 2 — кислород, сера илн группа NH;

15 т 1 и Уз имеют одинаковые илн разные значения, указанные для У, нлн оба означают серу, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание

20 при экспертизе:

1, Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения, М ИЛ 1961, т.У, стр. 219.

Составитель Г, Жукова

Тех ред O.Луговая

Редактор Т. Шарганова

Корректор А, Власенко

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Мюсистров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 938/67

Филиал ППП *Патент r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения 4- азабенэимндазолов общей формулы j где R, — хлор нлн бром; R> >— водород или

С,— С - йлкил; Rз — водород, бензил, С,— Сеалкил или группа СНз COGH;

Y - P - оксиэтиламино-, окси-, меркапто-, бензнламнногруппа, алкилмеркаптогруппа, содержащая 1 — 6 атомов углерода, фениламиногруппа

8,.

4ли гРУппа ЗСНз CGOH, или их солей о т л и ч а ю шийся тем, что, соединение общей формУлы Й