Способ получения производных октагидроиндолохинолизина или их солей,или рацемата,или оптических антиподов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (и) 545260

Союз Советских

Сониалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.09.75 (21) 2175647/04 (51) М. Кл.-" С 07D 471/04//

А 61К 31/435 (23) Приоритет — (32) 27.09.74 (31) Rl-545 (33) BHP

Опубликовано 30.01.77. Бюллетень ¹ 4 (53) УДК 547.751.07 (088.8) Дата опубликования описания 08.08.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Эгон Карпати и Ласло Спорнь (BHP) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ» (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ОКТА ГИДРО И НДОЛОХИ НОЛ ИЗ И НА ИЛ И ИХ СОЛ Е И, ИЛИ РАЦЕМАТА, ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ АНТИПОДОВ

Изобретение относится к способу получения новых, двукратно замещенных в положении 1 производных индолохинолизина, их солей, рацемата, или оптических антиподов.

Найдено, что новые, замещенные в положении 1 цианоэтильной группой и алкильной группой производные октагидроиндолохинолизина общей формулы

ХС-СН,-СН, R где R означает алкильную группу с 1 — 6 атомами углерода, или их солей, или рацематы, или их оптические антиподы, обладают ценными фармакологическими свойствами, улучшенными по сравнению с известными аналогами, например по сравнению с этиловым эфиром аповинкаминной кислоты (1).

Двукратно замещенные в положении 1 производные индолохинолизина уже известны, причем из этого класса соединений особенно

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий нужно подчеркнуть вцнкампн и его производные.

Описаны также способы получения таких соединений (2 и 3). Однако до настоящего времени не описаны предлагаемые соедпнсния, которые замещены в положении 1 наряду с алкильной цнаноэтпльной группой.

Способ получения предлагаемых соединений заключается в том, что производные инlo долохинолизпна общей формулы где R означает алкпльную группу с 1 — 6 ато20 мами углерода, А означает атом водорода и

 — анион Х- кислоты, А означает электронную пару и  — Н,О, восстанавливают.

Полученное в форме свободного основания соединение общей формулы I можно подвер25 гать взаимодействию с кислотой и выделять в виде соли, или пз полученного в виде соли

545260

2 С СН, СБ

11а

z-CH

1И

fg продукта выделять основание общей формулы 1 путем обработки более сильным основанием, или полученное в рацемической форме соединение общей формулы 1 или его соль разделять на оптические антиподы.

Предлагаемый способ стереоселективен: из двух возможных стереоизомерных форм соединений общей формулы 1 при восстановлении образуется практически только одна форма и именно та форма, в которой атом водорода в 126-положении и алкильная группа в

1-положении находятся в транс-конфигурации по отношению друг к другу.

В получаемых по предлагаемому способу соединениях общей формулы 1 алкильная группа R означает линейную или разветвленную, содержащую 1 — 6 атомов углерода алкильную группу, например метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, и-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, амильную, изоамильную, и-гексильную и другие группы. Особенно предпочтительны соединения общей формулы 1, которые содержат этильную или н-бутильную группу.

Применяемые в качестве исходных веществ соединения общей формулы II могут соответствовать либо более узкой общей формуле или также более узкой конкретной общей формулы где R имеет указанное значение, в то время как Х вЂ” означает анион любой кислоты.

Восстановление соединений общей формулы 11 можно осуществлять с помощью любых восстановителей, которые пригодны для насыщения имеющейся в индоло-хинолизин-циклической системе двойной связи и при этом не затрагивают цианогруппы. Для этой цели можно применять как химические восстановители, так и каталитически активированный водород.

В качестве химических восстановителей могут применяться особенно комплексные гидриды металлов, прежде всего боргидриды, как, например, натрийборгидрид или литийборгидрид, а также муравьиная кислота.

Из комплексных гидридов металлов особен.но селективно действуют комплексные бор5 ю

2О

25 зо

Я

6О

65 гидриды. Восстановление с помощью комплексных боргидридов проводят в инертном растворителе или суспендирующем средстве, преимущественно в низшем алифатическом спирте, например в метаноле. Комплексный боргидрид применяют в избытке, целесообразно от трех до десятикратного, предпочтительно, примерно, в шестикратном молярном количестве. Время реакции и температура не имеют особенного значения; эти факторы, в первую очередь, зависят от реакционной способности применяемых исходных веществ.

По предлагаемому способу восстановление проводят примерно при 0 С; после добавки восстановителя реакционную смесь перемешивают еще в течение примерно от ЗО мин до

3 час.

Предпочтительно работают таким образом, что соединение общей формулы II (или одной из более узких общих формул 11а или Пб) суспендируют в низшем алифатическом спирте, суспензию охлаждают примерно до 0 С и при этой температуре добавляют маленькими порциями комплексный боргидрид, предпочтительно натрийборгидрид.

С реакционной смесью можно поступать известным образом, например подкислять, выпаривать, растворять остаток в воде, смешивать со щелочью, экстрагировать органическим растворителем и экстракт выпаривать.

Кроме комплексных гидридов металлов также с успехом можно применять в качестве химического восстановителя муравьиную кислоту. Целесообразно применять 98—

100 -ную муравьиную кислоту, в молярном количестве от двух до четырехкратного, предпочтительно трехкратном молярном количестве; в этом случае муравьиная кислота служит одновременно в качестве реакционной среды.

Восстановление проводят при нагревании, примерно при 80 — 120 С, предпочтительно при

95 †1 С, температуры бани, в течение 10—

ЗО час, предпочтительно 20 час. Целесообразно при этом процесс проводить в инертной атмосфере, например, азота или аргона. Реакционную смесь затем обрабатывают водой, смешивают со щелочью, экстрагируют и т. д.

Если восстановление осуществляют с помощью каталитически активированного водорода, то в качестве катализаторов гидрирования применяют преимущественно металлы, такие как палладий, платина, никель, железо, медь, кобальт, хром, цинк, молибден, вольфрам, а также их окислы и сульфиды. Катализаторы на основе металлов можно приготовлять, например, путем восстановления устойчивых окислов металлов с помощью водорода непосредственно в реакционном сосуде, применяемом для восстановления соединений общей формулы II. Можно применять также катализаторы, которые готовят из бинарных сплавов, путем выщелачивания другого металла с помощью кислоты или раствора щелочи, например, никель Ренея. Катализаторы мож545260

6S но также применять в форме, нанесенной на инертные носители, например на уголь, двуокись кремния, окись алюминия, сульфаты щелочноземельных металлов или применять в качестве катализаторов палладий на активированном угле или никель Ренея, в известных случаях, однако, в зависимости от исходных веществ и условий реакции хорошие результаты можно получить с помощью других катализаторов упомянутого типа.

Каталитическое гидрирование осуществляют в инертном растворителе, например в воде, спиртах, этилацетате, диоксане, ледяной уксусной кислоте и т. д, или в смесях этих растворителей. Предпочтительно применяют в качестве растворителей низшие алифатические спирты, например метанол. Если в качестве катализатора применяют никель Ренея, то восстановление предпочтительно производят в нейтральной или щелочной среде, в то время как, например, с платиновоокисным катализатором выгодно работать в нейтральной или, в особенности, в кислой среде. Температура реакции каталитического гидрирования, а также примененное давление и время реакции могут изменяться в зависимости от исходных веществ в широких границах, однако, гидрирование можно проводить при комнатной температуре и нормальном давлении, до окончания поглощения водорода. Поглощение водорода может продолжаться примерно от

10 мин до 5 час. Реакционную смесь обрабатывают далее известным образом, например, путем фильтрования и выпаривания фильтрата.

В случае предпочтительного варианта осуществления каталитического восстановления работают таким образом, что предварительно промытый водой и применяемый при гидрировании растворитель, предпочтительно метанол, катализатор, предпочтительно палладий на активированном угле, сначала предварительно гидрируют, затем добавляют раствор восстанавливаемого соединения общей формулы

II (или одной из более узких общих формул

IIa или 11б), приготовленный в том же растворителе, предпочтительно в метаноле, и смесь гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до окончания поглощения водорода.

Целевой продукт общей формулы 1 при обработке реакционной смеси получают чаще всего в кристаллической форме. Однако в таких случаях, когда продукт выделяют в порошкообразной форме, его можно легко перекристаллизовать из низших алифатических спиртов, целесообразно из метанола.

Применяемые по предлагаемому способу в

Качестве исходных веществ производные индолохинолизина общей формулы II являются также новыми, не описанными в литературе продуктами. Их можно получать из уже известных соединений общей формулы

55 где R имеет указанное значение, взаимодействием последних с акрилонитрилом.

Производные индолохинолизина общей формулы I, получаемые путем взаимодействия с фармацевтически применимыми кислотами можно превращать в соответствующие соли присоединением кислот, например, неорганических кислот соляной, бромистоводородной, фосфорной и т. д., органических карбоновых кислот: уксусной, пропионовой, гликолевой, малеиновой, янтарной, винной, лимонной, салициловой, бензойной и т. д.; алкилсульфокислот: метансульфокислоты и арилсульфокислоты: и-толуолсульфокислоты и т. д.

Соли целесообразно получать в инертном растворителе, предпочтительно в низшем алифатическом спирте, например в метаноле.

Свободное основание общей формулы 1 растворяют в этом растворителе и затем смешивают с таким количеством соответствующей кислоты, чтобы реакционная смесь была подкисленной (примерно до рН 6). Выделяющуюся из реакционной смеси соль присоединения кислоты общей формулы 1 можно затем отделить путем фильтрования. Из полученных солей присоединения кислот можно выделить основание общей формулы 1 путем взаимодействия с основанием.

Соединения общей формулы 1 содержат асимметрический атом углерода и могут поэтому существовать в форме рацемических смесей или оптических антиподов. Продукты по предлагаемому способу получают в форме рацемических смесей. Их можно разделить на оптические антиподы уже известными способами; способ также включает получение оптически активных соединений общей формулы 1.

Соединения общей формулы 1 по предлагаемому способч получают с высокими выходами и в чистой, хорошо идентифицируемой форме; элементарный анализ полученных продуктов показывает совпадение с рассчитанными величинами.

ИК- и ЯМР-спектры однозначно подтверждают структуру соединений общей формулы 1.

Пример 1. Пол чение 1а-этил-1р- (2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7,12,12bP - октагидроиндолоf2,3-а) хинолизина.

1 г 5 -ного катализатора палладия на угле тщательно промывают дистиллированной водой, затем метанолом, потом предварительно гидрируют в небольшом количестве метанола. После прекращения поглощения водорода добавляют раствор 1,50 г (4,64 ммоль) (1 - этил -1,2,3,4,6,7 - гексагидро - 12Н-индо545260 ло(2,3-а)хинолизин-l -нл) - пропионитрила в

150 мл метанола и смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении.

Рассчитанное количество водорода (110 мл) поглощается примерно за 15 мин. После прекраШения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, промывают метанолом и фильтрат выпаривают в вакууме. В качестве остатка получают 1,35 г твердого продукта; его перскристаллизовывают из двадцатикратного количества метанола.

Таким образом получают 1,20 r кристаллического 1а-этил-l р- (2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7, 12,12bP - октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина (84,8 /р от теории); т. пл. 228 — 229 С.

Вычислено, / . С 78,13; Н 8,20; N 13,67, Найдено, / . С 78,36; Н 8,39; N 13,58.

С НыХэ

Мол. вес. (306,42) .

ИК-спектр (КВг): 3370 см — (индол)КН);

2248 см — (— СМ) ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): т 2,09 (1Н, индол )NH); с 2,38 — 2,91 (4Н, ароматические Н (т); 6,58 (1Н, аннелированный Н); т 9,13 (ЗН, — СН ).

Пр и м е р 2. Получение 1сс-этил-1р-(2-цианоэтил) - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bP-октагидроиндоло(2,3-а) хинолизина.

Суспензпю 1,50 г (4,64 ммоль) (l-этил-1,2,3, 4,6,7-гексагидро — 12Н - индоло (2,3-а) хинолизин-1-ил) -пропионитрила в 100 мл метанола охлаждают до 0 С. При интенсивном перемешивании затем добавляют 1,0 г (26,5 ммоль) натрийборгидрида маленькими порциями, причем температура смеси также во время добавки поддерживается при 0 С. По окончании добавления смесь перемешивают еще час, затем подкисляют до рН 3 с помощью 5н. соляной кислоты. Кислый раствор сгущают в вакууме до объема 10 мл. Полученную в виде остатка суспензпю разбавляют дистиллированной водой, потом при охлаждении сильно подщелачивают (до рН 10 — 11) путем добавления 40 /ю-ного раствора гидроокиси натрия и встряхивают с дихлорэтаном (сначала с

20 мл, затем дважды с 10 мл). Объединенные дихлорэтановые экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, выпаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизуют из метанола.

Таким образом получают 1,20 мг 1сс-этил1р — (2-цианоэтил) -1,2,3,4,6,7,12,1266 - октагидроиндоло(2,3-а)хинолизина (84,8 /ю от теории); т. пл. (228 — 229 С) и остальные свойства продукта аналогичны свойствам продукта по примеру 1, Пример 3. Получение 1я-этил-1р- (2-цианоэтил) — 1,2,3,4,6,7,12,12b(l - октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина.

12,0 г (37,2 ммоль) (l-этил-1,2,3,4,4,7-гексагидро - 12Н-индоло(2,3-а)хинолпзин - 1-ил)ппопионитрила растворяют в 4,75 мл (5,78 г;

125 ммоль) 98 — 100 Д -ной муравьиной кислоты и раствор выдерживают в атмосфере арго на ппи о -ln0 . н течение 20 час. Затем кисС22Н29И3 лую реакционную смесь разбавляют 50 мл дистиллированной воды и подщелачивают при охлаждении до рН 10 — 11 путем добавления

40 /д-ного раствора гидроокиси натрия. Вод5 ную смесь три раза встряхивают с дихлорэтаном (50, 30 и 20 мл), объединенные дихлорэтановые экстракты высушивают с помощью безводного сульфата магния, фильтруют и выпаривают в вакууме досуха. Твердый оста10 ток перекристаллизовывают из метанола.

Таким образом получают 9,05 г 1сс-этил1р- (2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7,12,12bP-октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина (79,2 /ю от теории) . Кристаллический продукт плавится при

15 227 — 229 С; его свойства аналогичны свойствам продукта по примеру 1.

Пример 4. Получение 1а-н-бутил-1р- (2цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7,12,12bP-октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина.

20 0,8 г 0,5 / -ного катализатора палладия на активированном угле тщательно промывают дистиллированной водой, затем метанолом и предварительно гидрируют в 20 мл метанола.

После прекращения поглощения водорода до25 бавляют раствор 0,75 г (1,73 моль) 1-и-бутил1- (2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7-гексагидро - 12Ниндоло (2,3-а) хинолизинперхлората в 600 мл метанола. Гидрирование осуществляют прн атмосферном давлении и при комнатной темзо пературе. Рассчитанное количество водорода поглощается примерно за 2 час. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из 2 мл метанола.

Таким образом получают 6,60 г lo:-и-бутил3g 1P - (2-цианоэтил) -1,2,3,4,6,7,12,12bP - октагидроиндоло (2,3-а) хинолизинперхлората (79,6 /ю от теории); т. пл. 227 — 229 С (разложение).

Пример 5. Получение 1сс-н-бутил-1Р- (2цианоэтил) -1,2,3,4,6,7,12,12bP - октагидроиндо40 ло- (2,3-а) хинолизина.

2,15 г (5,97 ммоль) 1-и-бутил-1-(2-цианоэтил) — 1,2,3,4,6,7 — гексагидро - 12Н-индоло(2,3-a) - хинолизинперхлората суспендируют в 750 мл метанола, суспензию охлаждают до .д 0 С и при этой температуре смешивают маленькими порциями с 1,50 г (39,6 ммоль) боргидрида натрия. По окончании добавления смесь перемешивают еще в течение 1 час, затем подкисляют 5н. соляной кислотой до рН3. бп Кислую смесь сгущают в вакууме до объема

10 мл, разбавляют 200 мл воды и при охлаждении льдом подщелачивают путем добавления 40 /р-ного раствора гидроокиси натрия до рН 10 — 11. Водилою щелочную смесь трч раза встряхивают с дихлорэтаном (50, 30 и,",0 мл).

Объединенные дихлорэтановые экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток кристаллизуют из двойного объема этанола. гр Таким образом получают 0,95 г 1а-н-бутил1Я вЂ” (2-пианоэтил) - 1.2,3,4,6,7,12,126 - октагидроиндоло (2,3,-а) хинолизина (57,1, д от теории) в фопме кристаллов белого цвета; т. vë

188 †1 С. бз

545260

Мол. вес 335,48

Вычислено, %: С 78,76; Н 8,71; N 12,53.

Найдено, %: С 78,98; Н 8,72; N 12,34.

ИК-спектр (КВг): 3395 см — (индол )NH);

2310 см — (— CN) ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): т 1,97 (1Н, индол )МН), т 2,42 — 2,98 (4Н, ароматическое Н), т 9,12 (ЗН, — СН ).

Пример 6. Получение (1-этил-1,2,3,4,6,7гексагидро - 12Н - индоло(2,3-а)хинолизин-1ил)-пропионитрила.

10,0 г (28,5 моль) 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндоло (2,3-а) хинолизинперхлората растворяют в 100 мл дихлорметана и затем к раствору, медленно, при интенсивном перемешивании и в атмосфере аргона добавляют

75 мл дистиллированной воды и 20 мл 2н. раствора гидроокиси натрия. Смесь продолжают перемешивать в течение 10 мин, органическую фазу отделяют и высушивают над безводным карбонатом калия. После фильтрования фильтрат смешивают с 10 мл свежеперегнанного акрилонитрила, сосуд продувают аргоном и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 дней. Раствор, окраска которого тем временем становится более интенсивной (углубляется), потом выпаривают при 40 С, при пониженном давленип в атмосфере аргона. Получающееся в виде остатка темно-красного цвета масло растирают с 5 мл метанола, причем тотчас образуются кристаллы оранжево-красного цвета. Кристаллы (8,10 г) отсасывают на нутче и перекристаллизовывают из 15-кратного количества метанола.

Таким образом получают 7,30 г (1-этил1,2,3,4,6,7 — гексагидро - 12Н-индоло (2,3-а) хинолизин-1-ил) - пропионитрила (79,4% от теории); кристаллический продукт плавится при

122 †1 С.

ИК-спектр (КВг): 2280 см — (— CN); 1662 и

1608 см () С= Х+() .

Пример 7. Получение 1-этил-1-(2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7-гексагидро - 12Н - индоло(2,3-а)хинолизинперхлората.

1 г (1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а) хинолизин -1-ил) -пропионитрила растворяют в 20 мл горячего метанола и раствор подкисляют 70%-ной хлорной кислотой до рН= 6. Выделившиеся кристаллы желтого цвета отфильтровывают и высушивают.

Получают 1,05 г 1-этил-1-(2-цианоэтил)-1, 2,3,4,6,7-гексагидро - 12Н - индоло 2,3-а)хинолизинперхлората. Т. пл. 209 — 211 С. После перекристаллизации из метанола точка плавления повышается до 211 — 212 С.

Вычислено, %: С 69,18; Н 5,96; N 10,35.

Найдено, %: С 59,23; Н 6,02; N 10,49.

С20Н24КЗС 104.

Мол. вес. 405,86.

ИК-спектр (КВг): 3290 см — индол ХН11;

2360 см — (— CN); 1620 см ° С=М, ) .

1/ - б

Пример 8. Получение 1-и-бутил-1-(2-цианоэтил) — 1,2,3,4,6,7 — гексагидро - 12Н-индоло (2,3-а) хинолизинперхлората.

5,0 г (13,3 ммоль) 1-н-бутил-2,3,4;6,7,12-гек5 сагидроиндоло (2,3-а) хинолизинперхлората суспендируют в 50 мл дихлорэтана, затем суспензию, в атмосфере аргона и при интенсивном перемешивании, медленно смешивают с

50 мл дистиллированной воды и 10 мл 2н. рас10 твора гидроокиси натрия. После следующих

10 мин перемешивания фазы разделяют и органическую фазу высушивают над безводным карбонатом натрия. После фильтрования фильтрат смешивают с 5,0 мл свежеперегнан15 ного акрилонитрила. Сосуд продувают аргоном и оставляют стоять при комнатной температуре. Спустя 3 дня реакционную смесь выпаривают в вакууме, оставшееся красного цвета масло растворяют в 5 мл метанола и

20 слабо подкисляют (до р Н 6) 70% -ным раствором хлорной кислоты. Смесь оставляют стоять в холодильнике для дальнейшего образования кристаллов.

Таким образом, полученные кристаллы жел25 того цвета отсасывают на нутче и промывают холодным метанолом.

Получают 4,20 г кристаллического продукта: т. пл. 215 — 220 C.

Этот сырой продукт перекристаллизовыва30 ют из пятикпатного колнчества метанола; получают 3,70 r чистого 1-и-бутил-1-(2-цианоэтил) — 1,2,3,4,6,7-гексагидро — 12H - индоло(2,3-а) хинолизпнперхлората (64,1% от теории) в форме иглообразных кписталлов жел35 того цвета, плавящихся при 224 — 226 С.

Вычислено, %: С 60,87: Н 6,50; N 9,68.

C22Í2ßNçÑ 1 04.

Найдено, %: С 60,60; Н 6,29; N 9,82.

ИК-спектр (КВг): 3328 см (индол МН

2304 см — (СХ); 1625 см I, 1605 см— б — ) б

45 Формула изобретения

1. Способ получения производны.; октагидроиндолохинолпзина общей формулы

2 2

L где К означает алкпльную группу с 1 — 6 атомами углерода, плц их солей, или рацемата, илп оптических антиподов, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что производное пндолохинолизина общей формулы

1 1 "-- -Ц,-С11, R

545260

Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Т. Никольская Текред И. Карандашова Корректор Л Орлова

Заказ 1998/! 11зд. М 218 Тираж 589 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R означает алкильную группу с 1 — 6 атомами углерода, А — атом водорода и  — анион Х вЂ” кислоты или А означает электронную пару и  — Н О, восстанавливают комплексным гидридом металла, в инертном растворителе, или водородом в присутствии катализатора гидрирования — металла, окисла металла или сульфида металла, нанесенного на активированный уголь, в среде инертного растворителя, например в низшем алифатическом спирте; или концентрированной муравьиной кислотой в атмосфере инертного газа, выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, или рацемата, или оптических антиподов.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют натрийборгидрид, 3. Способ по п. 1, отл ич а ю щи и с я тем, что в качестве катализатора гидрирования ис5 пользуют палладий на активированном угле или никель Ренея.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент ВНР, М 163434, кл. С 07d 57/06, 10 1973.

2. Е. Wenkert, В. Wickberg, 1. Amer. Chem.

Soc., 87, 1580 — 1589 (1956), «general Methods

of Syntesis of Judole Alkoloids».

3. Cs. Szantay, Z. Szabo, q. Kalaus, «Tetra15 hebron Letters», 1973, 191, «Stereoselective Total Synthesis of (+) — Vincamine»,