Способ получения имидазоизохинолинов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AATEHT3f

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 5б929О (61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл С 07 0 471/04

//A 6I К 31/47

А 61 К 31/395 (22) Заявлено 21.11.75 (21) 2191054/04 (23) Приоритет — (32) 23.11.74 (31) 50855/74 (33) Великобритания (43) Опубликовано 15.08.77. Бюллетень № 30 (45) Дата опубликования описания 77.77

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изаоретений и открытий (53) УДК 547.781.785.07:

:547.831.7.07 (088.8) .Иностранцы

Амедео Омодей-Зале, Эмилио Толи, Джулио Галлиани, (Италия) и Леонардо И. Лернер (США) (72} Авторы . изобретения

Иностранная фирма

"Группо Лепетит С. п. А." (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЭОИЗОХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

О, - В

Изобретение относится к способу получения трнциклических производных, содержащих в кольце 2 атома азота, в частности к способу получения имидаэоизохинолинпроизводных общей формулы где А - — СН=СН—

R — водород, низший алкил, низшая ал. коксигруппа, низшая алкенилоксигруппа, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил или нитрогруппа; .

R, — водород, низшая алкоксигруппа, фтор, хлор или бром;

R> — водород или низший алкил, или их солей. Новые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Низший алкил означает неразветвленный или разветвленный алнфатнческий остаток с 1-5 атомами углерода, такой, как метил, этил, пропил, i-пропил, бутнл, i-бутил, трет-бутил, пентнл илн неопен тил.

Низшие алкокснгруппы означают нераюетвленные или разветвленные . алкокснгрут1пы с 1 — 5 атомами углерода, такие, как метокае, эток Си, пропокси, изопропокси, изобутокси, трет-бутотсси, пентилоксн, изоамилоксн, 2-метилбутоксн или неопентилокаи.

Низшие алкенилоксигруппы означают неразвет вленные или разветвленные группы с 3 — 5 атомами углерода, такие, как аллилокси-, 2 - бутенилокси,1 - метил - 2 - пропенилокси-, 1, 1 - днметил - 2проленилокси-, 3 - метил - 2 - бутенилокси-, 2пентенилокси-, 3 - пентенилокси-, 4 - пентенилокснгруппы.

Известен способ полу ения- 2 Фенил имидазо(2, 1 - а) - иэохинолина взаимодействием 1аминоизохинолина с фенацил галоге видом. Вае остальные соединения являются новыье.

Солями полученных соединений могут быть, главным образом, соли минеральных кислот, как например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, фоо. фат и т. и,, а также соли органических кислот, в частности сукцннат, бензоат, ацетат, и-толуолсульфонат, бензолсульфонат, мзлеат,тартрат, метансульфонат, цнклогексилсульфонат и другие.

569290

Если в формуле Т А означает группу — СН СН вЂ”, r0 соединение имеет следуюшую нумерацию и следующие обозначения

1 N 2

7 б ииидазо (2;1-а) изохинолин, Соединения формулы Т получают взаимодействием фенацилгалогенида формулы I I

Н2 3

halo — СН вЂ” СО где R R, и R, имеют указанные значения, с гетероциклическим амином формулы I I I

Н где А означает — СН,=СН вЂ”, в "одинаковых эквимолярных количествах при температуре между комнатной и точкой кипения смеси, в органическом апротонном растворителе, таком, как низшие хлоругле. водороды, диоксан, тетрагидрофуран, бензол или толуол. Полученньй таким образом продукт представляет собой гидрогалогенид имидазоиэохинолина формулы 1, причем А означает — СН=СН-. Обработкой водными основаниями, такими, как разбавленные щелочи, карбонаты и NH4OH, получают свободные основания.

Пример 1. 2- (4- Метоксифенил) - имидазо.

- (2, 1- а) изохинолин, К раствору из 10,1 r 1 - аминоизохинолина в

10 мл CHCI прибавляют раствор из 16,35 г ы

-бром - и - метоксиацетофенона в 30мл СНС!э.

Через 15 мин СНС1э упаривают при комнатной температуре, а остаток нагревают до 100 С в вакууме в течение 15 мин. После охлаждения твердый продукт растворяют в 400 мл горячего метанола и полученную таким образом смесь выливают в

500 мл охлажденного льдом этилового эфира. Полученньй осадок (22,57 г) является гидробромидом целевого соединения, т.пл, 254 — 255 С (с разложением). После этого к 80 мл:NH4OH в присутсвии 250 мл дихлорметана прибавляют 6 г гидробромида, Органическую фазу промывают водой, высушивают Na@SO4 и упаривают. Остаток перекристаллиэовывается-из этанола и при этом получают 4,41 г целевого соединения с т.пл. 177 — 179 С, П р. и м е р ы 2 — 16. Аналогично примеру 1, применяя фенилалканоны с соответствующими эаместителями у фенильного кольца получают следующие соединения:

2 - (2 - метоксифенил) - имидазо (2, 1 - а)иэохинолин, т,пл. 157 — 158 С, 2 - (3 - метоксифенил) - имидазо (2, 1 - a)изохинолин, т.пл, 100 —.101 С, 2 - (и - толил) - имидазо (2, 1- а) изохинолин, т.пл. 161 — 163 С, 2 - (n - хлорфенил) - имидазо (2, 1 - a). изохинолин, т.пл, 193 — 194 С, 2 - (и - бромфенил) - имидазо (2, 1 - а)изохинолин, т.пл, 205 — 206 С, 2 - (2, 5- диметоксифенил) - имидазо (2, 1- а)изохинолин, т.пл. 154 — 155 С, 3 - метил - 2 - фенил - имидаэо (2, 1 - a)изохинолин, т. пл. 177-178 С.

2 - (4 - фторфенил) - имидазо (2, 1 - а)иэохинолин, тлл. 162 — 164 С, 2 ° (2 - хлорфенил) - имидазо (2, 1 - а) изохинолин, т,пл. 150 — 151 С, 2 - (3 - хлорфенил) - имидазо (2, 1 - а) изохинолин, т.пл. 150 — 151 С, 2 - (3, 4 - дихлорфенил) - имидазо (2, 1 - а)изохинолин, т.пл. 160 — 161 С, 2 - (4 - нитрофенил) - имидазо (2, 1 - а) . изохинолин, т.пл. 245-246 С, 2 - (3 - этоксифенил) - имидазо (2, 1 - a)изохинолин, т.пл, 102 — 103 С, 2 - (3 - пропоксифенил) - имидазо (2, 1 - а)изохи нолик, т.пл. 65 — 67 С, 2 - (3 - аллилоксифенил) - имидазо (2, 1 - а)изохинолин, т.пл. 83 — 85 С.

Формула изобретения

Способ получения имидазоизохинолинов формулы I я

2 где А — СН=СН вЂ”;

45 водород низший алкил ни зша я ал коксигруппа, низшая алкенилоксигруппа, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил или нитрогруппа;

R, — водород, низшая алкоксигруппа, фтор. хлор, или бром;

R — водород или низший алкил, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что I

- аминоиэохннолин подвергают взаимодействию с фенацилгалогенидом формулы I I

02

ha(o CH — (,0

569290

Составитель Г. Жукова

Техрел М. Левицкая

Корректор 1>

Редактор I. Лсняiко

Тираж 553 Подписное

l I t Ill I I I lI4 Госуцарственного комитета Совета Министров СССР

fIo делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раун1ская наб., 4/5

Заказ 2021,Э 1

Фи. над IIII(l "1!атент", г. Ужгород, ул. 11роектнан, 4 где R, R, и R имеют указанные значения, в эквимолярных количествах, в среде апротонного эрганического растворителя, при температуре между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси, полученный хлоргидрат имидазоизохинолина формулы! переводят в соответствующее свободное. основание обработкой водной щелочью с вьщелением целевого продукта в форме снования или соли.

Источники информации, принятые во внимание ри экспертизе:

1. F. Krohnke и др. Фенацилгуохинолнновые хинолиновые бетаины Chem. Ber., 1962, 95, 1128,