Способ получения производных 3-фторцефалоспоринов

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

i!11 565633

Сова Советских

Соаиалмстических

Республик (61) Дополнительное к потенту (22) Заявлено 21.03.74 (2 1) 2013853,04 (23) Приоритет — (32) 06.02.74 (31) ",3ж06 (33) США (13) Опубликовано 15.07,77. Б оллетень ¹ 26

Государственный комитет

Совета Министров СССР

1531 УДК 547.86.0? (088.8) но делам изобретений и открытий (45) Лата опубликования описания 1.11.77 (72) Лвторь| н 3 о б 1ы т с 1!!! я

Илостр анец

Гари Аллен Коппел (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявнтс. !I> (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ФТОРЦЕФАЛОСПОРИНОВ

Изобретение относится к способу получения

З-фторцефалоспоринов, которые могут найти применение как антибактериальные вещества в медицинской практике.

В литературе описан способ получения 7- 5 ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты, заключаюшийся в том, что 7-ациламидо-3-формпл-3-нефсм-4-карбоновую кислоту обрабатывают хлоридом трис-трифеннлфосфородия нлн и",àòèíû нлн иридия и др. тяжелых ме- 10

;.à",.ëëGâ (1J.

Однако в литературе нет сведений о возможности фторирования незамещенных в положении 3 цефалоспоринов.

Этот способ отличается от известного тем, 15 что получают новые 3-фторцефалоспориновые соединения формулы 1 и, Соын

-Iw

СОок, 0 где Ri имеет приведенные значения, W—

С в-алкил с неорганическим фторидом формулы N+F —, в которой М вЂ” калий, натрий или серебро, в присутствии эфира 18-крон-6 в инертном растворителе при температуре от — 20 до +25 С; и в случае необходимости удаляют эфирообразующую группировку, защищающую карбоновую кислоту, с целью получения соответствующей кислоты.

Исходные продукты получают путем взаимодействия сложного эфира 7-ациламидо-3окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в инертном растворителе с низшим алкилсульфонилгалогенидом или фенил- или замещенным фенилсульфонилгалогенидом в присутствии акцептора галогенида водорода с целью образования соответствующего 3- (низший) алкилсульфонилокси, 3-фенилсульфонилокси или замещенного 3-фенилсульфонилоксипроизводного цефалоспорина.

По предлагаемому способу сульфонилоксипроизводное можно превратить в его соответствующий эфир 3-фтор-3-цефем-4-кар боновой

С002. где R, — водород или К1, где Ri — дифенилметил, п-нитробензил, бензил, 2,2,2-трихлорэтил или трет. бутил, или п-метоксибензил, взаимодействием эфира 3-сульфоната цефалоспорина формулы П «-ц П,СО"т;—

+N .- F (51) М Кa С 07D 501. 04

С 07D 501 60

/Я 61 К 31 545

565633

1О

00 Î

35

3 кислоты. При определенных условиях 3-(низший) алкилсульфонилокси, 3-фенилсульфонилокси- или замещенный 3-фенилсульфонилокснпроизводное эфира 3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты можно фторировать с получением 3-фторсоединений. Защищая 4-карбоксигруппу. молекулы цефалоснорина легко удаляемыми эфирными группировками (такие группировки хорошо известны в химии цефалоспорина), полученные 3-фторэфиры могут быть превращены в их соответствующие свободные кислоты по известным методикам. Соответственно, используя известные приемы расщепления, 7-ациламидозаместитель полученной 3-фтор-3-цефем-4-кар боновой кислоты или ее эфир может быть расщеплен на соответствующую 7-амино-3-фтор-3-цефем-4-карбоновую кислоту или эфир. Полученный продукт может быть затем деацилирован с получением 7-ациламидо-3-фтор-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Для предлагаемого способа не имеет никакого значения, являются ли исходные сульфонаты Ь или Л -изомером или их смесью.

bbur0 найдено, что хотя Л -изомер является более реакционносиособным, условия, при которых осуществляется предлагаемый способ, таковы, что каждый присутствующий в исходном материале Л -изомер изомеризуется в Л изомер, который при соответствующих условиях вступает в реакцию.

Предпочтительным сульфонатом для превращения сложного эфира 3-окси-3-цефем-4кар боновой кислоты в соответствующие 3фтор-3-цефемсоединения является эфир метилсульфоновой кислоты (мезилат). Другим предпочтительным эфиром является эфир, образованный с и-толуолсульфонилхлоридом (тозилат). Предпочтительной эфирной группировкой в положении 4 является и-нитробензиловый эфир.

Как уже указывалось, исходные сульфонаты имеют в положении 3 заместитель — О—

SOzW, где W — С е — — низший алкил, фенил, толил, галоид- или нитрофенил. Предпочтительно W означает метил,,фенил или п-толил.

Типичными эфирными группами сульфоновой кислоты являются метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси, н-бутилсульфонилокси, изобутилсульфонилокси, трет. бутилсульфонилокси, н-амилсульфонилокси, изоамилсульфонилокси, трет. амилсульфонилокси, и-гексилсульфонилокси, изогексилсульфонилоксн, 2,2-диметилбутилсульфонилоксн, 3,3-днметилбутилсульфонилокси, 2,3-днметилбутилсульфонилокси, 3-метилпентилсульфоннлокси, фенилсульфонилокси, п-толилсульфонилокси, лтолилсульфонилокси, о-толилсульфонилокси, о-нитрофенилсульфонилокси, м-ннтрофенилсульфонилокси, п-нитрофенилсульфоннлокси, п-хлорфенилсульфонилокси,м-бромфенилсульфонилокси, п-фторфенилсульфонилоксн, охлорфенилсульфонилокси или и-бромфенилсульфонилокси.

Крон-эфиры, известиыс н иI 01»пурс (R. М.

Greene, Te1rahc(lri» 1.(ilier: 3> 18 (1!!72), стр.

1793 — 1796), являются циклическими соединениями, представляющими собой цепь чередующихся этиленовых групп и кислородных атомов. В предлагаемом способе используют

18-крон-6-эфиры. Основной незамещенный

18-крон-6-эфир имссr следу ои1ее строение II l

Это соединение можно назвать также 1,4,7, 10,13,16-гексаоксоциклооктадекан. В общее название «18-крон-6» входит общее количество атомов в кольце (18) и общее количество атомов кислорода (6), В предлагаемом способе можно применять также другие 18-крон-6эфиры. Они включают дибензо-18-крон-6-эфир формулы IV и дициклогексил-18-крон-6-эфир формулы V

Источником фтора для вытеснения сложноэфирной группировки сульфоновой кислоты может служить неорганический фторид формулы М+Г-, где М+ — ион натрия, калия или серебра. По предлагаемому способу применяют предпочтительно фторид калия.

Превращение 3-сульфонилокси-3-цефема в

3-фтор-3-цефем проводят в инертном растворителе, в частности в нитриле или нитроалкане, предпочтительно ацетонитриле, пропионитриле, нитрометане или нитроэтане и наиболее предпочтительно, ацетонитриле, в отсутствие влаги и температуре от — 20 до

+25 С, предпочтительно при 15 — 25 С. 3сульфонатцефалоспорин и растворитель смешивают с не более 1 эквивалентом неорганического фторида, рассчитанным по эфиру сульфоновой кислоты. Предпочтительно используют эквивалентные количества сложного эфира сульфоновой кислоты и фтористой соли.

Крон-эфир и фтористую соль берут предпочтительно в эквивалентных количествах (молярных). Можно брать избыток крон-эфира, но это не имеет смысла. Реакционную смесь выдерживают при необходимой температуре в течение от 30 мин до 3 ч, причем продолжительность реакции зависит от температуры реакции.

565633

Продукт, получаемый в результате реакции, но своей структуре соответствует исходному эфиру сульфоновой кислоты, за исключением того, гго группа Π— SOz — W — замещена атомом фтора.

Исходный 3-сульфонатцефалоспориновый реа ент может быть или Лз-, или &цефалоспорином, нлп их смесью.

Активным реагентом является Л -цефачоспорин. В условиях реакции любой присутствующий Л -цефалоспорин изомеризуется в соответствующий Л -цефалоспорин и, таким образом, активный реагент образуется in situ из любого Л4-цефалоспорина, который первоначально присутствует в реакционной смеси.

Выдел;ть полученный продукт можно общеизвестными техническими приемами. Предпочтительно продукт выделяют с помощью тонкослойной хроматографии по известным методикам.

Сложный эфир 7-ациламидо-3-фтор-3-цефем-4-карбоповой кислоты формулы 1 (R=

= R — С = О), полученный по предлагаемому способу, является промежуточным продуктом при получении свободной кислоты с антибактериальными свойствами. Эфирообразующие группировки, указанные при определении

R, являются хорошо известными группами, обычно применяемыми для защиты С вЂ” карбоновой кислоты цефалоспориновой молекулы, в то время, когда другие группы этой молекулы вступают в реакцию. Эти эфирообразующие группировки легко удаляются известными методами восстановления или гидролиза с образованием при этом свободной кислоты, Например, и-нитробензильная эфирная группа удаляется каталитическим гидрогенолизом над катализатором из палладия íà угле; дпфеннлметильную (бензгидрильную) груnn) даляют с помощью трнфторуксусной кислоты в анизоле при — 10 С, и-метоксибензнльную группу удаляют с помощью трифторуксусной кислоты при — 10" С.

Исходные продукты, применяемые для осуществления предлагаемого способа, получают из соответствующих 3-окси-3-цефемсоединений, которые в свою очередь получают путем взаимодействия эфира 7-ациламидо-3-экзометиленцефем-4-карбоновой кислоты или эфира 7-амнно-3-экзаметиленцефем-4-карбоновой кислоты с озоном в инертном растворителе при температуре от — 80 до 0 С с образованием озонидного производного 3-экзомстилендвойной связи. Получаемый как промежуточное соединение озонид не выделяют, а разлагают его таким мягкодействующим восстановителем, как бисульфит натрия или, предпочтительно, двуокись серы, и получают соответствующий эфир 3-оксн-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Исходные продукты для получения 3-экзометиленцефемэфиров получают путем взаимодействия 7-ациламидоцефалоспориновой кислоты с содержащим серу нуклеофильным агентом по известным методикам для обеспечення нуклеофильного замещения ацетоксигруппы цефалоспорановой кислоты и получения 7-ациламидо-3-тнозамешенной метил-3цефем-4-карбоновой кислоты, 3-Тиозамещен5 ное цефемсоединение восстанавл.вают водородом в присутствии никеля Ренея или цинк/муравьиной кислоты в растворе диметилформа... -:-:да с получением 3-экзометиленцефемовой

-=лоты. Например, 7-фенилацетамидоцефа1о лоснорановая кислота реагирует с этилксантогенатом калия с получением 7-фенилацетампдо-3-этокситионокарбонилтиометил - 3 - цефем-4-карбоновсй кислоты, которая после восстановления цинк/муравьиной кислотой в при15 сутствии диметилформамида дает 7-фенилацетамидо-3-экзометиленцефам-4-карбоновую кислоту.

П р» м е р 1. и-Нитробензил-7- (2-(2-тиенил) ацетамидо) -3-метилсульфонилокси-3 - цефем4-карбоксилат.

К раствору 4,75 г (10 молей) и-нитробензил- (7- (2- (2 — тиенил) ацетамидо) - 3-окси - 3цефем-4-карбоксилата) в 50 мл сухого N,Nдиметилацетамида добавляют 2 мл окиси пропилена. К полученному раствору добавляют при перемешивании 1 эквивалент метилсульфонилхлорида и продолжают перемешивать в течение 3 ч. Затем реакционную смесь переводят в этилацетат и промывают насыщенным раствором хлористого натрия. Промытую органическую фазу выпаривают в вакууме досуха и в остатке получают продукт реакции. его очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на си35 ликагеле с применением смеси 65 /о этилацетата и 35 гексана для вымывания продукта с адсорбента.

Найдено, /о. С 45,74; Н 3,56; N 7,30; S 17,06.

СаЛи 1зОэ8з.

Вычислено, /о. С 45,56; Н 3,46; N 7,59;

$17,38.

Спектр протонного магнитного резонанса и

ИК-спектр поглощения соответствуют структуре образующегося продукта.

45 Пример 2. и-Нитробензил-7- (2- (2-тиенил ацетамидо) -3-фтор-3-цефем-4-кар боксилат.

К 93 мг днциклогексил-18-крон-6-эфира в

15 мл ацетонитрила (вышеуказанного над молекулярными ситами) добавляют 25 мг фто5-, рида калия, предварительно высушенного в вакууме при 90 С. 11олученную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют

138 мг и-нитробензил 7-(2-(2-тиенил) ацетамидо) -3-метилсульфонилокси-3-цефем - 4-карбокснлата в 4 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают в течение 1 ч, подкисляют разбавленной 5 /о-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Чистый продукт выделяют из этилацетатного экстракта с помощью

5О препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, применяя смесь этилацетат:

: бензол = 1:1. Таким образом получают

10 мг п-нитробензил-7-(2-(2-тиенил) ацетамидо)-3-фтор-3-цефем-4 - карбоксилата, ИК65 спектр, максимум поглощения при 1972, 1740

565633,.;). Ъ << <<);

-- (—;1 0 -

20

0-1 Гн01<;11 ——

2 -

<<1--- 1 ,1

<". )-<,н, Сонн-,— ) !) <у --Х . 0-8-W

f097, 0 >

С ): т(ии!1<ь!i, Г.:)и н<епко

Тохрод Л. 1(as! I;i!!s!!I

Редактор Л. Емельянова

Заказ 2278/3 Из;!. ¹ 838 1 II )л) Б16 П:

11ПО Госудлр<:таеи!<о! ) к<;)

113()35, Моск

Типо! рл<рия, пр. Слi)yii<»ио 2 и 1685 см- ; ЯМР (СРС/з) показал сигналы при 6,15 (С, 2Н, а — СН2), 4,97 (д 14, Л =

=4 Гц С вЂ” Н) 4,20 (кв, IH Ст — Н), 3,52 (g IH, С1 — NH) 2,32 — 1,7 (и, 2Н, С вЂ” Н ) т фтор ЯМР— (g, J = IOH). Мол. веснайд.

477,0566; мол. вес,„, . 477,0465.

Пример 3. 7-(2-(2-тиенил) ацетамидо)фтор-3-цефем-4-карбоновая кислота. Смесь

110 мл метанола и 83 мг прсдварительно восстановленного 7-(2- (2 - тиснил) ацетамидо) -3фтор-3-цефем-4-карбоксилата гидрируют при избыточном давлении 3,7264 кг/см2 в течение

1 ч. Полученную смесь фильтруют, отфильтрованный катализатор промывают метанолом и промывную жидкость соединяют с фильтром. Фильтрат выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате и образовавшийся раствор экстрагируют разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Раствор бикарбоната натрия промывают этилацетатом, добавляют этилацетат с целью образования органической фазы, после чего подкисляют разбавленным водным раствором HCI, органический слой отделяют, выпаривают и получают 7-(2- (2-тиенил) ацетамидо) -3-фтор-3-цефем-4-карбоновую кислоту, проявляющую биологическую активность. Выход 21 мг, УФ-спектр: Хк, 278 нм, в=2722.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 3-фторцефалоспоринов общей формулы 1 где R! — водород или Ri где Ri — дифенилметил, п-нитробензил, бензил, 2,2,2-трихлорэтил или трет. бутил или п-метоксибензил, о тл и ч а ю шийся тем, что эфир 3-сульфоната цефалоспорина общей формулы I I где R! имеет приведенные значения, à (;!—

С! I;-алкил, подвергают взаимодействию с неорганическим фторпдом формулы M+F —, в которой М вЂ” калиш, натрий илп серебро, в присутствии 1, 4, 7, 10, 13, 16-гексаоксоциклоок5 тадекана илп его дибензо- или дициклооксилпропз,o, ы общ(И фор1(г.»! ! 1, 1 / и в инертном растворителе при температуре от

28 (— ) 20 до (-<-) 25" С, с последующим вь!.!слением продуктов в виде эфира или в виде кислоты.

2. Способ по п. 1, о тлич а ющи и с я тем, что используют эквивалентные количества

3о сульфоната цефалоспорина и неорганического фторида.

3. С:(особ по пп. 1 и 2, отлпчаюш((йсл тем, что соединение формул III — V и неорганический фторид используют в молярно-эквивалентных количествах.

4. Способ по пп. 1 — -3, о тл ич а ющий ся тем, что реакцию проводят при температуре

or (+) 15 до (-1-) 25 С.

5. Способ по пп. 1 — 4, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют ннтрил и. и нитроалкап.

6. Способ по пп. — 5, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ацетонитрил.

45 7. Способ по пп. 1 — 6, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы II используют соединение формулы II, где W— метил, фенил, п-толил.

Источники информации, оо принятые во внимание при экспертизе

l. Патент ГДР № 93378, кл. 12р, 4/01, 1972.