Способ получения производных галофенилтиоацетамидоцефалоспорина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<пп 550983

Соаз Соаетскнк

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.01.73 (21) 1881936/04 (23) Приоритет — (32) 11.09.72 (31) 288227 (33) СШЛ

Опубликовано 15.03.77. Бюллетень М 10 (51) М. Кл С 07D 501/04

С 07D 501/60

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и OTKpblTHH (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 17.05,77 (72) Автор изобретения

Иностранец

Джордж Уильям Хаффман (CIIIA) Иностранная фирма (7I) Заявитель

ГАЛОФЕН ИЛТИОАЦЕТАМИДОЦЕФАЛОСПОРИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных галофенилтиоацетамидоцефалоспорина общей формулы 1 где каждый Х и Y является водородом или хлором, выбранным так, что фенильное кольцо замещено одним или двумя атомами хлора и когда имеется один атом хлора, он находится в положении 3, а когда имеются два атома хлора, они находятся в положении 3,4-, 3,5или 2,5-, Z —; когда Z является фтором, он находится в положении 3 или

4 фенильного кольца и в случае замещения фенильного кольца одним или двумя атомами хлора, один из этих атомов хлора находится в положении 3 или 4-фенильного кольца;

R — 5-метил — 1,3,4-тиадиазол - 2-илтио, 1метил-5-тетразолилтио, метилкарбамоилоксигруппа;

R — водород, дицпклогексиламин или катион металла, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, 2

В патентной литературе описан способ получения производных цефалоспорина взаимо действием соответствующих эфиров цефалоспорина с меркаптосоединениями.

5 Использование известного способа позволило получить не описанные ранее производные, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый, основанный на известной ре10 акции способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что соединение общей формулы II 3-СН;С-ИН-СН-g -РС11

С 11С С вЂ” СНе — О-С-СН, 0 I

С003

20 где Х, Y Z и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HR, где R имеет указанные значения.

Исходным материалом для получения соеди25 нений формулы 1 может служить цефалоспорин С, полученный ферментацией. Цефалоспорин С может быть расщеплен известными способами для получения 7-аминоцефалоспорано550983 вой кислоты (7-АЦК), одного из так называемых цефалоспориновых ядер. Это ядро (7-АЦК) может быть превращено ацилированием 7-аминогруппы по известным методикам.

Подходящим ацилирующим агентом является соответствующий ацилхлорид или бромид, или смешанный алкилангидрид, образованный

in situ.

3-Метильные боковые цепи могут быть приготовлены ацилированием 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК) . Они также могут быть приготовлены ацилированием 7-аминодезацетоксицефалоспориновых сложных эфиров, полученных перегруппировкой пенициллинсульфоксидного сложного эфира.

Сложноэфирные группы могут быть удалены при восстановлении, гидрогенолизе, или кислотном расщеплении в зависимости от конкретной сложноэфирной группы, при желании могут быть образованы соли кислот для выведения полученного соединения из реакционной смеси и, если необходимо, для увеличения растворимости соединения в выбранном фармацевтическом растворителе.

11 р и м е р A. К раствору 7,1 г (30 ммолей)

3,4-дихлорфенилмеркаптоуксусной кислоты в

100 мл сухого .бензола прибавляют 7,5 г (5,0 мл, 60 ммолей) оксалилхлорида и одну каплю N,N-диметилформамида (ДМФ). Этот раствор 3 ч перемешивают при 25 С, Затем бензол удаляют на роторном испарителе, получают желтый сироп, который обрабатывают бензолом и опять отгоняют для удаления остаточного оксалилхлорида. Затем этот сироп обрабатывают ацетоном (50 мл) и по каплям в течение 1 ч прибавляют к охлажденному до — 5 С раствору 8,5 г 7-АЦК в 200 мл 50 /о-ного водного ацетона, содержащего 8,5 г бикарбоната натрия. Эту смесь перемешивают 2 ч при слабом нагреве до 25 С, Затем ацетон удаляют на роторном испарителе, а в полученный водный раствор добавляют 100 мл этилацетата, соляную кислоту до рН 2, образовавшиеся слои перемешивают и разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют двумя порциями по

50 мл этилацетата, органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. Органический раствор фильтруют и выпаривают на роторном испарителе, получая прозрачный желтый сироп, который обрабатывают 250 мл метанола. К этому раствору прибавляют

30 ммолей 2-этилгексаноата натрия в 100 мл этанола. Полученный раствор охлаждают и упаривают, получая белые кристаллы натриевой соли 7- (3,4-дихлорфенилтиоацетамидо) цефалоспорановой кислоты. УФ-спектр продукта имеет максимум при 258 ммкм (8=13,400), в ИК-спектре имеется полоса поглощения при

1760 см .

Пример В. 7- (2,5 - Дихлорфенилтиоацетамид) цефалоспорановую кислоту готовят в виде натриевой соли в соответствии с методикой, описанной в примере А и в тех же условиях.

В УФ-спектре продукта имеется максимум по4 глощения при 253 ммкм (в=12,550) в ИКспектре имеется полоса поглощения при

1760 см

Пример С. 7- (3,5 - Дихлорфенилтиоацетамидо) цефалоспорановую кислоту готовят в виде натриевой соли в соответствии с методикой, описанной в примере А, и в тех же условиях. Продукт имеет максимум в УФ-спектре при 260 ммкм (в=15,600) и полосу поглоще10 ния в ИК-спектре при 1760 см — .

Пример D. 7- (2,4 - Дихлор-5-фторфеиилтиоацетамидо) цефалоспорановую кислоту получают в виде натриевой соли по методике, описанной в примере А, и в тех же условиях.

15 Продукт имеет максимум поглощения в УФспектре при 257 ммкм (в=17,500) и в ИК— спектре полосу поглощения при 1760 см — .

Пример 1. 4,34 r натриевой соли 7- (3,4дихлорфенилтиоацетамидо) цефалоспорановой

20 кислоты растворяют в 100 мл водного буфера фос<рага натрия с рН 7. К этому раствору прибавляют 1,16 г 1-метил-5-меркаптотетразола.

Эту смесь 4 ч гриот при 70 С, Затем раствор охлаждают, расслаивают этилацетзтом, под25 кисляют соляной кислотой до рН 2 и разделяю фазы. Органическую фазу сушат иад сульфатом магния, фильтруют и отгоняют до пены. Ее обрабагывают этанолом, прибавляют дпциклогек иламин до образования крисгал30 лического продукта — дициклогексиламмонийной соли. Получают с выходом 85o 7-(2-(3,4дихлорфенилтио) ацетамидо) - 3- (1 - метилтетразол-5-илтиометил) - 3 - цефем-4-карбоновую кислоту, имеющую максимум в УФ-спектре

35 поглощения при 260 ммкм (в= 11,600) и полосу поглощения в ИК-спектре при 1760 см- .

Пример 2. По примеру 1 растворяют 3,8 г натриевой соли 2,5-дихлорфенилтиоацетамидоцефалоспорановой кислоты и 1,1 r 5-метил-1,3, 40 4-;иадиазол-2-тиола в 100 мл водного фосфатного буфера с рН 7 и смесь греют при 70 С в течение 4 ч. Раствор охлаждают, расслаивают этилацетатом, прибавляют соляную кислоту до рН 2. Отделяют органический слой, сушат над сульфатом магния и у.паривают до смолы. Эту смолу обрабатывают этаиолом и продукт, 7- (2- (2,5 - дихлорфенилтио) ацетамидо)-3-(5-метил - 1,3,4 - тиадиазол-2-илтиометил) - 3 - цефем-4-карбоновая кислота, кри50 сталлизуется в виде кислоты при стоянии. Выход 80 /о, продукт имеет максимум поглощения в УФ-спектре при 254 ммкм (в=15,200) и полосу поглощения при 1700 см — в ИК-спектре.

55 Примеры 3 и 4. По примеру 1 были получены следующие соединения: 7-((2,5 - дихлорфенилтио) -ацетамидо) - 3 - (М-метилкарбамоилоксиметил) - 3 - цефем-4-карбоновая кислота, имеющая максимум поглощения в

50 УФ-спектре при 256 ммкм (e,=13,800) и полосу поглощения при 1760 см — в ИК-спектре; натриевая соль 7- {2- ((3-хлор-4-фторфенил) тио)ацетамидо) - 3 - ((5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2) тио) метил) — 3-цефем-4-карбоновой кис05 лоты, имеющая полосу поглощения при

550983

5-СН;С вЂ” Н-СН-Сн- Н

С вЂ” N С- СН-М

C003

Составитель Т. Раевская

Редакгор Л. Емельянова Тсхред И. Карандашова Корректор 3. Тарасова

Заказ 604/17 Изд. № 298 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

217б0 см — в ИК-спектре (а-лактам и имеет максимум поглощенич в УФ-спектре при

270 ммкм (в=14,200).

Формула изобретения

Способ получения производных галофенилтиоацетамидоцефалоснорина общей формулы I где каждый Х и Y является водородом или хлором, выбранным так, что фенильное кольцо заме1цено одним или двумя атомамихлора и, когда имеется один атом хлора, он находится в положении 3, а когда имеются два атома хлора, они находятся в положении 3,4-, 3,5или 2,5-; Z — водород или фтор, и когда 2 является фтором, он находится в положении 3 или 4 фенильного кольца, и в случае замещения фенильного кольца одним или двумя атомами хлора, один из этих атомов хлора находится в положении 3 или 4 фенильного кольца;

R — 5-метил - 1,3,4-тиадиазол-2-илтио, 1-метил-5 - тетразолилтио, метилкарбамоилоксигруппа;

R — водород, дициклогексиламин или катиоН металла, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

Х н5 г

О

3- СН вЂ” С вЂ” Ян — СН- Ст -C»

N p xC СНг О С СНз

СООЕ где Х, Y, Z и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HR, где R имеет указанные значения.