Способ получения цефалексина или его солей

 

Oll ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

IC ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

574158 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено О9.10.73 (21} 1703511/1965347/04 . (23) Приоритет, 05.10.71 (32) 05.10.70 г (51} М. Кл,С 07 О 501/04

С07 D 501/60

//А 61 К 31/545

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений н открытий (31) 78165 (33) США (43) Опубликовано 25.09,77, Бюллетень № 35 (45) Дата опубликования описания 15.08.77 (53) УДК 547,869.07(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вильям Джозеф Готстейн и Ли Каннон Ченей (США) Иностранная фирма

"Бристоль — Майерс Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛЕКСИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

cn- -я

СИ, О СООН

Изобретение относится к способу получения неописанного в литературе гетацефалексина, относящегося к антибиотикам цефалоспоринового ряда.

В литературе описаны различные способы получения производных цефалексина 7 - (а - аминофенилацетамидо) .- 3 - метил - 3 - цефем - 4-карбоновая кислота путем ацилирования 7 амико-цефалоспорановой кислоты (1) .

Известен способ получеьия цефалексина, заключающийся в том, что 6 - (й - (2,2,2

-трихлорэтилкарбонил) - а- амино- а - фенилацетамидо)-пенициллановую кислоту окисляют, затем в полученном сульфоксиде защищают карбоксильную

1руппу и полученное соединение нагревают в при. сутствии кислоты с последующим снятием защит- 15 ных групп (2).

Целью изобретения является расширение ассорти 1ента цефалоспориновых антибиотиков, обладающих ценными свойствами.

В соответствии с изобретением описывается 2р способ получения цефалексина общей формулы заключающийся в том, что соединение формулы

О

ll S

Щ(— С вЂ” ХН

1 Х СИ5

NH2 или его соль подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством ацетона в безводной среде при рН 5 — 9 и при температуре от ° 20 до 50 С. Реакцию можно проводить в любом инертном органическом раство. рителг. Целевой продукт выделяют в виде свободного соединения или его соли.

Пример 1. К смеси 10 г (0,03 моль) (7 - D-а - аминофенилацетамидо) - 3 - метил - 3 - цефер - 4- карбоксильной кислоты (цефалексина) и 100 мл воды добавляют 10%-ный раствор гидроокиси натрия до рН 8,8. К раствору добавляют 40 мл ацетона и выдерживают 12 час. Растворитель выпаривают, получают гетацефалексин в виде пенистого аморфного твердого вещества, которое растворяют в 200 мл воды н подкисляют до рН2 с помощью

6н. соляной кислоты и добавляют 200мл этилацетата. Структура полученного гетацефалексина подтверждена последующим превращением его в

Й-нитроэогетацефалексин.

574158

СН

СООН

Составитель Л Иоффе

Техред И. Асталош

Редактор P. Антонова

Корректор С, Шекмар

Заказ 2409/46

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 3$, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужтород, ул. Проектная, 4

1аствор, полученный вышеописанным способом, охлащцают до 5 С и добавляют 1,6 г (0,24 моля) нитрата натрия. Перемешивают 0,5 час, этилацетат отделяют, промывают водой и выпаривают при пониж пюм давлении до получения маслообразИОГО вещества.

При добавлении эфира получают 2,5 r аморфного твердого N-ннтрозогетацефалексина. Продукт выдерживают 12 час и вторично промывают, получаю 1,2 г кристаллического вещества. Полученные продукты объединяют и перекристаллизовывают из смеси эгилацетата и эфира. Выход 3,2г. Образец для анал изй перекристаллизовывают иэ кипящего метанола с тля, 158 — 160 С.

Вычислено,%: С 53,73; Н 4,74. ..Саейаой40а8 1/2 t HaO

Найденд,%: С 53,90; Н4 96; N 13,48.

ИК-спектр: 25ф 3500 см (карбоксил — ОН), 1.780 Репам -С=г1), 1720 и 1730 (имндазолидинон -С-И и карбоксил C=O} 700 (Се На — ).

ЯМР (диметилсульфоксид де), 7,31 частей на тысячуб (8,5,Со-йа-), 568 (8,1, — СН вЂ” И), 5,55 (д,1,34,5cps, NCHCO),5,15 (d, l,3 4,5cps, ИСНЗ), 2,9 — 3,6 (m, 2, SCHWA& ), 1,8 — 2,3 (m, 9, СНаСНаСИ и СНа ).

Й р и м е р 2. К 5 г (0,014 моля) цефалексина, суспендированного в,50 мл воды, по каплям добавляют 10%-ный Na0H до рН8,8, 20мл ацетона и выдерживают 12час при температуре 10 С. Воду выпаривают на роторном испарителе при давлении

0,1 мм рт. ст. и температуре 35 С. Получают аморфный желтый порошок гетацефалексина, который растворяют в 15мл 97 -ного муравьиной кислоты. Структура продукта подтверждена превращением его в 7 - (2,2 - диметил - 3 - формил-

- 5 - оксо - 4 - фенил - 1- имидазолидинил) - 3-метил - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту. для этого к, полученному продукту добавляют

5мл уксусного ангидрида, раствор выдерживают

15 мин при комнатной температуре и добавляют

30мл воды. Белые кристаллы на воздухе сушат.

Получают 700мг продукта, т.пл.240 С (разло* жение).

Наидено,%: С 55,43; Н546; N10,31

СаоНа Ns Оа$-НаО

Вычислено, %: С 55,60; Н 5,34; И 9,75. о

Формула изобретения

Способ получения цефалексина общей формулы или его солей, отличающийся тем, что соединение формулы

0 он-5-нн ж / r Сна

3О © OOH или его соль подвергают взаимодействию с эквимо; лярным количеством ацетона в безводной среде при рН 5 — 9 и при температуре от -20 до+50 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Англии Р 1174335 кл. С 2 А, 1966.

2. Патент США йе 3275626, кл. 260 — 243, 1963.