Способ получения производных цефалоспорина в виде диастереоизомеров или в виде их смеси или в виде кислотно- аддитивных или аддитивных с азотистыми основаниями, кроме аммония, или их металлических солей

 

ОПИСАНА Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1н1 562200

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.09.75 (21) 2175260/04 (51) Ч. Кл. C07D 501/60

С 07Р 501/06 (23) Приоритет — (32) 27.09.74;

21.07.75 (31) 7432701;

7522682 (33) Франция

Опубликовано 15,06.77. Бюллетень ¹ 22

Государственныа комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.10.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кристиан Берже, Даниель Фарж, )Корж Гро, Майер Наум Мессер и Клод Мутоннье (Франция) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Рон-Пуленк Эндюстри» (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА

В ВИДЕ ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРОВ ИЛИ В ВИДЕ ИХ СМЕСИ

ИЛИ В ВИДЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ИЛИ АДДИТИВНЫХ

С АЗОТИСТЫМИ ОСНОВАНИЯМИ, КРОМЕ АММОНИЯ, ИЛИ ИХ МЕТАЛЛИЧЕСКИХ СОЛЕЙ.1

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина, которые могут найти применение в медицине, так как проявляют антибактериальную активность.

Известен способ получения различных а-аминоацилцефалоспорановых производных ацилированием 7-аминоцефалоспоранового производного а-аминокислотой или ее реакционноспособным производным. Известные соединения используют в медицине, поскольку они обладают антибактериальной активностью (1).

С целью расширения ассортимента цефалоспорановых антибиотиков предлагается способ получения производных цефалоспорина общей формулы I где А — атом кислорода или серы, R — атом водорода или ацетоксирадикал, 2

Rg — карбокси нли радикал общей формулы II в которой R, — атом водорода илн алкил, содержащий один — четыре атома углерода с прямой пли разветвленной цепью, 1p R< — алкнл, содержащий один — четыре атома углерода, с прямой илп разветвленной цепью или циклогекснл.

Соединения общей формулы I являются производными форм D, L u DL кислот общей формулы III в которой А имеет приведенное значение.

Согласно нзобрстснню новые соединения общей формулы I получают действием кислоты формулы ПI, которая находится в рацемической или оптически активной форме и ее амин562200

15

N . Д1Р

itasca фу нкция предварительно защищена rpyrtпой типа трет.-бутоксикарбонильной, или действием реакционноспособ ного производного этой кислоты на цефалоспорин общей формулы IV в которой R и R имеют приведенные значения. Процссс ведут в среде органического или водноорганического растворителя в присутствии конденсирующего средства при температуре в инвертале от (— 20) до (+40) С. В качестве органического растворителя предпочтительно использовать диметилформамид, хлороформ, а в качестве конденсирующего средства — дициклогексилкар бодиимид, пиридин илп триэтиламин.

Продукты выделяют в свободном виде, в видс диастсрсоизомсров или их смеси или в виде кислотно-аддитивных или аддитивных с азотистыми основаниями, кроме аммония, или их металлических солей.

Когда применяют кислоту общей формулы

III, защиту амнногруппы осуществляют любым известным способом блокировки функции амина без затрагивания остатка молекулы. Необходимо защитить функцию амина легко удаляемой группой. Целесообразно использование трет.-бутилоксикарбонилгруппы, которую можно ввести действием азидоформиата трет.-бутила, хлороформита трет.-бутила или смешанного карбоната трет.-бутила и и-нитрофенила на кислоту общей формулы Ш.

Когда Rq является радикалом карбокси, как правило, осуществляют конденсацию кислоты общей формулы IИ, у которой функция амина защищена, и производного цефалоспорина общей формулы IV, где кислая функция предварительно защищена легко удаляемой группой, например радикалом трет.-бутила или

2,2,2-трихлорэтила.

Как правило, конденсацию осуществляют в органическом растворителе, таком как диметилформамид или хлороформ, в присутствии агента конденсации, например дициклогексилкарбодиимида, при температуре в интервале

0 — 40 С, затем удаляют защитные группы функций амина и кислоты.

В зависимости от природы защитных групп удаление можно осуществлять в один или два этапа. Если реакцию проводят в два этапа, предпочтительно удалить сначала защитную группу кислой функции, а затем амина.

Если защитная группа функции амина является радикалом трет.-бутилоксикарбонила, а защитная группа кислой функции является радикалом трет.-бутила, их замещение атомом водорода осуществляют в одну фазу путем обработки в кислой среде. Предпочтительно использовать трифторуксусную кислоту и

65 поддерживать температуру около 20 С. При таких условиях продукт общей формулы 1 получают в виде трифторацетата, аминную функцию которого можно освободить любым известным способом, чтобы получить амин из одной из солей, без затрагивания остатка молекулы.

Если защитная группа функции амина является радикалом трет.-бутилоксикарбонила, а функции кислоты — радикалом 2,2,2-трихлорэтила, то сначала замещают последний атомом водорода путем обработки цинком в ускусной кислоте, затем замещают радикал трет.-бутилоксикарбонила атомом водорода путем обработки в кислой среде, предпочтительно действием трифторуксусной кислоты. В таких условиях продукт общей формулы 1 получают в виде трифторацетата и свободного амина, который можно освободить из соли в приведенных условиях.

Если в общей формуле IV R> является радикалом общей формулы П, как определено выше, конденсацию кислоты общей формулы

III и производного общей формулы IV проводят в органическом растворителе, например диметилформамиде или хлороформе, в присутствии агента конденсации, например дициклогексилкарбодиимида, при температуре в интервале 0 — 40 С, а затем снимают защитную группу функции амина в приведенных условиях.

В качестве реакционноспособного производного кислоты общей формулы IV целесообразно использовать хлорид. При таких условиях приводят во взаимодействие хлоргидрат хлорида кислоты общей формулы 111 и производное цефалоспорина общей формулы IV, в котором R имеет приведенное значение. Если

R> является карбоксирадикалом, нет необходимости защиты кислой функции.

Как правило, конденсацию осуществляют в органическом растворителе, например хлороформе, в присутствии акцептора кислоты, например азотированного органического основания, например пиридина или триэтиламина„ или в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, например бикарбоната натрия, при температуре в интервале (— 20) — (+20) С.

Оптически активные формы кислоты общей формулы Ш можно получить химическими методами или с помощью энзимов.

Например, можно получить форму D кислоты формулы III путем обработки рацемической формы /+/ камфосульфоновой кислоты в органическом растворителе, например спирте, метиловом или этиловом, при очистке полученной соли формулы D путем перекристаллизации и освобождения кислоты из этой соли.

Форму L кислоты общей формулы Ш можно получить путем дезацетилирования, энзиматического и селективного, кислоты общей формулы V

562200

r- CH- |,00Н !

) - > ЫН-00

5 в которой А имеет приведенное значение.

Обработка рацемической формы кислоты общей формулы V аминоацилазой дает форму

L кислоты общей формулы Ш и форму D кислоты общей формулы V. 10

Селективное деацетилирование предпочтительно проводить применением аминоацилазы

Аспергилиуса при рН около 8 и температуре около 37 С.

Продукт общей формулы III, где RI — атом 15 водорода и R> — карбокси-радикал, представляет собой кислоту 7-ами-3-дезацетоксицефалоспорина (или 7-АДЦК).

Продукт общей формулы IV, в которой

RI — ацетокси и R2 — карбокси, представляет 20 собой кислоту 7-аминоцефалоспорановую (или 7-АЦК) .

Продукт общей формулы IV, в которой Rr имеет приведенное значение и R — радикал общей формулы II (R3 и R4 имеют приведен- 25 ные значения), можно получить из продукта общей формулы IV, в которой Rr имеет приведенное значение и R> — карбокси, любым известным методом получения эфира из кислоты без затрагивания остатка молекулы. 50

Как правило, приводят во взаимодействие щелочную соль или соль третичного амина продукта общей формулы IV. в которой RI имеет приведенное значение, R2 — карбокси, 35 и галогенид общей формулы VI — CH — 0 — С вЂ” Р

1 ll 3

40 в которой Rs и R4 имеют приведенные значения и Z является атомом галогена, в инертном растворителе типа диметилформамида при 0 — 30 С.

Новые производные цефалоспорина можно 45 при необходимости очистить физическими методами, например кристаллизацией или хроматографией. Их можно преобразовать в аддитивные соли с кислотами. Согласно предлагаемому способу продукты получают в виде 50 трифторацетата. Продукты оощей формулы I, полученные в виде соли, можно освободить и преооразовать в другие соли обычными известными способами.

Продукты общей формулы I, в которой 55

R> — карбокси, можно также преобразовать в металлические соли или аддитивные соли с азотированными основаниями, кроме аммиака, известными способами. Эти соли можно получить действием щелочного или щелочно- г0 земельного основания или амина на продукт общей формулы I в соответствующем растворителе, например спирте, эфире или воде, реакцией обмена с солью органической кислоты.

Образовавшаяся соль выпадает в осадок, по- 65 сле возможной концентрации раствора ее отделяют фильтрованием нли декаптацпсй.

Новые производные цефалоспорпна общей формулы I и их соли обладают ацтибактериальными свойствами. Они проявляют замечательную активность ин витро и ин впво на грам-положительные и грам-отрицательные организмы.

Пример 1. К раствору 11,5 г В1-а-трет.— бутоксикарбониламино-(5,6 - дигидро - 1,4-дитин-2-ил)-уксусной кислоты и 12,9 г 3-ацстокси-7-а мино — 2-трет.- бутоксика рбонил - 8-оксо5-тиа-1-аза-бицикло/4,2,0/октена-2 в 100 см" безводного дпметилформампда добавляют

9,20 r дициклогerrcrr Irrap(rozrrrrxrrrpa. Реакционную среду перемешивают 30 мин при 20 С. затем остаток отделяют фильтрованием, добавляют 300 смз этилацетата в фпльтрат, про»ггвают органическую фазу дважды 1000 смз воды, 500 смз раствора 1%-ной лимонной кислоты, затем 300 см насьпценного раствора бикарбоната натрия и затем 500 смз воды. Органическую фазу осушают над сульфатом магния, обрабатывают растительной сажей, фильтруют и упаривают досуха при пониженНо» давлении (20 мм рт. ст.). Получают 26 г остатка, который подвергают хроматографии на 300 г силикагеля. Разбавляют 2000 см смеси этилацетата-циклorексана (35: 65. объемы) и после концентрации растворителя получают 19 г З-ацетоксиметил-7-(DL-а-трет.-бутоксикарбониламино - (5,6-дигидро-1,4-дптпин2-ил) — ацетампдо)-2 - трет.-б .токсикарбонил8-оксо-5-тиа - 1-азабпцпкло/4.2,0/октсна-2. 19 г этого продукта растворяют в 100 см трифторуксусной кислоты и раствор оставляют на

15 мин при температуре око",о 20"С, затем удаляют трифторуксусную кислоту прп пониженном давлении (1 мм рт. ст.). Остаток растворяют в 75 см этилацстата, затем добчвляют 100 c» пзопропилоксида. Происходит выпадение осадка, который отделяют фильтрованием. Таким образом получают 14,6 г трифторацетата 3-ацстоксимстил-7- (DL-a-амино(5,6-дигндро-1,4 - дитиин-2-пл) - ацетамидо)-2карбокси-8 - оксо-5-тиа-1-азабицикло/4,2,0/октена-2 в виде кремового твердого вещества. (a) о =+29,2+-0,9 (с=1, дпметилформампд).

Пример 2. К раствору DL-а-трет.-бутокснкарбониламино- (5,6-дигидро — 1,4 - дитпин-2ил)-уксусной кислоты и 9.55 г 7-a»rrlro-3-метил-8-оксо — 2- (2,2,2-трихлорэтокспкарбонил)5-тиа — 1-азабицикло/4,2,0/октсна-2 в 120 см диметилформамида добавляют 6,2 r,дппиклогексилкарбодппмида и остагляют на 2 час при псрсмешивании. Смесь фильтруют. фильтр ат разбавляют 150 смз этплацетата, промывают

600 смз воды, 250 см 4 н. соляной кислоты, 250 см бикарбоната натрия и 250 см дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, обрабатывают растительной сажей, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 17.4 г остатка, ко562200 торый подвергают хроматографии ва 250 г силикагеля. Элюируют 11,8 г (DL-а-трет.-бутоксикарбониламино - 7-(5,6-дигидро1,4-дптпин-2-ил) -ацетампдо)-3 - метил-8-оксо-2- (2,2,2трпхлорэтоксикарбопил) -5-тиа - 1-азабицикло

/4,2,0/октена-2 с 2000 смз смеси этилацетатациклогексапа (30: 70, объемы) в виде лака бледно-желтого цвета.

К раствору 11,8 г (DZ-а-трет.-бутоксикарбониламипо-7-(5,6 - дигидро-1,4 - дитиин-2-ил)ацетамидо-)-3-метил - 8-оксо-2- (2,2,2-трихлорэтоксикарбопил) -5 — тиа-1 - азабицикло/4,2,0/ октена-2 в смеси 60 см диметплформамида и

30 см ледяной уксусной кислоты, охла)кденной на ледяной бане, добавляют 11,1 г цинкового порошка и оставляют перемешивать

3 час. Фильтруют реакционную смесь, добавляют 200 ем этилацетата к фильтрату и промывают 500 см воды. Органическую фазу экстрагируют 200 смз этилацетата, собирают органические фазы, промывают их 200 см воды, затем дважды экстрагируют 200 смз насыщенного раствора бикарбоната натрия, Шелочной раствор подкисляют до рН 2,5 добавлением 4 н. соляной кислоты в присутствии

200 смз этилапетата и органическую фракцию промывают 200 см воды, сушат над сульфатом магния, обрябатыв::ioò растительной сажей и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при пониженi."ом давлении (20 мм рт. ст.). Таким образом получают 8,5 г

fDL-а-трет.-бутоксикарбониламино - 7-(5,б-дигидро-1,4 - дитииц-2-ил) -ацетямпдо)-2-карбокси-3-метил - 8-оксо-5-тиа-1 - язабицикло/4,2,0/ октена-2 в виде бесцветного лака.

Растворяют 8,5 г (DL-а-трет.-оутоксикарбопиламппо - 7- (5,б-дигидро-1,4 - дитиин-2-ил)ацетамидо)-2-кар обокси - 3-метил-8-оксо-5-тиа1-азабицикло/4,2,0 октена-2 в 80 см трифторуксусной кислоты. Получеiiikый раствор оставляют на 10 мип, зате.д отгоняют трифторуксусную кислоту при пониженном давлении (1 мм рт. ст.). Полученный остаток растворяют в 10 см этплацетата и добавляют 120 см этилового эфира. Происходит оса>кдение пподукта, который отделяют фильтрованием. Таким образом пол1.чают 6,8 г трифторацетата (DL-а-амино-7- (5,6 — дигидро-1,4-дитиин-2-ил)ацетамидо)-2-карбокси — 3-метил-8-оксо-5-тиа1-азабицикло/4,2,0/октена-2 в виде белого порошка. (а) =+88,6 1,4 (с=1,диметилформамид) .

П р и мер 3. Применяя те. нологию примера

2, пз 5,2 г 13-а- Tf),"T.-бутоксикароопиламино(5,6-дигидро-1,4 - дптп;ш-2-ил-2) -уксусной кислоты и 6,1 r 7-амино-3-метил-8-оксо-2-(2,2,2трихлорэтоксикарбонил) - 5 - тиа-1-азабицикло/4,2,0/октена-2 в 120 смз диметилформамида и в присутствии 4.02 r дпциклогексилкарбодиимида получают 5,2 г (D-e-трет.-бутоксикапбониламино - 7-(5,6-дигидро-1.4-дитиин-2-ил)ацетамидо)-3 - метил-8-оксо-2- (2,2,2 - трихлооэтокспкяроопил) - 5-тиа - 1-азабицикло/4,2,0/ октена-2. (а) о =+45,6+-1 (с=1, хлороформ).

l0

16

36

- 0

Обработкой 5,2 г (D-а-трет.-бутоксикарбопиламино - 7-(5,6-дигидро - 1,4-дитиин-2-ил)ацетамидо)-3 - метил-8-оксо-2-(2,2,2 - трихлорэтоксикарбонил)-5-тиа - 1азабицикло/4,2,0/октена-2 в 5,05 г цинкового порошка в 30 ем диметилформамида и 15 см ледяной уксусной кислоты получают 3,8 г ())-а-трет.-бутоксикароонила мино — 7- (5,б-дигидро-1,4-дитиин-2-ил)ацетамидо)-2-карбокси - 3-метил-8-оксо-5-тиа1-азабицикло/4,2,0/октена-2 в виде бесцветного лака.

Растворяют 3,7 г (D-а-трет.-бутоксикарбониламино-7-(5,6-дигидро - 1,4-дитиин - 2-ил)ацетамидо)-2-карбокси - 3-метил-8-оксо-5-тиа1-азабицикло/4,2,0/октена-2 в 35 ем трифторуксусной кислоты и раствор оставляют при перемешивании на 10 мин при 20 С. Концентрируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт. ст.), растворяют остаток в 6 см этилацетата и добавляют 70 см этилового эфира. Образуется осадок, который отделяют фильтрованием. Таким образом получают

1,8 r трифторацетата (D-а-амино-7- (5,6-дигидро-1,4 - дитиин-2-ил)-ацетамидо)-2-карбокси-3метил-8-оксо - 5-тиа-1- азабицикло/4,2,0/октена-2 в виде белого порошка. (а) „о =119,2+-1,8 (с=1, диметилформамид).

Применяя технологию примера 1, получают

5,4 г D-а-трет.-бутоксикарбониламино- (5,б-дигилоо-1,4 - дитиин-2-ил)-уксусной кислоты, (а) = — 109+-2 (с=1, диметилформамид), действием 8,6 г трет.-бутоксикарбонилазида на 5,5 г D-а-амино-(5,6-дигидро-1,4-дитиин-2ил) -уксусной кислоты в 100 смз диметилформамида, содержащего 10,5 смз триэтиламина.

D-а-амино- (5,6-дигидро — 1,4-дитиин-2 - ил)уксусную кислоту можно получить следующим образом.

К суспензии 28,7 г DL-а-амино-(5,6-дигидро1,4-дитиин-2-ил) -уксусной кислоты в 150 см метанола добавляют 34,8 r /+/ камфосульфоновой кислоты. Быстро нагревают до растворения, затем концентпируют досуха при пони>кенном давлении (20 мм рт. ст,). После пяти перекристаллизаций остатка в смеси ацетонитрил-вода (90: 10, объемы) получают

5.5 г соли кислоты /+/ камфосульфоновой и

D-а-амино- (5,6-дигидро-1,4-дитиин - 2-ил) -уксусной кислоты в виде белых кристаллов. (а) -„ = — 39,3 1 (с=1, вода).

Растворяют 3,5 г соли в 50 ем дистиллированной воды и доводят рН до 4 путем добавления оикарбоната натрия. Раствор концентрируют и ри пониженном давлении (20 мм рт. ст.) до объема 20 см и оставляют на 20 час при 4 С. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Таким образом получают 1,3 г D-а-амино-(5,6-дигидро-1,4-дитиин2-ил) -уксусной кислоты в виде белых кристаллов. (а) „о = — 138 1,6 (с=1; 1 н. соляная кислота) .

П р им е р 4. К раствору 14 г D-а-трет.-бутокспкарбониламино- (5,6 - дигидро-1,4-оксати562200

9 ин-2-ил)-уксусной кислоты в 120 смз хлороформа добавляют 17,6 г 7-амино-3-метил-8-оксо-2- (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) - 5-тиал-1азабпцикло/4,2,0/октена-2 и 11,5 г дициклогексилкарбодпимида If оставляют на 12 час при перемешивании при температуре около

20 С. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают смолистый остаток, растворяют в 250 см этилацетата, раствор дважды промывают 200 смз 2 н. соляной кислоты, затем дважды 200 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и дважды

200 см воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, обрабатывают растительной сажей, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 35 г остатка, который подвергают хроматографии па 350 г кремния.

Последовательно элюпруют 400 см смеси этилацетат-цпклогсксан (1: 9, объемы), затем

800 см смеси этилацетат-циклогексан (15: 85, ооъемы). Отделяют соответственные элюаты.

Элюируют 1400 см смеси этилацетата-циклогексана (15: 85, объемы).

Эти элюаты концентпируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) . Таким образом получают 23,5 г 3-метил-8-оксо-7-(Dи-трет.-бутоксикарбониламино - (5,6-дигидро1,4-оксатиин-2-ил) - ацетамидо)-2 — (2,2,2-трихлорэтоксикапбонил)-5 - тиа - 1 - азабицикло

/4,2,0/октена-2 в виде аморфного белого порошка.

Растворяют 23,4 г 3-метил-8-оксо-7-(DL-атрет.-бутоксикарбониламино — (5,6 - дигидро1,4-оксатиин-2-ил) -ацетамидо) - 2- (2,2,2 - трихлорэтоксикарбонил) -5 — тиа-1 - азабицикло/4, 2,0/октена-2 в 135 см диметилформамида и

40 см уксусной кислоты. К этому раствору добавляют 22 г цинкового порошка и перемешивают 3 час при 20 С. Фильтруют на супергеле, концентрируют раствор при пониженном давлении (0,1 мм рт. ст.). Получают масло, которое смсшивают с 800 см воды и дважды экстрагируют оощим количеством 400 см этилапетата. Органическую фазу дважды обрабатывают общим количеством 400 смз насыщенного раствора бикарбоната натрия и водную фракцию подкисляют в присутствии

200 смз этилапетата добавлением 4 н. соляной кислоты до рН 2,5. Декантирс ют органическую фазу, промывают 100 см воды, сушат над сульфатом магния, обрабатывают растительной сажей, фильтруют и концентрирт ют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). По. учают 13.9 г 2-капбокси-3-метил-8-оксо-7(DL-а-трет.-бутоксикарбониламино - (5.6 — дигидро-1,4-оксатиин-2-ил - 2) -ацетамидо)-5-тиа1-азабицикло/4,2,0 октена-2 в виде белой аморфной пудры.

Растворяют 13,8 г 2-карбокси-3-метил-8-оксо-7-(07.-rr,— Tðåò.-бутоксикарбониламино - (5.6дигидоо-1,4-оксатиин-2-ил) - ацетамидо1-5-тиа1-азабицикло/4,2,0/октена-2 в 139 сма трифторуксусной кислоты. Оставляют для кон5

10 такта на 15 мин прн перемешивании и темп" ратуре около 0 С. Концентрируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт. ст.), смешивают с 100 см этилацетата и снова концентрируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт. ст.). Полученный остаток растворяют в 100 см этилацетата, затем выливают в 300 смз анестезинового эфира, происходит осаждение продукта. Осадок дважды промывают декантированием общим количеством

600 см анестезинового эфира, затем отделяют фильтрованием. Таким образом получают

11,4 г трифторацетата 7-(DL-(x-амино-(5,6-дигидро-1,4-оксатиин-2-ил) - ацетамидо)-2-карбокси-3-метил-8-оксо - 5-тиа-1 - азабицикло/4,2, О/октена-2. (а) „=+114,2+-1,7 (с=1,3, диметилформамид) .

Пример 5. К раствор . 9,4 r В1-а-трет.— бутоксикарбонпламино - (5,6 - дигидро-1,4-оксатиин-2-ил)-уксусной кислоты в 85 см хлороформа добавляют 11.2 г 3-ацетоксиметил-7амино - 8-оксо-2-трет.-бутоксикарбонил-5-тиа1-азабицикло/4,2,0/октена-2 и 7,7 r дициклогексилкарбодиимпда. Оставляют для контакта на 12 час при перемешпвании и температуре около 20 С, отделяют образовавшееся твердое вещество фильтрованием. Концентрируют фильтрат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и растворяют остаток в 200 смз этилацетата. Дважды промывают общим количеством 150 смз 2 н. соляной кислоты, затем дважды общим количеством 150 смз насыщенного раствора бикарбоната натрия и дважды общим количеством 200 смз воды. Сушат органическую фазу над сульфатом натрия, обрабатывают углем, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 25 г остатка, который подвергают хроматографии на 250 r кремния. Элюируют последовательно 120 смз смеси этплацетат-циклогексан (1: 9, объемы), затем 360 см смеси этилацетат-циклогексан (15: 85, объемы). Отделяют соответственные элюаты. Затем элюируют 360 смз смеси этилацетат-циклогексан (35: 65, объемы). Эти элюаты концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают

12,8 г З-ацетоксиметил-8-оксо-7-(DL-а-трет.бутоксикарбониламино — (5,6 - дпгидро-1,4-оксатиин-2-ил) — ацетамидо) — 2 - трет.-бутоксикарбонил-5-тиа-1-азабицпкло/4,2,0/октена-2 в виде белого аморфного порошка.

Растворяют 12,7 r 3-ацетоксиметпл-8-оксо7-(DL-п-трет,-бутоксикаобонпламино — (5,6-дигидро-1,4-оксатипн-2-ил) — аце тамидо)-2-трет.бутоксикапбонил-5 — тиа-1-азабицикло/4,2,0/октена-2 в 120 см трифторуксусной кислоты. Оставляют для контакта на 15 мин при перемешивании и температуре около 20 С. Концентрируют при пониженном давлении досуха (1 мм рт. ст.), вводят 100 смз этилацетата и снова концентрируют досу ха при пониженном давлении (1 мм рт. ст.). Растворяют полученный остаток в 25 смз этилацетата, затем этот раствор выливают в 100 см анестезинового эфира, происходит осаждепие продукта. Промывают осадок дважды декантацией общим количеством 500 см анестезинового эфира, затем отделяют его фильтрованием. Таким образом получают 9,7 г трифторацетата 3-ацетоксиметил - 7-(DL-а-амино- (5,6-дигидро-1,4-оксатиин-2-ил) - ацетамидо) - 2-карбокси-8-оксо5 - тиа-1 - азабицикло/4,2,0/октена-2. (а) =

= -+24,0+-0,8 (с=1, диметилформамид).

Пр имер 6. К раствору 6,1 r DL-a-трет.бутоксикарбониламино — 7- (5,6-дигидро-1,4-дитиин-2-ил-2)-уксусной кислоты и 7,8 r амино3-метил-8-оксо - 2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-азабицикло/4,2,0/октена-2 в 75 см безводного диметилформамида добавляют при

5 С 5,15 г дициклогексиларбодиимида. Смесь перемешивают 2 час при 5 С, затем фильтруют, осадок промывают 250 смз этилацетата, фильтрат промывают 600 см воды и водную фазу экстрагируют 250 см этилацетата. Собирают органические фазы, промывают 250 смз насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют в присутствии растительной сажи. После упаривания этилацетата при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) получают желтый лак, который подвергают хроматографии на колонке, содержащей 125 г силикагеля, элюируя при этом смесью этилацетат-циклогексан (60: 40, объемы), собирают 500 смз элюата, который концентрируют при пониженном давлении.

Получают 9 r 7-(DL-а-трет.-бутоксикарбоииламино-(5,6 — дигидро-1,4-дитиин - 2-ил)-ацетамидо)-3-метил - 8-оксо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил - 5-тиа — 1-азабицикло/4,2,0/октена-2 в виде кремового лака.

Продукт растворяют при перемешивании в

75 см трифторуксусной кислоты и раствор оставляют при 5 С в течение 45 мин. Отгоняют трифторуксусную кислоту при пониженном давлении (0,5 мм рт. ст.) и приготавливают взвесь из остатка и 100 см изопропилоксида.

Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают дважды 50 см изопропилоксида и сушат. Таким образом получают 8,5 г трифтор ацстата 7- (01 -а-а мино — (5,6-дигидро-1,4дитиин-2-ил) - ацетамидо)-3-метил-8-оксо-2-пнвалоилокгиметоксикарбонил - 5-тиа - 1-азабицикло/4,2,0/октена-2 в виде бледно-желтого порошка. (а) =+55+ 1 (с=1, диметилформамид).

Формула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

12 где Л вЂ” атом кислорода или серы, R> — атом водорода или ацетоксигруппа, R — карбоксигруппа или группа формулы

- 606H0634 в которой R3 — атом водорода или прямой или

10 разветвленныи алкил с одним — четырьмя атомами углерода, R4 — прямой или разветвленный алкил с одним — четырьмя атомами углерода или циклогексил, в виде их диастереоизомеров или их смеси или в виде кислотно-аддитивных или аддитивных с азотистыми основаниями, кроме аммония, или их металлических солей, о т л и ч а юшийся тем, что кислоту общей формулы

А С,иа 0 ОЬ-т. с где А имеет указанные значения, и аминогруппа предварительно защищена группой типа трет.-бутоксикарбонильной в рацемическом или оптически активном виде, или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с 7-аминоцефалоспорановым соединением общей формулы

35 где Rt и R2 имеют указанные значения, в среде органического или водноорганиче40 ского растворителя в присутствии конденсирующего средства, при температуре в интервале от (— 20) до (+40) С, с последующим выделением продуктов в свободном виде, в виде диастереоизомеров или в виде их смеси

45 или в виде соответствующих солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диметилформамид или хлороформ.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, 50 что в качестве конденсирующего средства используют дициклогексилкарбодиимид, пиридин, триэтиламин или бикарбонат натрия.

Приоритет по признакам:

55 27.09.74 при Rz — карбоксигруппа.

21.07.75 при Rg — группа — COCHOCR4

П I !!

R3 в которой R3, R4 имеют указанные значения.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе

1. Патент Лнглии № 1288282, кл. С2А, 06.09.72.