Способ получения производных 7- /д- -(гуанил-1-уреидо)- фенилацетамидо/ цефалоспорина

 

О П И С А Н И Е <„, 568371

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

СОци&писти46ских

Республик

К ПАТЕНТУ (6() Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 09.12.74 (21) 2083839 04 (23) Приоритет — (32) 10.12.73 (5!) М. Кж С07 0 501!01

С07 О 501/66 3

//А 61 К 31/545

Государственный комитет

Соаота Мнннетроа СССР оо делам нэобретенна и открытой (3() 423027 (33) CIIIA (43) Опубликовано 05.08.77. Бюллетень № 29 (53) iYAK547;8607 (088 ") (45) Дата опубликования описания07.07.77

Иностранец

72) Авто (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7 — (Π— а — (ГУАНИЛ-1 — УРЕИДО)— — ФЕНИЛАЦЕГАМИДО) — ЦЕФАЛОСПОРИНА

10! М ил И 1Т1

Предлагаемый способ получения производных

7- (О-а- (гуанил -1. уреидо) - феннлацетамидо)-цефалоспорина общей формулы

25 где У вЂ” сера; М вЂ” водород, катион щелочного или

Изобретение относится к способу получения, новых производных цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в. медицинской практике при лечении различных заболеваний.

Известен способ получения антибиотиков ряда цефалоаторина, содержащих замещенную а.амино-группу в 7-арилацетамидогруиле. образующей боковую цепь.

Описаны некоторые 7- (а(3- имидоилуреидо)

-арилацетамидо) -цефалоспорановые кислоты (1), а также а- уреидоарилацетамидоцефалоспорановые кислоты.

Известны а гуанилуреидозамещенные арилацетамидоцефалоспорановых кислот (2), у которых арильной группой является фе пил, замещенный фенил или тиенил, а заместителем в положении 3 кольцевой структуры 3-цефама является метил, ацетоксиметил, пирндиннйметил, пиколнннйметнл или лутидыний метил. К СнСОмн

1,..н . (Н2 3

СО ! .МН !

С=ЯН

15 где R — водород, гнлроксил метил; Z — остаток

) общей формулы

568371

4 ствуюшего 3-замешенного О-фенилглицинамидоцефалоспорина синтезируют 7-10-а. (3-гуанил -1-урендо) -4- оксифенилаце тамидо) - 3- (5-метил-1,3,4- тиадиазол -2. илтиометил) -3- цефем -4-карбоновую кислоту. сн,бг шелочиоземельного металла, эаклкяается в том, что соединение обшей формулы

Формула изобретении где й, 2 и М имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с 4 .гуанилсемикарба. эндом формулы

Н NCNHCNHNH и

КН 0 в водном растворе при рН 8 — 10 и температуре

16 — 25 С в присутствии интрига натрия. о 15

Пример 1. 7- ID-а (3-гуаиил -1- уреидо)

-фенилацетамндо) -3- (5-метил - 1,3,4-тиадиаэол -2° илтиометил) -3- цефем -4- карбоновая кислота.

477 кй 7- (О-а -фенилглициламидо) -3- (5-ме. тил -1,3,4- тиадиазол -2- илтиометил) -3- цефем-420

-карбоновой кислоты суспенднруют в 2 мл воды, подшелачивают, триэтнламином до рН 9,5, к образо. вавшемуся.. ваствору добавляют раствор 207 мг

4-гуанилсемикарбазида и 69 кг нитрита натрия в

2 мл воды; перемешивают 1 час, вымораживают на

35 бане с сухим льдом и хранят 15 час в холодилыппсе.

Оттаявшую холодную смесь фильтруют, промывают осадок водой и эфиром, сушат и получают 328мг аморфного продуктА

100 мг продукта суспендируют в l мл воды, добавляют триэтиламин до рН 10, подкисляют раствор до рН 6,5 фосфорной кислотой, перемешивают

1 час на ледяной бане, отфильтровывают кристаллы, промывают их водой и сушат в вакууме. Выход

62 мг.

Пример 2, 7- (О- а- (3-гуанил -1- уреидо)-фенилацетамидо) .3- (1-метил -1Н- тетраэол -5-илтиометил) -3- цефем -4- карбоновая кислота.

К холодной суспензнн 233 мг 7-(О-а -фенилглициламидо) -3- (1-мепа -1Н- тетразол -5- илтиометил) -3- цефем -4- карбоновой кислоты в 2 мл воды добавляют по каплям триэтиламин до образования раствора (рН 9,5). Раствор 35мт нитрита натрия в 0,5 мл воды охлаждают, смешивают с холодным раствором 104 мг гуаиилсемикарбазида в 1 мл воды, добавляют по каплям при перемешивании к раствору цефалоспорнна, перемешивают

2час на холоду, фильтруют, промывают осадок водой и эфиром, сушат и получают 152 мг продук та.

Аналогичным образом иэ 7- (D -4- окснфенилглициламидо) -3- (1-метил -1Н- тетразол - 5- илтиометил) -3- цефем -4- карбоновой кислоты получают

7- (О- а- (3-гуаннл -1- уреидо) -4- оксифенилацетамидо) -3- (1-метил -1Н- тетразол -5- илтиометнл)-3- цефем -4- карбоновую кислоту, а из соответR CHC0NH

>Н О

I 0

Na

I б=мн

I мн, 0()ON

X — М Ж

) > или

ы

Заказ 1799/52

Подписное

Тираж 553

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4

R CH4031i у

_#_H2 О

1. Способ получения производных 7- (О-а

-(гуанил -1- уреидо) -фенилацетамидо) -цефалоспорина обшей формулы где R — водород, гидрокащ метил; Z — остаток общей формулы где У.— сера; М вЂ” водород катион щелочного или щелочноземельного металла отличающийся тем, что соединение общей формулы. в н®жн о

2 м где R, Z и М имеют значения, приведенные выше, подвергают взаимодействию с 4-гуаннлсемикарбази дом формулы

Н ЙСКНСИННН

1I . и

ЙН 0 в водном растворе при рН 8 — 10 и температуре

16-25 С в присутствии интрига натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США Ка 3579514, кл. 260-243, 18.05.71.

2, Патент CIIIA Ка 3646024, кл. 260-243, 29.02.72.