Способ получения 7- -оксифенилгилициламидо-3-(1,2,3- триазолилтиометил) цефалоспоринов

 

1нп 550984

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

П е н "::"„: и т

И ПАТЕНТУ (61) Дополнитель Ib|H I(IIBTeHTf (51) М. Кл. t:07D 501/04

С 070 501/60//

А 61К 31/545 (22) Заявлено 13.06.73 (21) 1936456/04 (23) Приоритет — (32) 14.06.72 (31) 262903 (33) США

Гооударотеенный комитет

Соеето !Лниистрое СССР (53) УДК 547.86.07 (088.8) Опубликовано 15.03.77. Бюллетень № 10 го делам изобретений и .ткрмтий

Дата опубликования описания 18.05.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джордж Лоренс Дуни и Джон Рассел Юджин Хувер (США) Иностранная фирма

«Смит Клайн энд Френч Лабораториз» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-а-ОКСИФЕНИЛГЛИЦИЛАМИДО-З-(1,2,3-ТРИАЗОЛ ИЛТИОМЕТИЛ)ЦЕФАЛОСПОРИ НОВ

)- -l,„ .т о, СОо1.-т

Изобретение относится к способу получения цефалоспориновых антибиотиков, которые могут найти применение в медицинской практике.

Известен способ получения 7-(а-аминофенилацетамидо) - 3 - (1,2,3-триазол-4-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием производных а-аминофенилуксусной кислоты с соответствующим 3-гетероциклическим тиометилпроизводным 7 - аминоцефалоспорановой кислоты (1).

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что получают новые соединения формулы 1, обладающие улучшенными фармакологическими показателями.

Способ получения 7-а-оксифенилглициламидо - 3 - (1,2,3-триазолилтиометил)-цефалоспоринов формулы 1 но-© — он-ооон

О СНя $11

ОООН где R — 1,2,3-триазолил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, содержащей низший алкил с 1 — -4 атомами углерода и трифторметил, заключается в том, что ацетоксиметилцефалоспорин формулы II

10 обрабатывают гетероциклическим тиолом формулы

R — SH, (111) где R имеет указанные выше значения, а группа NH защищена, в присутствии растворите15 ля. Реакцию предпочтительно проводят при нейтральном рН. Предпочтительным растворителем является вода или вода — ацетон. Реакцию проводят при температуре от комнатной до точки кипения растворителя, время реак20 ции изменяется в зависимости or температуры, растворителя и реагентов. 11родукт реакции выделяют осторожным подкислением реакционной смеси и экстрагированием подходящим органическим растворителем, а-амино25 группу исходного фенилглицинового соединения защищают легко удаляемой группой, например трет-бутилкарбинолом, карбобензилокси- илкн трихлорэтоксикарбонилом. Затем ппо550984 водят замещение в 3-положении с последуюгцим удалением защитной группы обычным образом.

Исходные продукты, используемые в данном способе описаны в литерату.ре или получают известными методами.

Установлено, что вследствие асимметричности а-углерода в 7-ацетамидогруппе существуют оптические изомеры. Предпочитается

D-изомер, однако L-изомер и рацемическая смесь также входят в объем этого изобретения.

В виду присутствия аминогруппы и карбоксильной группы в некоторых цефалоспориновых соединениях предлагаемого способа можно стандартными методами получать кислые и основные соли фармацевтически приемлемых не токсичных кислот и оснований, а также амфотерные ионные формы соединений.

Полученные соли легко превращаются в амфотерные ионы известными методами. Соли соединений, содержащих только кислотную функцию, получают, применяя фармакологически приемлемые нетокспчные основания.

Пример 1. 7-(а-амино-п-оксифенилацетамидо) - 3 - (1,2,3-триазол-4-илтиометил) -3-цефем-4-кар боновая кислота.

К перемешиваемому раствору N-трет- бутоксикарбонил-и-оксифенилглицина (10,75 г, 0,0375 моль) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) добавляют триэтиламин (5,2 мл, 0,375 моль) .

Смесь охлаждают до — 10 С и затем по каплям в течение 10 мин добавляют изобутилхлорформиат (4,92 мл, 0,0375 моль) . Реакционную смесь перемешивают при — 10 С в течение 70 мин и затем в течение 15 мин добавляют холодный раствор 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) в количестве 10,1 г или 0,0375 моль в 50О/о-ном водном тетрагидрофуране (140 мл) и триэтиламин (6,75 г, 0,0487 моль) . Реакционную смесь перемешивают при температуре от — 5 до 0 С в течение

1 ч и при комнатной температуре в течение

2 ч. Органические растворители упаривают и к водному. остатку добавляют 150 мл воды.

Раствор экстрагируют этилацетатом, водную фазу отделяют, добавляют свежий этилацетат, подкисляют до рН=2,8 и фильтруют. Фазы разделяют, и кислый раствор снова экстрагируют этилацетатом, Экстракты объединяют, сушат, выпаривают и получают N-бутоксикарбонилпроизводное 7- (а-амино-и-оксифенилацетамидо) -цефалоспорановой кислоты, выход

78,5 / .

Смесь этого продукта с 30 мл фосфатного буфера (рН 6,4) обрабатывают бикарбонатом натрия (1,085 г, 0,01233 моль) и затем 4-меркапто-1,2,3 - триазолом (0,748 г, 0,0074 моль).

Раствор нагревают до 70 С и перемешивают при 70+-3 С 2,75 ч. Раствор охлаждают, отфильтровывают, подкисляют до рН 2,5 и получают остаток. Растворители декантируют и остаток промывают водой. Продукт растворяют в этилацетате, промывают водой, высуши5

G0

4 о вают, выпаривают !! получают N-защигценнып продукт, который снова осаждают пз смеси ацетон — хлороформ, с выходом ЗОО/о.

Зашищенный продукт перемешивают прп температуре от 0 до 5 С с раствором трифторуксусная кислота — анизол (9: 1) 70 мин. Растворителп выпаривают и остаток при быстром перемешивании выливают в 350 мл эфира.

Твердое вещество собирают, растворяют в воде и перемешивают с основной ионообменной смолой (Лмберлит JP-45, полистироловая аминная анионная смола) до достижения постоянной величины рН. Смолу отфильтровывают, водный раствор лиофилизуют и получают продукт с выходом 59,70 .

Найдено, о/,: С 43,67; Н 4,14; N 16,62.

С) 8Н 81 Мв05$2 ° 2Н20.

Вычислено, /О. С 43,37; Н 4,45; N 16,86.

Пример 2. 7- (D-а-а мино-п-оксифенилацетамидо) - 3 - (4-метил-1,2,3-триазол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота, 5-Бензамидо-4-метил-1,2,3-тиадиазол (6,60 г, 0,03 моль) приготавливают, как описано в (2), смешивают с 60 мл 2н. Иа011 и раствор нагревают ночь с обратным холодильником. После 25 ч нагревания реакционную смесь охлаждают льдом и при перемешивании добавляют

120 мл 2 н. НС1. Затем смесь охлаждают с субботы до понедельника. Осевшее твердое вещество (бензойная кислота) отфильтровывают от еще холодной смеси. Твердое вещество промывают небольшим количеством воды и 10 /о-ным раствором шелочи, рН фильтрата доводят до 3,0. Водный раствор четыре раза экстрагируют этилацетатом. Экстракты высушивают и профильтровывают. Затем добавляют натрий-2-этилгексаноат до прекращения осаждения. Твердую натриевую соль 5-меркапто-4-метил-1,2,3-триазола отфильтровывают и высушивают под вакуумом.

К перемешиваемой суспензии 6,78 г (0,013 моль) 7- (а-трет-бутоксикарбониламиноп — оксифенилацетамидо) - цефалоспорановой кислоты и 3,62 r (0,02 моль) натриевой соли

5-меркапто-4-метил-1,2,3-триазола в 100 мл фосфатного буфера (рН 6,4) добавляют 1,09 г (0,013 моль) бикарбоната натрия. Смесь нагревают до 70 С 4,5 ч и реакцию контролируют хроматографией в тонком слое. Затем смесь охлаждают, перемешивают с водой и все нерастворимые вещества отфильтровывают. Раствор заливают этилацетатом и оставляют в холодильнике на ночь.

Затем слои разделяют и водный слой с помощью 3 н. НС1 подкисляют до рН 3,0. Затем экстрагируют несколько раз этилацетатом, высушивают и выпаривают. Получившуюся смолу растирают с эфиром и получают 2,69 г твердого вещества. Затем малые количества дважды переосаждают из смеси метанол — эфир и продукт осаждают петролейным эфиром, Полученное твердое вешество (1,75 г) хроматографируют на 100 мл силикагеля, применяя смесь хлороформом: метанол: муравьиная кислота (90; 10: 3). Выход с колонки 13,4 /О. Это

550984

Формула изобретения

Составитель Е. Зинченко

Редактор Л. Новожилова Текред И. Карандашова Корректор О. Тюрина

Заказ 604/18 Изд. М 298 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытии

113035, Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 производное (0,80 г, 0,00139 моль) помещают в маленькую круглодонную колбу с сушильной трубкой, погруженной в ледяную ванну, Добавляют 10 мл холодной трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают на холоду 15 мин.

Остаток выливают с 100 мл эфира, получившееся твердое вещество собирают и растворяют в 25 мл воды. Затем раствор перемешивают со смолой Амберлит JP-45 (основная полистироловая ионообменная смола), промытой 3 раза. Затем смолу отфильтровывают,раствор лиофилизуют в течение ночи и получают продукт с выходом 56%.

Найдено, %. С 43,75; Н 4,80; N 15,27.

СigН20И60з82 3/4НзО.

Вычислено, /р. С 43,38; Н 4,89; N 15,97.

Пример 3. Если трет-бутоксикарбонильное производное 7- (а-амино-п-оксифенилацетамидо) -цефалоспорановой кислоты взаимодействует с подходящим меркаптогетероциклом согласно примеру 1, то получают следующие соединения:

7 - (а - амико-и-оксифенилацетамидо) -3- (1метил - 1,2,3 - триазол-4-илтиометил) -3-цефем4-карбоновая кислота;

7 - (а - амино-и-оксифенилацетамидо)-3-(1метил — 1,2,3-триазол-5-илтиометил) -3-цефем4-карбоновая кислота;

7 - (а - амино-п-оксифенилацетамидо)-3-(2метил - 1,2,3 - триазол-4-илтиометил) -3-цефем4-карбоновая кислота.

Пример 4. Соединения, описанные в примерах 1 — 3, получают также путем взаимодействия подходящей 7-амино-3-гетероциклической тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты со смешанным ангидридом, образованным из

N-трет-бутоксикарбонил-n - оксифенилглицина и изобутилового хлорформиата или хлористого трихлорацетата. N-Защитная группа удаляется трихлоруксусной кислотой или ледяной уксусной кислотой +НС1, 1. Способ получения 7-о.-оксифенилглицпламидо-3-(1,2,3- триазолплтиометил) - цефалоспоринов формулы I но-© 1н - лен,,- ,1 — 1

10 ОООН где R — 1,2,3-триазолил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, содержащей низший алкил с 1 — 4 атомами углерода и трифторметил, отличающийся тем, что ацетоксиметилцефалоспорин формулы II

1 но Q СНС,О1чн

1 .На ОГ.О СН, подвергают взаимодействию с гетероциклическим тиолом формулы

R — SH, (III) где «R имеет указанные выше значения, а груп30 па NH защищена, в присутствии растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с последующим удалением защитной группы.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, 35 что процесс ведут в фосфатном буфере.

3. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют воду или водноацетоновую смесь.

Источники информации, принятые во внима40 ние при экспертизе:

1. Патент ГДР № 97212, кл. 12р 4/01, 1974.

2. Chem. Ber., 99,1629 (1966).