Способ получения 1-алкил-7-метил-4-оксо-1,4дигидро-1,8- нафтиридин-3-карбоновых кислот
ОПИт=, ИЗСБР
Союз Советских
Социалистических
Реотубяик
80838
И ПА (61), l,elloпнительный ("2) Заннлено 27.1274 (23) Приоритет
M. Кл.
С 07 9 471/04
Соаудврственный квинтет
Совете Мнннатров С".СР
fl9 лелем нзабретеннй н отнрытнй (31)C1 -1 4 3 0;0071 8 5/
С1-1522 (43} Опубликовано15, УДК 547. 834.2. 07(088.8) (45) Дата опубликов
Иностранцы
Золтан Месарош, Иштван Хермец, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват, Петер Риттли и Аттила Манди (ВНР) (72) Авторы изобретения
Иностранное предприятие Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 - АЛКИЛ вЂ” 7 — МЕТИЛ вЂ” 4 - ОКСО- 1,4 — ДИГИДРО - 1,8 - -НАфТИРИДИН вЂ” 3 - КАРВОНОВЫХ
КИСЛОТ
gl
1 т0- С 1 + Е
1г
Л(йц1
1
АЛ 1 1
Изобретение относится к улучшенному способу получения 1 — алкил — 7 — метив
4 — оксо — 1,4 — дигидро — 1,8 — нафтиридин — 3 — карбоновых кислот, которые находят применение в медицине. 5
Известен способ получения 1 " алкил — 7 — метил — 4 - оксо — 1,4 — дигилро — 1,8 - нафтиридин — 3 — карбоновых кислот алкилированием с последутощим гидролизом 7 — метил — 4 — оксо - 10
-3 — алкоксикарбонил — 1,4 — дигидро
1,8 — нафтиридина.
По известному способу выход продукта в результате алкилирования невысокий (27-66Ъ) и условия реакции сложные.5
Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Для достижения этой цели предлагается способ получения 1 алкил — 7 — метил — 4 — оксо — 1,4 — 20 дигидро — 1,8 — нафтиридина — 3 — карбоновых кислот общей формулы 1 заключающийся в том, что соединение формулы 11 где Й вЂ” водород, — (С Н) — CH — (С Н) арил или — (СН)н — циклоалкил, R — водоРод, — (С)1) - CH — (Стт) арил или (СН вЂ” циклоалкил, У вЂ” гет..роциклическое кольцо, содержащее третичный азот или триалкиламиногруппа, Z — анион галогенводородной кислоты, пт,n, р — целые числа 0 — 5, подвергают гидролиэу.
Гидролиэ осуществляют предпочтительно в присутствии щелочных средств. В качестве гидролиэующих щелочных средств могут быть использованы гидроокиси щелочных (например, едкий калий или едкий натрий), или щелочноэемельных металлов (например гидроокись кальция), или аммония, или также их карбонаты.
- 80838
Гидролиз можно также Осуществлять в неATprlëüHQA ини KHслок среде, Гкдролизр КРОМЕ ТОГОр МО:,HO ОСу шествлять в водной реп<- .в присутствии
Tpиалкил 8 пользовать низшие триалкиламины, например триметиламин, или,что целесообра:1нее, триэткламин. 8 соответствии с 11редпочтительнои формулой Осуществления изобретения соединение общей формулы 11 обрабатывают водно-спиртовым, предпо 1тктельно этаHoJlbHMM раствором едкого патра или едкого калия. Гидролиз можно вести при 20-150 предпочтительно 80-120 C. с Соединение формулы 1 можно осадить подкислением реакционной смеси, предпочтительно добаьлением кислоты. Для этой цели могут быть использованы неорганические кислоты, например соляная кислота, или органические, в частности уксусная, муравьиная кислота и т.п. В исходных соединениях формулы У представляет собой предпочтительно пиридиновое, хинолиновое или алкилзамещенное пиридиновое кольцо, напри- 28 мер пиколиновое, но означает также и хинальдиновое, лепидиновое илк дрyroе низшее алкилзамещенное пиркдиновое кольцо. У может также представлять триалкиламиногруппу (например, триметил-, триэтил- TpHIIpoIIHJI трииэОпропиламиногруппу и т.д.), Анион исходного материала может быть галогенидом, например йодидом, бромидом или хлоркдо1л, или сульфатом, фосфатом, перхлоратом и т.д. N — алкильные груп":: I г Оедставляют алкилы с прямой или разветвленной цепью с 1-6 углеродными атомами, на- 40 пример метил, этил, н.пропил, кзопропил, изобутил и т.д. Под термином алкил 11одразумеыаютсн (С(Ящ СН3 р наприм< р м(тил у зтил и, прОпил lloyd терминОм циKлоалкил подразумевается †(СН)р циклоалкил, например циклопеHTHJI, цш<логексил, цкклогексилметил и т... В этих формулахе,Il,р представляют целые числа 0-5. 11иклоалккльная группа может содержать 3-6 у" ëåðîäíûõ атомов. варил может иметь один или больше заместителей, например галоген, алкил или алкокси. Под термином аралкил подразумевается — (CE) — арил, например бензил, фенилэтил, В качестве исходных соединении формулы II могут быть использованы предпочтительно следующие соединения: Йодистый 1 — зтил — 7 — метил - 4-БО оксо — 1,4 — дигидро — 1,8 — нафткридин — 3 — карбонкл — метилметклпиридиний), йодистый 1 — этил — 7 — метил — 4оксо — 1,4 — дкгидро — 1,8 — нафтирк-Я 3 — Kарбонил - (пропилме клпиридиний!, Йодистый 1 — атил — 7 — метил оксо — I,4 - дигидро — 1,8 — нафткридин — 3 — карбонил — (фени.нлетилпкридиний), йодистый 1 — этил — 7 — метил — 4-О>ссо — 1,4 — дигидро — 1,8 нафтиркдин-3 — карбонил — {бензилметилпиридиний), Йодистый 1 — зтил — 7 — метил — 4-оксо — 1„4 — дигидро - 1,8 — нафтиридин - 3 -карбонил — (циклогексилметил пиридиний), йодистый 1 — атил — 7 — метил — 4-оксо — 1,4 — дигидро — 1,8 — н фтири дин — 3 — карбо:.-л - (циклогексклметилметилпирилиний), Йодистый 1 — "тил — 7 — метил — 4оксо — 1,4 — дкгидро — 1,8 — нафтиридин — 3 — карбонил - (ди .:тилметилпиридиний), Бромистый 1 — зти.я — 7 — метил -4 — оксо — 1,4 — дигкдро- 1,8 — нафти ридин — 3 — карбонил (диметклметклтризтиламмоний). П р и и е р 1. Смесь 1,22 г 1 -этил — 7 — метил — 3 — пропионкл — 4оксо - 1„4 — дигидро — 1,8 — нафткридина, 10 мл пиридина и 1,?7 г йода перемешивают прк 100 С, затем ционную смесь упаривают под вакуумом. Полученный 1 — этил — 7 — метил — 4 -оксо — 1,4 — лигидро — 1,8 — нафтиридин — 3 - карбонил (метHJIMeTH IIHpидкний) — йодид смешивают с 25 мл 10Ъ-ного раствора едкого натра и нагревают до кипения. Образовавшийся прозрачный раствор охлажцают, экстрагируют хлороформом, осветляют активированным углем и фильтруют.. фкльтрат подкксляют ООлянОЙ кислОтОЙ. Выпавшие 1<рксталлы отфильтровывают и промывают водой. Получают 1 — этил — 7 †;лсTкл — 4 - oксo —,. 4 ". дкпиlloo 1 „8 " нафткр!" дин — 3 — карбоновую кислоту, т,пл. 224-226 "С. Пример 2. Смесь 1,29 r 1 -эткл — 7 — метил — 3 — бутирил — 4 -Оксо — 1,4 — дигидро — 1,8 — нафтиридина, 10 мл изохкнолкна и 1,27 г йо-да перемешивают при )00< С, после чего реакционную смесь у<1арквают.под вакуумом. Полученный 1 — этил — 7 — метил - 4 — оксо — 1,4 — дигидро — 1,8-нафтиридин — 3 — карбонкл — (зтилметилизохинолинкй) — йодкд смешивают с 25 мл 10%-ногo раствора едкого натра к нагревают до кипения. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают„. зкстрагируют хлороформом, Осветляют QKTH.вкрованным углем к фильтруют. Фильтрат подкксляют соляной кислотой. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Получают ) — эткл — 7 — метил -4 — оксо — 1,4 — дкгидро — 1,8 — нафтиридин — 3 — карбоновую ккс11оту т пл 225-227< С, Г <. . - Е 3>.. >Г>О!31< i" f J !3! " . 3 C<> - ! 3 - l< 31> он -. > ) ! м е <1, ), 6 9 тгт — > — () 4 — O><- -1 "- 3Г>тгчlp l>П:3 >а И 3 Гт П!> I 3; l 3!Э I JI 1" ::>р о,"л — 2 ,. 4 — ли=.О и; пи)- -. >-,ЕО .- т 1 л;, .3аiем l:>Д:3 а К уу— ° 1 !I Пример 3. Сме ь 1,3(J г 1-этил ме т ил — 3 — вале! > 1, 4 — дигидрΠ— 1, 8 — 13«>! II!>HJ!ина, 10 мл пиколина и 1,2 J г иода перемешивают при 100 С, затем реГ>к.;ионную .месь упаривают под вакуумогл. ((Олученный 1 — атил — 7 — тлетил — 4 — оксо .1,4 — дигидро — 1,8 — нафтиридин — 3 карбонил — (цропилметилпиколиний) ",1oäèä смешивают с 25 мл !О »-ногo раствора едкого натра и нагревают до кипе- 1О ния. Образовавшийся прозрачный раствор. охла>(<дают, зк стра гтц>уют хлороформом, осветпяют актттвированным углем и фильтруют. Фильтрат подкисляюг соляной кислотой. Выпавшие криса !i!I» На(<>Г И ПР, !1! Ы!НаЮТ )3(1l)GI... (i.. .V>i» if ( атил — 7 — тле гил — 4 — от<с<1 — 1 4 -i(Hi Hi>11>G " . „u - H;3::> j >;),.Iтк < .рбоновую . тл>гг>оту„-,; 22 3-- 22 j П р И М f p 4. Е:!eCЬ 1„53 т. > 2О - атил — 7 — метил - 3 - фс I .=>I,<3 .*.ë -4 — оксо — 1,4 — дигH,>iðo — 1, 8 - нафТнрндн !{а 1 0 МЛ П!3)>ИЦЕЛЧа и 1 .7 Т йОда гтер=-м:=.: .,::=,<3ют пт>я 100" С т< .: е чеГО РЕаК>Г jal!.;:yJJ СМЕСЬ У-IaPH>3;:3<>т,ОУГ 25 ВаКУУ!ЛО..(, » Г: х -.--М< т>,-Л - ° >..С (1 > 8 и."(рi!(рид>1н — qf, J: -(ф> ни,:т;,1<- <13>!II>1>1!1д,.„>: ". - —:,, Ген» ° на>ят с 7 JJ» 10,- ..-! Г-! 3;> -,,- с» -. —; )т о Ч . :..,. е .: > I(> r,!;GI I< .. f:1>ия . 6):< ° ",i> IJ ò, КстРа(ИРУЮт Хяг>т>Г> 1>О -,, - - -,-,.-:-.-! т тЯют ахг..тнир >r>aHÄII>,l . ..: .,1 .. .. : -., )т. ", HJl )р>1 ПГ>Г>т<(стя;,);;;:Г ><, . >то<>. Выпав>>1: кр)стал;(ы ->, Ъигп-:;-::<> : 31 т(Р.>! "Г 1В >3 u l II ">, ГО); ) ил ! -НЭ . >т- >Ид(IH - 3 - <а>>1,-!-,»-ГС»,.;, >, П;1 П i !I м < > 5. Смеет-. т .". т - атил — I 3 " <> килтl!>GI! О>! !. ! Ок, ; .> Hi! 10 т-).Г: >„; !И->Г(т>тт>- т . > ."- л -.Г р<3>q< -ll!1! (H >," ярH 0I г> 1 Г, -те>сг>> -.,;, —. О ! 1<3 реек!HGHI!i смеcl> парияеют —: )Tj ва:V JI-1ОГЛ. ПО; !:Гт =:: .- 1 - г - i l c i и .!! — 4 — <> - - - <1 т ; э -3 — карбониf; — (бе:",илмеги >;и: Олин,й)— йодил сме)Г(ттяаю.г <1 25 !.:;:. ),(О-. --. -.го 1>r1 Cjr BOP а Е>1КО О На !- !: - ": Я Ре - (1 Р ДО :.: 1 ения. Обра.-.îBàHш>-:йся I рс..->г,:.1:.1>ы>й >i! còâîð ох>та>(<дают, "-кстра г;1»ук хло1>о<>(31>тлотл> Освет 1яю актив>ироя 11>>!е>м углем -3 филь.-p)21<)i, . тл>тьтрат 1><,Г,! ЛЫ GTO!HJII т!)ОБ(ВВ>Ют И ПP(» !H i :.I >! Р Д. и ° Полу;аю-; .> — тил океo — 1, 4 —,Г .1 ядро — > 8 - . -;: . "ридИ Н вЂ” -- К В.рбо НОВ уУ> 1<тл. .Л" .. . С т. IJI. 227-228 С, 6Î П р и м е г 6. .:мест: 1,5 = ":r I! J, — > — ме I HJJ — 3 - i тл У г э1 е. : I J! ,-I! :1;ттт — 4 — От:--, - > л -;т iqHò- T .(, 8 — нафтирк>;:т э, м)1 гте<сиг:и:-)а > т пос,.(е гс реек((хон>кую смесь упариI.a<;т г;од 13>1!<у;::лс>тл. ПолучЕнный 1 з i 3-: I — 7 — ми-. .тл — 4 — ох со ° — 1, 4 .113 1.:J,po — 1 > d - наф-..: риднн — 3 — карбси:J! - (.,::..!!. экс . "!.Iåò;л>тпиридиний)йодд сме.:ивают с 25 мл 105-ного ! Jacr>3opa едкого натра и нагревают до кит ен .я. Образован тгийся прозрачный раствор охла>(<лают, экстрагируют хлоРОфОРМО л, OCHC:.iЛЯЮт аКтИВИРОВаННЫМ УГ. лем> (J>Hльтpую . - ) л.тьтрат подкисляют СОЛЯ НОЯ КИ Лoт -" .. ВЬЯ(аяШИЕ КрнетаЛпы фильтруют, гтромынают водой. Получаюг 1 — атил — 7 — метил — 4 — оксо-1!4 — .д глд->- - 3,,8 — на(!)тиридин — 3:, G òró, " т, пл. 226-?2VC, ". !(э с .ь ) „6 3 I" 1 --.;Г егттклогексиЛс и!с > — 1, 4 — дигидроа, .: мл пиридина и ! i 2 . ЯО:; - Помес I! веют при 100" С, по("е ..".ге . -.:ио.:ную смесь упариваJi)T с Г а.",, : . Полученный 1 — этилт):. à —:. > ,= Г1Л,»МГ. ИЛ- ИРИДЕЛНИй) тлл . . О 1-кого расткв - T>oof :..:;-:ют >водой. По(3 I èë — 4 — ок — ! .- — на(тттрlтдин — 3 у с. т. Пл. 221 — 223<> С Е >..т. < ь . 2 9 г 1 — (2 — метилпро> -<1 -; --; —,o<1 - 1 „8 ..1- ->! на и 1, 27 г =>,е - †;-:- ОО(> С; после :il аГОГ :,.-.:.ют под т л — 7 —,tl,I
-.-авшие кристаллы а:::,т, п;: 1If11ва1вт водой . Поти,- — 7 — метил — 4 — ок-<г-т —,ре — т.. 8 — Ha>b -иридин,:тс.(то.г . !.-. r. и!>. 226580838 тилпиридиний) — бромид смешивают с 25 мл 10Ъ-ного раствора едко:о натра, после чего смесь нагревают до кипения. Оставшийся раствор охлаждают, экстрагируют хлороформом, экстракт осзетляют и подкисляют соляной кислотой. Выпавшая 1 — зтил — 7 — метил — 4 — акса — 1,4 — дигидро — 1,8 — нафтиридин-, -3 — карбановая кислота плавится при 225-226@С. 0 Пример 10. Смесь 1,69 г -этил — 7 — метил — 3 — (2 — бром — 2метилпропионил) — 4 — оксо — 1,4 -дигидро — 1,8 — нафтиридина и 100 мл тризтиламина нагревают до кипения, после чего реакционную смесь упариваl5 ют под вакуумом. Полученный 1 — зтил-7 — метил — 4 — оксо — 1,4 — дигидро-1,8 — нафтиридин — 3 — карбонил — (диMeTèëMåòèëTpHýòèëàMìoíèII) — бромид смешивают с 25 мл 10Ъ-ного раствора едкого натра, после чего реакционную смесь нагревают до кипения. Раствор охлаждают, экстрагируют хлороформом, осветляют активираванным углем, подкисляюг разбавленной соляной кислотой. 25 Отфильтровывают выпавшую 1 — зтил 7 — метил — 4 — оксо — 1.,4 — дигидра — 1 8 — нафтиридин — 3 — карбановую кислоту, промывают водой и сушат, т.пл. 226-227 С. Пример 11. Смесь 2,11 г 7 -метил — 4 — оксо — 1,4 — дигидро-1,8 -нафтиридин — 3 — карбанил — (метилметилпиридиний) — йодида, 4,55 г триэтилфосфата, 0,7 г поташа нагревают 1я до кипения. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 10Ъ-ный раствор едкого натра и водную реакционную смесь нагревают до кипения. Раствор охлажда.зт, экстрагируют активираванньпл уг- 40 лем и фильтруют. Фильтрат подкисляют 20Ъ â€” HQB coIIIIHoé кислотой. ВыпавшHe кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат. Полученная 1 — этил — 7 метил — 4 — оксо — 1,4 — дигидро — 1,85 нафтиридин — 3 — карбоновая кислота плавится при 225-227 С. П р и и е р 12. 1 г йодистого 1 -зтил — 7 — метил — 4 — оксо - 1,4 .дигидро — 1,8 — нафтиридин — 3 — карбоО нилметилпиридиния нагревают IIpH темпе ра уре кипения в 25 мл 4Ъ-ного водно". го раствора едкого натра. Полученный раствор подкисляют 20Ъ-ной соляной кислотем . Выпавшую 1 — этил — 7 — метил -4 — оксо — 1,4 — дигидро — 1,8 нафтиридин — 3 — карбоновую кислоту атфильт ровывают. Выход 0,5 Г (9/,5Ъ) T.пл ° 226-227ОС Пример 13. TIGB Iоряют Описан ную в примере 12 процедуру с тем иск-@0 лючением, чта гидролиз осуществляют в смеси 2" мл этанола и 25 мл 4Ъ-ного раствора едко" î натра. Получают 0,5 r 1 — зтил — 7 — метил — 4 — акса — 1,4-дигидро — 1,8 — нафтиридин — " — - кар-65 боновой кислоты, Выход 97,5Ъ, T,пл. 227-228 С. Полученная таким образом 1 — этил-7 — метил — 4 — оксо — 1,4 — ди идра 1,8 — нафтиридин — 3 — карбоновая кислота не обнаруживает снижения температуры плавления с аутентичным образцом соединения. Пример 14. Осторожно нагревают при температуре кипения 4„4 г йодистого 1 — этил — 7 — метил — 4 — оксо1,4 — дигидро — 1,8 — нафтиридин — 3 карбонилметилпиридиния, 50 мл воды и 2,8 мл триэтиламина. После охлаждения отфильтровывают выпавший осадок. Температура плавления полученной 1 .этил — 7 — метил — 4 — оксо — 1,4 -дигидро — 1,8 — нафтиридин — 3 — карбоновой кислоты 224-225 С. Пример 15. 1 и йолистого 1 этил — 7 — метил — 4 — оксо — 1,4 дигидро — 1,8 — - нафгиридин — 3 — карбонилметил — альфа - пиколиния нагревают при температуре кипения в 25 мл 4Ъ-ного водного раствора едкого натра. Реакционную смесь падкисляют соляной кислотой. Выпавшая 1 — этил — 7-метил — 4 — оксо — 1,4 — дигидро -1,8 — нафтиридин — 3 — карбоьавая кислота плавится при 227-228 С. Пример 16. 1 г йодистого 1 - этил — 7 — метил — 4 — оксо — 1, 4 -дигидро — 1,8 — нафтиридин — 3 — карбонилметилхинолиния нагревают при температуре кипения в 30 мл 4Ъ-ного раствора едкого натра. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой и выпавшую 1 — этил — 7 — метил — 4 :оксо — 1,4 — дигидра — 1,8 — нафтиридин — 3 — карбоновую кислоту отфильто ровывают, т.пл. 227-228 С. П р и м е„ р 17. 1 г йодистсго 1 -этил — 7 - метил — 4 — оксо — 1,4 -дигидро — 1,8 — нафтиридин — 3 — карбонилметилизахинолиния нагревают при температуре кипения в 30 мл 4Ъ-ного раствора едкого натра. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой. Выпавшую 1 — этил — 7 — метил — 4 — оксо — 1,4 -дигидро — 1,8 — нафтиридин — 3 — карбоновую кислоту отфильтровывают, Т.пл. 228-229 С. Формула изобретения 1. Способ получения 1 — алкил — 7— метил — 4 — оксо — 1,4 — дигидро 1,8 - нафтиридин — 3 — карбоновых кислот общей фор лулы 1 580838 10 о <6- С-!(+ R 3» н,с Составитель Г. Мосина Техред Н.Бабурка Корректор А. Власенко Редактор Т. Девятко Заказ 3861/712 Тираж 553 Подписное IJHHHfIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, соединение формулы II 1 10 Айра. где P — водород, — (СН)щ -CII»- (CH)< арил или — (СН)р — циклоалкил, R в дород (Сф я СНУ -СН вЂ” арил или -(С٠— циклоалкил, "7 A гетероцикли еское кольцо, содержащее третичный азот или триалкиламинагруппа, Z — анион галогенводородной кислот ы, 20 rn,n,p — целые числа 0-5, подвергают гидролизу. 2. Способ по п,1, о т л и ч а юшийся тем, что гидролиз осуществляют в присутствии гидроокиси, карбо- + ната или ораганического амина, например триалкиламина. 3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что для гидролиза используют гидроокись или карбонат аммония, щелочных или щелочноземельных металлов, или триэтиламин. 4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч аю шийся тем, что процесс проводят при 20-1501 С, предпочтительно при 80-120 С. Приоритет по признакам: 29.12.73. при A(kgb- этил, 2 — анион галогенводородной кислоты, Y — гвтероциклическое кольцо, содержащее 1 г третичный азот, Р— водород, Я водород, 16.01.74 при R u R отличны от водорода (по крайней мере одна иэ . групп);. 05.12.74 при Y — триалкиламиногруппа. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе, 1. Патент Великобритании 91000892. кл. С 2С, опубл. 1961.
