Способ получения пиразолоизохинолинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 21.11.75 (21) 2191056/04 (23) Приоритет — (32) 23.11.74 (31) 50855/74 (33) Великобритания (51) М. Кл. С07 О 471/04/l

ПА 61 К 31/47

Государственный квинтет

Воввта е1нннстров СССР оо делам нэобретеннй н открытей (43) Опубликовано 30.10.77. Бюллетень № 40 (53) УДК 547.831.7.07 (088.8) (4б) Дата опубликования описаяия 29.12.77! (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Амедео Омодей — Зале, Эмилио Тола, Джулио Галлнани и Леонард И. Лернер (США) Иностранная фирма

"Группа Лепетит С.п.А." (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОИЗОХИНОЛИНОВ

ИЛИИХСОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых трициклических производных, содержащих в кольце 2 атома азота.

Новые трициклические соединения имеют общую формулу где R — водород или низшая алкокси-группа

Полученные соединения могут найти применение в медипнне.

Низшая алкокси-группа означает неразветвленные или разветвленные алкокси-группы с 1 — 5 атомами углерода, такие как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, изобутокси-, трет. бутокси-, пентилокси-, изоамилокси-, 2 - метилбутоксн- или неопентилокси-группы.

Соли соединений формулы(1) получают путем взаимодействия основания с соответствующей кислотой.

Такими солями могут быть главным образом соли минеральных кислот, например хлорпщрат, 2 бромгидрат, сульфат фосфат и т.п., а также соли органических кислот, например сукцинат, бензоат, ацетат, n - толуолсульфонат, бензолсульфонат, малеат, тартрат, метансульфонат, циклогексилсульфонат и т.п.

Основной гетероцикл имеет следующие нумерацию и обозначения: г пиразило (5,1-а) изохинолин

15 С помощью широко известных реакций, напри. мер реакции дегидратации11) получают новые соединения, обладающие ценными свойствами. Получение соединений формулыЩ осуществляют взаимодействием 2 - амино - 3,4 - дигидро - 1(2Н)20-изохинолинона с бензоилацетатом и пиклизацией полученного основания Шиффа в 56 - дигндро иразоло (5,1-a) изохинолин - 1- карбоновую кислоту и депщрированием полученного соединения.

Ход реакция можно изобразить следующей схе. о5 мой:

578883

СН -ЖО нигшид алкил

М

СО

СН СОО

М-М- С где R имеет указанные значения.

Первую стадию реакции проводят при кипячении приблизительно эквимолярных количеств обоих реакционных компонентов в бенэоле или толуоле в качестве растворителей и в присутствии кислотного катализатора, такого, как и-толуолсульфоновая кислота или соляная кислота. Кислотный катализатор можно прибавлять к реакционной смеси вместе с 2 - амино - 3,4 - дигидро - 1(2H)° иэохинолином.

Полученное таким образом основание Шиффа циклизуют при кипячении в низшем алканоле в присутствии сильного основания, например низшего алкоголята щелочного металла, в 5,6 - дигидропираэоло (5,1-а) изохинолин - 1 - карбоновую кислоту.

Затем производные карбоновой кислоты переводят в соответствующее декарбоксилированное соединение с помощью концентрированной серной кислоты в этаноле при кипячении.

Дегидрированием 5,6 - дигидропиразоло (5,1-а) изохинолина получают соответствующие целевые продукты, причем в качестве дегидрирующих средств применяют и - бромацетамид, серу, Вг, тетраацетат свища, ацетат ртути, хлоранил, дкхлордицианохинон или двуокись марганца.

Процесс проводят в присутствии растворителя, главным образом в инертных органических жидкостях, таких как бензол, диоксан, етрагидрофуран или тетрахлористый углерод и т.п Дегидрирующие средства могут применяться в тех же количествах, что и исходные вещества, а также в значительном молярном избытке.

Пример 1. 2 - (3 - меток сифенил) - S,6"дигидропиразоло (S,1-а) изохинолин - 1 - карбоновая кислота.

7,3 г 2 - амина - 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (28) - она, 10 г этил- (м - метоксибенэоил) ацетата и каталитическое количество (1,58 r) 2 - амино-3,4 ° дигидроизохинолин - 1 (2Н) - îí - n - толуолсулъфоната подвергают взаимодействию в течение

Зч при кипении в 100 мл бензола с применением аппарата Дина — Старка, После охлаждения к смеси прибавляют 200 мл эфира и затем отфильтровывают. Фильтрат выпаривают досуха и получают

15,82 г основания

/0,01 мм рт.ст,) ..

К 350 мл трет.бутанола, в котором предварительно растворено 3,12 г калия, прибавляют раствор из 14,65 г полученного основания Шиффа в

150 мл бутанола. Смесь подвергают взаимодействию в течение 10 ч при кипении, после чего растворитель упаривают. Остаток растворяют в воде и водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, и после перекристаллизации из метанола получают 10,64 г целевого соединения (Т.пл. 190 С, с разложением) .

Пример 2. Согласно примеру 1 получают 2) 2-фенил - 5,6 - дигидропираэол (5,1-а) изохинолин - 1- карбоновую кислоту (Т.пл. 208 — 210 С с разложением).

П ример 3.2 - (м- метоксифенил) - 5,6-дигидропиразол (5,1-а) изохинолин.

7,18 r 2 - (м - метоксифенил) - 5,6 - дигидропираэол (5,1 - а) изохинолин - 1 - карбоновой кислоты

35 в 315 мл 95 -ного этанола обрабатывают 3,59 мл серной кислоты в течение 21 ч при кипении. ,! После этого растворитель упаривают, а остаток промывают подряд водным раствором углекислого нат40 рия и водой. После экстрагирования хлористым метиленом органический раствор промывают водой и высушивают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира, причем получают

6 г целевого соединения (Т.пл. 92 — 93 С) .

45 П р и ме р 4, Согласнопримеру3получают4) 2фенил - 5,6 - дигидропиразоло (S,l-а) изохинолин (Т.пл. 88-89 С) .

П ример 5. 2 - (м - метоксяфенил) - пиразоло(5,1-a) изохинолин.

Крастворуиз 2,5 r 2- (м- метоксифенил) -5,6

° дигидропиразоло (5,1-а) изохинолина в 100 мл бензола прибавляют постепенно при перемешивании

30 r двуокиси марганца. Полу.миную смесь выдерживают при перемешивании в течение 5 суток при кипении и затем отфильтровывают. После выпаривания и перекристаллизации твердого остатка из изопропилового эфира получают 1 r целевого соединения (Т.пл!09 — 111 С).

Пример 6. 2 - фенилпираэоло (5,1-a) иэохинолин

578883

Формула изобретения

Составитель Г. Жукова

Техред М. Келемеш

Корректор Л. Небола

Редактор А. Купрякова

Заказ 3833/708 Тираж 553 Подписн ое

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

113035, Москва. Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Соединение получают аналогично примеру 5, исходя от соответствующего 5,6 - дигндропроизводного {Т.пл. 120 — 121 С).

1. Способ получения пиразолоиэохин олин ов формулы 1 В где R — водород или низшая алкокси- группа, или их солей, отличающийся тем,что 2.амино - 3,4 - дигидро - 1(2Н)- изохинолинон подвергают взаимодействию с бензоилацетатом формулы Ц

CH - COO низшии авкил и

С0 где В имеет указанные значения, в органическом растворителе в присутствии кислотного катализатора и полученное таким обра3оМ основание Шиффа переводят в 5,6 - дигидропираэоло (5,1-а) изохннолин - 1 - карбоновую kMGJlo. ту формулы Ill при кипячении реакционной массы в среде низшего спирта в присутствии сильного основания и подвер-, гают декарбоксилированию указанную 5,6 - дигид15 ропиразоло (5,1-а) иэохинолин - 1 - карбоновую кислоту кипячением реакционной массы в среде низшего спирта с концентрированной серной кислотой, полученный 5,6 - дигидропираэоло (5,1-а)изохинолин дегидрируют с выделением целевого

29 продукта в свободном виде илн в виде соли.

2. Способ по п. 2, о тли чаю щи и с я тем,что в качестве дегидрирующего средства применяют, например, окись марганца.

Источники информации прийятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд — Хнльгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, 3® с. 684-686.