Способ получения производных пропаноламина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 577971

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту—

2104405/ (22) Заявлено 23.01.7б (2! )/2314963,04

l (23) Приоритет 12.02,75 (32) 14.02.74 (51) M. Кла

С 07 С 93/Об

//А 61 К 31/13

Гааударственньй каммтет

Савата MNHNGTpas СССР аа делам аэааретенма а аткрытак

,31) 7401958/9 (33) Швеция (43) Опубликовано 25,10.77. Бюллетень Ph 39 (53) УДК 547.435.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 28.10.77

Иностраеецье

3нар Ингааеар Карлссон, Нильс Генри Альфонс Перссон, Густав Senna Poneey амузлм,соее н Кьель Ингвар Леопольд Ветгерпнн (Мвсцня) (72) Леторы изобретения

Иностранкам фирма

"АБ Хессле" (Мвецна) (71) Заявитель

154) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

НРОПАНОЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ! I о6,Н

Огт ИАИ X (! если R - водород, нлн " а - группа

1п, ОН иНи

Изобретение относится к способу получении производных пропанолеьенна ине нх солей, которьее обладаеот биологи васой активностью н могут быть псяаользоваим в ьеещщнне.

Известно алкилнрование аюаеноа с помощьее соответствуавцнх алкилгалогеиндов f f ).

Использоваепее известкой реакции в данном слу ае приводит к полу виню новых, не описанных в лепэратура производиих прснтаяо3%мнна опепей фо реалы

IiO 0 682CH0H(, HOER IIj

35 где я т — водород нлн беизил и - пнклоалкнл с 3.6 атомами углерода нлн группа формулы

Ъ В2

I I

-6 — 6-ag

I Н Н где R — водород нли педроес сил; а,- ру если R, - гндроксил;

R - водород нлн метил; ае - водород нлн галогеи, нлн нх солей.

11елью изобретения является получение новых, обладающих ВысОЕОЙ биологической аестшиостью.

Предлагаетса способ BOJlyeeaaa apoH38ogBMx пропаноламина обтцей формулы 1 ima солей, заЮ ключаатщийса в тозе, что соединение обедай форму

К О / OCHÇСЯОНВВ2МН2 (6) 57797 I где R). Il 14 имеют укаэанные знажния, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Е-К где R имеет указанные значения; 5, 2 - реакционноснособная этернфипированная в сложный эфир гидроксильная группа, при 80-13d С в среде спирта, содержащего !

-3;атома углерода, с последуаицим при нкбходнмости удалением беизильной группы путем каталитического гидрнрования и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Процесс ироводят предпочтительно в присутствии основания, такого, как алкоголят щелочного металла, юиример алкоголят натрия нли калия, или карбонат щелочного металла, например карбонат натрия ига калия, или можно использовать избыток исходного амина.

Реакпионноспособной этерифицированной в сложный эфир гидроксильиой группой является гкдроксильная группа, этерифицированная сильной 20 неорганической или органиюской кислотой, предпочтительно галогенводородной, например хлорист оводородной,бромнстоводородной нли йодисто водо. уодной кислотой, кроме того, серной кислотой, илн такой сильной органической кислотой, как, например, 25 бензосульфоновая, 4- бромбензолсульфоновая или 4толуолсульфоновая, 2- предпочтительно хлор, бром или йод.

В качестве низшего спирта используют пренму. щественно метанол или атанол. 30

Удаление бенэильной группы проводят каталитическим гидрированием — водородом прн атмосферном давлении в присутствии палладиевого катализатора на утле.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или переводят в соль, используя для этого такие кислоты, как серная, фосфорная, азотная, хлорная, муравьиная уксусная, иропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, маленномя, оксималеиновая или пи- 40 ровкноградиая, феннлуксусная, беиэойная, n - амииабензойная, антраннловая, n - оксибензойная, салицилавая илн п-аминосалициловая, метнлен - бис-(2 - оксинафталнновая 3- кислота), метансульфоновая, этансупьфоновая, оксиэтансульфоновая, эти- 46 леисульфоновая кислоты, галогенбензолсульфоно вая, толуолсульфоновая, нефтнлсульфоновая или сульфониловая, метионин, трнптофаи, лизин или аргнмнн.

Пример 1; 10 г - бензкпокснфенилглициди- 50 лового эфира в 100 мл этанола насьпцают газообразным аммиаком и в течение 4 час нагревают в автоклаве над кипящей водяной баней. Упарнвают раетворнтель, остаток растворяют в этнлацетате и вводят газообразный HCI. Осаждается гидрохлорид, 55 который отфильтровывают и растворяют в 50 мл этанола, к которому добавляют 2 - фенил - 1,1-диметил - этиламин и 15 r Кэ СОэ. Смесь в течение

0 ч при 130 С нагревают в автоклаве, эат. и упаривают растворитель н остаток смешнвают с 100 мл 80

2 н. HCI и 1Рил эфира. Определяют водную фазу, подшелачивают 2 к, NaOH и экстрагируют этнлацетатом. Фазу растворителя сушат .над К,СОэ.н получают 1 ° (2 - феннл - 1,1 - диметилэтннамино) - 3. (и- бенэнлоксифенокси)- прописная . 2. Соединение растворяют в этаноле и гидрируют, применяя палладиевый катализатор на угле (10% Pd) при атмосферном давлении. Полученное основание переводят в гидрохлорид добавкой НС! в простом эфире.

После фильтрация и промывки ацетонигрнлом получают гндрохлорид 1 - (2 - фенил - 1,1- дииетнлэтклаиино) 3- (4 - оксифеноксн) - пропанола - 2; тлл. 160 С. Выход продукта 67% от теоретического.

П р и и е р 2. 8 г простого 4 - бензилоксифенил. глнцидилового эфира в 100 мл этанола насыщаю1 газообразным аммиаком и в течение 4ч смееь нагревают в автоклаве над кипящей водяной ба. ней. Реакционную смесь упарквают, остаток растворяют в этилацетате и вводят гаэообразньй НО. Гидрохлорнд осаждают, отфильтровывают и растворяют в 50 мл этанола. К раствору. добавляют

5,8 г 2 - (4- хлорфенил) - 1 - метилэтилхлорида н

15 г К СОз Смесь в течение 11 ч при 80 нагревают в автоклаве, затем ее упаривают, Остаток смешивают с 100 мл 2 í. HCI и 100ил простого эфира.

Отделяют водную фазу, подщелачивают 2 í, NaOH u экстрагируют этнлацетатом. Этилацетатную фазу сушат над К СОэ, после чего гндрохлорид осаждэют. Й дрохлорид растворяют в эюноле и гнцpнpyют, применяя палладиевьй катализатор на угле (10%Pd) н водород при атмосферном давлении.

Реакционную смесь фильтруют и упаривают в вакууме. Получают гидрохлорид 1 - (2 -(4 - хлорфеннл)- 1 - метнлэтиламино ) - 3 - (4- оксифенокси)- пропанола - 2; т.пл. 128 С. Выход продукта 71% от теоретического.

Пример 3. 8 г простого 4 - бенэилоксифенилглнцндилового эфира в 100 мл этанола насыщают газообразным аммиаком н в течение 4ч смесь нагревают в автоклаве над кипящей водяной баней.

После охлаждения до комнатной температуры добавляют 5,8 r 2 (4- хлорфеннл) - 1 - метилэтнлхлорнда. Смесь в течение 10 ч при 130 нагревают в автоклаве и затем ее упарнвают досуха. Остаток смешивают с 100мл 2 н. НС! и 100 мл простого эфира. Отделяют воцчую фазу, подщелачивают 2 н, йаОН и экстрагируют этнлацетатом. Этилацетатную фазу сушат над КрСОэ, после чего гидрохлорид осаждают добавлением газообразного HCI. Получают гндрохлорид 1 - {2 - (4 -хлорфенил) - 1 метнлэтнламино) -3- (4- бензилоксифенокси) - пропанола-2; т.пл. 141 С. Выход продукта 71% от теоретического.

П р и м ер 4. 5 гпростого4- окснфенилглицидиловогo эфира в 75 мл метанола насыщают газообразным аммиаком при одновременной обрабогке аргоном н смесь в течение 4 ч нагревают в автоклаве над кипящей водяной баней. Упарнвают растворнтель, остаток растворяют в этилацетате и вводят газообразный HCI. Гидрохлорид осаждают, от,фильтровывают и растворяют в 50 мл метанола. К раствору добавляют 5,6 г 2 - {4 - хлорфекил) - 1577971 метилэтилхлоркда и 15 г К)СОэ. Смесь в течение

10 ч при 100 С нагревают в автоклаве, затем упаривают растворитель и остаток смешивают с 100 мл

2 н. HCI и 100 мл иростого эфира Отделяют водную фазу, -подщелачивают 2 н.йаОЙ и экстрагируют этялацетатом. Этилацетатную фазу сушат над

К)СОэ, после чего гидрохлорид осаждают доб авлением газообразного HCI. Гидрохлорид фильтруют, Таким образом, получают гилрохлорнд 1 - (2 - (4 ° хлорфенил) - 1 - метнлэтиламино) - 3 - (4оксифенокси) - пропанола - 2; т.кл. 122 С. Выход продукта 6,15 г (61% от теоретического) .

Пример 5. 5 г простого 4 - гндрокскфенклглицидилового эфира в 75 мл пронанола насыщают газообразным аммиаком при одновременной обработке аргоном н смесь в течение 4ч нагревают в автоклаве над кипящей водяной баней. После охлаждения до комнатной температуры добавляют

5,6 г 2 - (4 - хлорфенил) - 1 - метилзтилхлорида.

Смесь в течение 10 ч прн 120 С нагревают в автоклаве и затем упаривают досуха Отделяют водную фазу, подщелачивают 2 н.NaOH и экстрагируют зтклацетатом. Этилацетатную фазу . сушат над

Кэ СОэ и гндрохлорид осаждают добавлением газообразного HCI. Гидрохлоркд фнльтрукп н получают гидрохлорид 1 - )2 - (4 - хлорфенил) - 1 .метилэтиламино) - 3 - (4- окскфенокси) - пропакола - 2; т.пл. 122 С. Выход продукта 6,35 г (63% от теоретического) .

Аналогично примерам 2 — 5 получают соеднне. ння в примерах 6 — 13.

Пример 6. 1 - (2 - Фенин - 2 - окси - 1метилэтиламино) - 3 - n - оксифенокси- пропанола° 2 ° HGI; т.пл, 163 С (выход 70% от теоретическо. го).

Найдено%: С 61,16; Н 6,83; N 3,87; О 18,18

СтаНэзй04 ° HCI (мол.в. 353,855)

Вычислено,%:С 61,10; Н 6,84; и 396; 018,09

Пример 7. Сложный этиловый эфир 3 ° 13л - оксифенокси - 2 - окси) - пропиламино) масляной кислоты (выход 69% от теоретического) .

Найдено,%: С 60,66; Н 7,79; Ц,4,60; 0 26,78

C))НээМО (мол,в. 297,357)

Вычислено,%: С 60,59; Н 7,80; N 4,71; О 26,90

Пример 8. 3 - (3 - n - Оксифеиокси - 2 ° оксипропиламино) ° бутирамид (выход 71% от теоретического) .

П ри и е р 9. 1- Окси- трет- бутиламино) -3 ° ю - оксифеноксипропанол - 2 (выход 66% от теоретического) . Получают л - оксибензоат; т.пл. 190 С.

Пример 10. 1 - 12 - (n - Оксифенил) - 1метилэтилаьано) - 3 - n - оксифеноксипропанол2е HCI (выход 72 o от теоретического); т.пл. гндрохлорида 192 С.

Найдено% С 61,22; Н 6,80; N 4,01; О 18,01

С) аН)э ИО ° HCI (мол.в, 353,855)

Вычислено,%: С 61,10; Н 6,84; N 3,96; 0 18,09

Пример 11. 1 - (2 - (л - Оксифекил) - 1,1диметйлэтиламнно) - 3 - n - оксифеноксипропанол2 (выход 73% от теоретического); т.пл. raapoxno. рида 219 С.

Найдено,%: С 62,21; Н7,13; И 3,74; 017,54

С) Н)айОа ° HGI (мол.в. 367,882)

Ь Выв)слено,% С 62,03; Н 7,12; N 3,80; 017,40

П р к м е р 12. 1 - @па)опектклаьвако - 3 - к окскфекокскпропанол - 2 (выход 73% от теоретк. еского); т.пл гкдрохлоркда 165 C.

П р к не р 13: 1- )2- (n-Окса)фенин) - 1,1 °

10 -диметилэткламкно) - 3 - о - хлоро - n - окснфекоксипропанол - 2 (выход 69% от теоретнческтк о).

Формула кзобрвтьини

1Ь

1. Способ получения производная пропазолеапи общей.формулы f яр О-СН,CHOHCH>I)IVe, МЬ

Й вЂ” циклсаикил с 3 — б атомами углерода ели группа формулы где Ф вЂ” водород нлк гидрокса)л; и — гр упав

-он - о -с о

Т

NHq <Рв вс)к) г)а — sogOpOI4  — *р

ОИ юа CC вслк R — пцфокса)л)

R — водорад кли метил;

Й5 — водород клМ клн нх солей, от лкчата щи и с и твм что соединение общей формулы g я,о осн,снонсн,ин, ИЬ

ЬЬ где R) и R имеют указанные знвенкк, подвергают взаимодействию с соединением фор. мулы

2 — R, аО где R имеет указанные значения;

577971

Состазители Т. Власова

Техран М Девнцкаа йеаааoр S, Пврвтт

Корректор П Макаревич

Зеатав 5344/51

Тирам 553 flqaBNcHoe

Я4ИНПИ Государственного коюетета Совета Мнннстров СССР ео данам нзобретенна н открати»

1! 3035, Москва, %-35, рауиккая наб., д. 4/5

Эклнан ППП "Патент", r. Умгоря, уя. Проектнаа, 4

2 — реакцдонноспособлан этерлфицироиаииал и сложный эфир птдроксильиал группа, при 80-130 С и среде спирта, содержащего

1-3 атома углероаи, с аоспедутещим при необходимости удалеллем беаяилмюй группы путем xamtaтиаеского тпдрироввпии и вмделеиием целевого продукта ь сиобэдэтом Виде или ь Вотще coJ5I

2. Способ поп. 1,îтлича вщийса тем, что процесс проводят и присутствии осиоваиил.

Источиики информации, прилитые we виимаиит лри экатертиэе.

1. Бюлер К. и Пи11сои Д. Оргедичвсетие сйитезы.

М., "Мир", 1973, ч. 1, с. 504-%7.