Способ получения производных -тетранорпростагландинов или их эпимеров по с -или их солей

 

% c pg!!!

::;"!!л А

ОП ИС

Соеоз Соаетскик

Социалнстнчесеа

Республик

АНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (11) 584766

g AAIKHT3f (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.11.73 (21) 1971722/04 (23) Приоритет - (32) 08.11.72 (31) 304813 (33) С11!А (43) Опубликовано 15.12. 77Бюллетень №46 (46) Дата опубликования описании 19.04.78 (51) М. Кл.е

С 07 С 177/00

Гвсударственнья ивнитет

Севвтв е1ииистрав COG во делан иаабретеиив и еткрнтив (53) УДК 547.514. .48.07 (088.8) Иностранцы

Джесит Сингх Биндра (Индия), и Майкл Росс Джонсон (США) Иностранная фирма

Пфайзер Инк (США) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ щ ГЕТРАНОРПРОСТАГЛАНЛИНОВ ИЛИ ИХ ЭПИМЕРОВ

ПО С ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых аналогов природных простагландинов- производных Ю -тетранорпростагландинов, обладаюших ценными фармацевтическими свойствами, б

Известен способ получения различных производных простанкарбоновой кислоты, как

1 то амидов, замешенных амидов, причем в качестве заместителя может быть пирролидин, морфолин и другие азотсодержашие соедине- то ния, заключаюшийся в том, что соответствуюшие 9.11 или 15-тетрагидропираниловые эфиры подвергают гидролизу. Однако известным способом получают другие производные ряда простагландинов, обладаюшие свойст- lб вами, отличными от описываемых в д=нпом способе. Последний был разработан с целью поиска аналогов, обладаюших физиологическим действием, эквивалейтным природным соединениям, но у которых избирательность дей- 20 ствияи длительность его били бы увеличены..

Увеличенная избирательность действия должна обеспечивать отсутствие тяжелых побочных эффектов, особенно желудочно-кишечных побочных явлений, часто наблюдаемых после систематического введения природных простагландинов.

Описывают способ получения производных с ъ -тетранорпростагландинов фбрмулы I

HQ

ОН или их эпимеров по С

rae Ать означаетфенил, монозамешенныйфенил, где заместителем служит галоид, трифторметил, низший алкил, Я -водород; 9l— одинарная или; mo-двойная связь;

Z -одинарная связь или транс-двойная связь; ф -кетогруппа, Г илн

„о " он " Н !

X-С ОЯ > где„Р— водород, С вЂ” С„-алкил, С вЂ” С -аралкил, -т!-бифенилтетразо9 лил или C0NHR, где hü — С - С -алконоил или С вЂ” С -циклоалканоил — аронл или зав мешенный С - С„- ароил, где заместителем служит метил С - С вЂ” алкилсульфонил, ° 7 арилсульфонил или замешенный арилсуйьфонил, где заместителем служит метин, низ584766 щих алквноил-, Форм и- или беязоильных о эфиров по свободным гидроксильным группам .в положени1х С, С и С ., Или солей соеИ динеяий формулы Х, где Х означает СООН заключающийся в том, что 11- ипи 15-тетра идропираяиловый эфир -.соединения формулы Х обрабатывают водной кислотой при рН 2-5 и 20-50 С в течение 2-24 ч и полученное соединение выделяют в свободном виде нли в виде низшего алкаяоильного или формильяого или беязоильного эфира формулы Х по свободной гидроксильяой группе в положениях С, С или С„.или в виде

9 Я соли соединения формулы Х, в котором Х означает COOH. Процесс осуществляют преим ущ ес" веяло а присутствии с олюбил из ярую» щего сорастворителя. Для получения„целевых соединений используют очистку с помощью хроматография, причем используются нейтралы1ая окись алюминия и силикагель, луч 2О ше силикагель (60-200 меш). Хроматографир ванне ведут в инертных растворителях, например эфире, этилацетате:, бензоле, хлороформе, метплеяхлориде, циклогексане и

H -гексаяе, как это показано в примерах.

Целевые соединений получают в оптически активной форме

Соответствующие рацематы имеют ценное биологическое действие вследствие имеющихся в пих биологпчески активных оптических изомеоов. Рацемические смеси легко получа.ют методами, применяемыми для оптически активных соединений, простой заменой оптически актпвиых исходных вешеств иа .pElrr маты.

Пример 1. (Получение исходного вещес гва ), 9 j, O!;CB 13 GL, -15 о(„-бис-тетрагидро.IIIIpGH 2 илокси 3 6-4&ноксп. цис5 траис (Д r тр тоаяоpпво "ътадиеяовая кислота

У, раствору 1,6 г (3Я ммоль) бромистого "„(4--карбоксиокси)- И -бутил)-трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в 6,0 мл сухого диметилсульфокснда добавляют 3,2-4 мв (6,5 ммоль) 2И раствора метилсульфкяил метила натрия в диметялсульфоксиде. K этому красному раствору илида по каплям добавляют раствор 613 мг (1,29 ммоль) -аолуацеталя 2- 15 g -окси-3 ж (тетра50 гндропиран.-2-илокси)-2 (ь -(3 d. -тетрагид. роп иран- . -ип окс и ) -4-фея окси -транс- 1бутен-1-ил)-цгиопент-1 Ц, -HII J-ацетальдегида и 5 0 мл сухого диметилсульфоксица

И в течение 20 мия. Roche перемешивания в течение 2 ч при комнаткой температуре реак ционную смесь выливают в воду со льдом.

Водный основной раствор дважды промывают этилацетатом rro 20 мл и подкисляют до рН 3 10%-ной водной соляноя кислотой .

1 6О

Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (3х20 мл), органические экстракты соединяют и промывают 10 мл воды, сушат сульфатом магния, выпаривают до твердого остатка, который растирают с этилацетатом, фильтрат выпаривают и получают 754 мг

9 О„-окси-11 я, 15 с -бис-(тетрагидропиран-2-ил окси ) -16-фен окси-,цис»5- транс13- Ю - тетранорпростадиеновой кислоты.

HK спектр (СНОВ ) показывают сильную полосу при 17»< см длякарбоксильной груп пы.

Пример 2, Приготовление исходного вещества.

9-Оксо-1 1 ф,, 15 о(. -бис-{тетрагидролиран-2-илокси)-16-фенокси- 8 -5-транс-l3- Ю -тетраяорпростандиеновая кислота. о

К раствору охлажденной до -10 С в атмосфере азота 754 мг (1,3 ммоль) 9 (-окси-11 с, 15 o(, -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-феяокси- с -5- yau c -13- (g3 -тетранорпростадиеновой кислоты в

13 мл ацетона реактивного сорта по каплям добавляют 0,56 мл (1,41 ммоль) реактива

Джонса. После выдержки в течение 20 мин при -10 С добавляют О,z06 мл 2-пропанола н реакционной смеси дают перемешиваться еще в течение 5 мин, за это время ее смешивают с 75.мл этнлацетата, промывают водой (3х10 мл), сушат сульфатом магния, выйаривают и получают 752 мг 9-оксо-1 1 А, 15 сА -бис-(тетрагидропирая-2-илокси)-16 фьнокси- ц с-5- с-13- ce—

-тетранорпростадиеновой кислоты, которую хроматографируют яа силикагеле этипацетатом и получают 505 мг чистого вещества.

Пример 3. 9-оксо-11 oL, 15 аС«диокси16-фенокси- Яюс -5- mpaRc =13

- UO-тетранорпростадиеновая кислота.

Раствор 505 мг (0,9 ммоль) 9-оксо- 1 1 OL 15 с . бис-(тетрагидропиран -2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13- QU -теа ранорпростадиеновой кислоты в 6,3 мл смеси.ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в течение 18 ч и атмосфере о азота при 25 С, затем выпаривают яа роторном .Испарителе . Полученное сырое масло хроматографируют яа сил икагеле (Маллиякродт

СС-4 100-200 меш) с помощью этилаце.:тата. После элюирования менее полярных примесей собирают масляную 9-оксо-11 o(, 15 d- -диокси-16-фея окси-цис-5-транс-13. -(а-тетранорпростадиеновую кислоту в количестве 210 мг. ИК-спектр (CHCE ) пока-. з зывает широкую полосу при 1725 см для карбонильяогo поглощения и полосу при 970 см для 13,14-транс-двойной связи, J1 р и м е р 4. 9 а(., 11 с(, 15 d. -три:окси-16-фенокси-цис-5-транс-13- Щ-тетранорпростадиеновая кислота, 584766

Смесь 375 мг (0,65 ммоль) 9 ф. -окси- 1 1 Й., 15 с . -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13- й-тетранорпростадиеновой кислоты, уксусной кислоты (6,5 мл) и воды (3,5 мл) перемешиваютватмос-5 фере азота при комнатной температуре в течение

20 ч, Полученный прозрачный раствор выпаривают в вакууме и остаток (380 мг) растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают рассолом (20 мл), сушат сульфатом 0 натрия ивыпаривают до прозрачного масла.

Хроматография на силикагеле (Маллинкродт

СС-7) с помошью хлороформа, затем этилацетата, дает нужный продукт, 9. А 11 д.

15 d. -триокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- 15

-(Ю-тетранорпростадиеновую кислоту в виде бесцветного масла в количестве 98 мг.

Пример 5. Приготовление исходного вешества.

9 0(, -окси-11 с(., 15 с(. -бис-(тетрагид- 20 ропиран-2-илокси)-16-фенокси- 00 -тетранорпростановая кислота.

Смесь 190 мг (0,33 ммоль) 9 А -оксй-1 1 d., 15 а(-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) -16-фенокси-цис-5-транс-13- UD -тетра- 25 норпростадиеновой кислоты, 5% палладия на угле (150 мг) в метаноле (10 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение

60 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, выпаривают и получают 9 Д.— окси-11 сА, 15 Ы. -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси- UU -тетранорпростановую кислоту, Пример 6. 9 d, 11 с(., 15 d. -триокси-16-фенокси- цу -тетранорпростановая

35 кислота.

Гидролиз го мг 9 А -oKca-11 d., 15 а- бис-(тетрагидропиран4-2-илокси)16-фенокси-Q)-тетранорпростановой кислоты ведут в уксусной кислоте (0,5 мл) и воде (0,3 моль| 0 в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 ч, Очистка дает чистую

9 4, 1 l..ð(,, 1 5 Ô -триокси-16-фенокси- а)-тетранорпростановую кислоту.

Пример 6а, 9-оксо-11 o(., 15 d,—

-диокси-.16-фенокси- QU -тетранорпростановая кислота.

Раствор 186 мг (0,3 ммоль) продукта из примера 5 в 3 мл ацетона окисляют

0,14 мл (0,35 ммоль) реактива Джонса, как в примере 2, Выделение продукта и гидролиз уксусной кислотой и водой при комнатной температуре ведут, как в примере 3, и получают чистую 9-оксо-11 д., 15 с(— диокси-16-фенокси- ц -тетранорпростановую кислоту, Пример 7. 9- +-окси-11 с(., 15с(.— бис- (тетраг идропроп иран-2-ил окси )- 16-фен окси-13-транс- Ж .-тетранорпростановая кислота.

Гетерогенную смесь 800 г 9 о(. -окси-l 1 А, 15 д. -бис-(тетрагидропиран-2- ил окс и ) - 16-фен окси-rr Hc-5-транс- 1 3- Qu тетранорпростадиеновой кислоты и 80 мг

5% папладия на угле в 10 мл абсолютного метанола перемешивают в течение 5 ч при о

-22 С под давлением водорода в 1 атм. Затем смесь фильтруют и фильтрат выпаривают, получают 9 д.-окси-ll <(, 15 d. -бпс-(тетрагидролиран-2-илокси) — 16л енокси-13-транс- М) -тетранорпростеновую кислоту.

Гндролиз уксусной кислоты и водой обычным образом дает 16 -фенокси PQFr

П р н м е р 8, Приготовление исходного вешества.

1-(Тетразол-5-ил)-9 д -окси-11 д., 15 oL -бис (тетрагидропиран-2-илокси) -16фенокси-цис-5-транс-13- UD -тетранорпростадиен.

К раствору 1,49 г 4-(тетразол-5-ил)-бутилфенилфосфоний бромида в сухой атмосфере азота в 6,0 мл сухого ДМ SÎ добавляют 3,24 мл 2 М раствора метилсульфинилметида натрия в QM SO. К этому раствору по каплям добавляют раствор 615 мг

-полуацеталя-2- (5- А -окси-3 d -(тетрагидропиран-2-илокси)-2 (Ь -(3 d. -тетра,гидропиран-2.-илокси)-4-фенокси-транс-1-бутен-1-ил) 1 -циклопент-1 о(, -ил-ацетальдегида в 5 мл сухого DMSO в течение

20 мин. После перемешивания в течение Р. ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Щелочной водный раствор подкисляют 0,1 NHLE, и экстрагируют этилацетатом. Остаток после выпаривания растворителя хроматографируют и получают чистый 1-(тетразол-5-ил)ъ9оа-окси-11 д-, 15 А -бис-(тетрагипропирац-2-илокс+ 16-фенокси-цис-5-транс-13- QU—

-тетранорпростадиен.

Пример 9. t1 -Бифенил-9-оксо-lid., 15 aL -15-фенокси-цис-5-транс-13- Ю-тетранорпр остад ие н оат.

К раствору 50 мг (О, 13 ммоль) 9-оксо-1 l а(., 15 al -диокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- UD -тетранорпростадиеновой кислоты и

63 мг (0,4 ммоль) И -феннлфенола в 10 мл . сухого метиленхлорида добавляют 825 мг (0,4 ммоль) дициклогексилкарбодимида и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания сырой продукт очишают хроматографией на силикагеле и получают нужный И -бифенилоо вый эфир с т. пл. 100-120 С.

Найдено,%: С 75,65; Н 6,83.

С3 Н36О6

Вычислено,%; С 75,53; Н 6,71.

Пример 10. A -Бифенил-9 сХ., 11 d. 15 д- -триокси-16-фенокси-цис-560 транс-13 Ю -тетранорпростадиеноат.

584766

Пример 12. Метил-9 aL, 11 с(15 aL -ч риокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- UU -тетрапорпростадиеноат.

К эфирному раствору 100 мг 9 aL, 1 1 d., 15 aL -триокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- (Ю -тетранорпростадиеновой кислоты добавляют избыток. эфирного раствора диазометана до создания желтой окраски. После:

40 выпаривания получают 9 М, 1 1 oG, 15 aL -триокси-16-фенокси-цис-5-транс-13— В-тетранорпростадиеноат. Таким же образом, применяя диазодекан (полученный окислением додецилгидразона), получают доде45 цил 9 aL, 11 d., 15 oL -триокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- UU-тетранорпростадиеноат, Пример 13. Трисоксиметиламинометановая соль 9 Q 1 1 aL, 15 aL -триокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- QD-тетранор50 простадиеновой кислоты.

К раствору 0,7 ммоль 9 р, 114., 154.-триокси 16-фенокси-пиб-5-трам «13-09 -тетранорпростадиеновой кислоты в

35 мл сухого ацетонитрила, нагретомч по

80 С, дооавляют раствор 86 мг (О 86 ммоль) трисоксиметиламинометана в 0, 5 мл воды при сильном перемешивании. Смеси дают охладиться до комнатной температуры н собирают трнсоксиметиламинометановую соль

9 Р, 11d,, 15 с . -триокси-16-фенокси35

К раствору 106 мг 9 aL, 11 0{-, 15Йтриокси-16-фенокси-цис-5,»транс-13- И)-тетранорпростадиеновой кислоты и 189 мг

П -фенилфенола в 30 мл сухого метиленхлорида добавляют 600 мг дициклогексилкарбоЪимида и раствор перемешивают в течейие ночи при комнатной температуре. После выцаривания сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают 80 мг чистоо

ra бифенилового эфира с т.пл. 101-103 С. 10

Найдено,Ж: С 75,38; Н 7,30.

С94.Н38 ОеВычислено,%: С 75,25; Н 7,06.

Пример 11. Фенетил-9-оксо-11 a{., 15 aL -диокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- 15

» uU -тетранорпростад иен оат, I

Смесь о-фенетил- Й, И --д щиклогексипизомочевины, полученной по реакции фенетилового спирта и д щиклогексилкарбодиимида и 9-оксо-1 1, 15-диокси-16-фен окси-цис- 20

"5-транс-13- (Ф-тетранорпростадиеновой киолоты в метиленхлориде и диметилформамиде перемешивают в течение ночи при комнатной температуре..После фильтрования, выпаривания и хроматографирования на силика- 25 геле получают чистый фенетиповый эфир. Таким же образом получают бензиловый, циклопропиловый и циклооктиловый эфир из бен. зипового спирта, циклопропанола и циклооктанола, соответственно.

- u ис-5-транс- 1 3- tL) — тетран орп рос тад иен ов ой кисл оты, Пример 14. 9-Оксо-11 d, 15 aL, бисформил окси-16-феноксицис-5-транс-13° 15 с(.. -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16

- фен окси-цис-5-транс-13- uU -тетранорп ростадиен.

К раствору 4-(тетразол-5-an)-бутилтрифенилфосфонийбромида (1,49 г) в атмосфере сухого азота в 6,0 мл сухого QM 50, добавляют 3,24 мл 2 М раствора метилсульфинилметида натрия в ДМ SO. К этому. раствору добавляют . по каплям раствор 615 мг

g -полуацеталя 2(5 а{,-окси-3 d. -(тетрагндропиран-2-илокси)-2 р -(3 0{.-тетрагидропиран-2-илокси)-4-фенокси-транс-1-бутен- 1-an ) -цикл опентен-1-ил-ацетальдег яда в

5,0 мл сухого ДМ SO в течение 20 мин.

После двухчасового йеремешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду, Щелочной водный раствор подкисляют 0,1 NHCE и экстраги

- 00 - тетранорпростадиеновая кислота.

К раствору 0,1 ммоль 9-.оксо-11 aL-, 15 <" -диокси-16-фенокси-цис-5-транс-13-щ) -тетранорпростадиеновой кислоты в 0,5 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 29 мг (0,33 ммоль) муравьиноуксусного ангидрида и 35 мг (0,33 ммоль) 2,6«лутидина.

Раствор перемешивают в течение 1 ч в азо- те при комнатной температуре, затем добавляют 36 мг воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре еше в течение

1 ч и разбавляют этилацетатом. РазбавленнЬ!й раствор промывают 0,1 HCf водой и, рассолом, затем сушат сульфатом натрия.

После хроматографирования сырого продукта на силикагеле получают нужное бисформилоксйсоединение.

Пример 15, 9 .,. 11 д, 15 aL -триспивалоилокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- ИИ -тетранор- . простадиеновая кислота, К раствору 0,2 ммоль 9 {О, 11 aL, 15 aL -триокси-16-фен окси-цис-5-транс-1 3-, QU-тетранорпростадиеновой кислоты в 1 мл пиридина добавляют 120 мг (1,0 ммоль) пивалоилхлорида. Раствор перемешивают в о течение 4 ч. при 45 С в атмосфере азота, затем охлаждают до комнатной температуры.

Добавляют 40 мг воды и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и разбавляют этилацетатом, Разбавленный раствор промывают разбавленной НСЕ, водой и рассолом, Выпаривание и очистка хроматографированием на силикагеле дают нужную триспивалоилоксикислоту, Пример 16. Приготовление исходного вешества.

1-(Тетразол-5-ил)-9- А -окси-11 с{,, 584766

9 10 руют этилацетатом. Остаток после выпарива очишают хроматографией на колонке с силиния растворителя хроматографируют и полу- кагелем (Маллинкродт СС-7 100-200 меш )е чают 680 мг чистого бесцветного маслянис- применяя смеси хлороформ-этилацетат. Постого 1-(тетразол-5-ил}-9- А -oxen-11* i ле элюирования менее полярных примесей

15 с(-.бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16- g получают 240 мг бесцветного маслянистого фенокси-цис-5-транс-13- Ю -тетранорпроста- 1-(тетразол-5-ил) -9 оксо-11 д., 15 Ch - ди() кси-16-фенокси-цис-5-транс-13- Qlj -тетраПример17. норпростадиена.

1-(Тетразол-5-ил)-9 а(., 11 d., 15.a(,- Пример 20. Приготовление исход-триокси-16-фенокси-цис-5-транс-13 u) <0 ного вешества.

-тетран орпростадиен.

Й -Метансульфонил-9 gr -окси-11 А, раствор 3 0 0 мг 1 -(тетраз оп-5 -ил ) (9()(1 1 5 с бис- (тетрагид роп иран-2-ил окс и т= 1 6окси-1 1 ., 15 А-бис-(тетрагидроп иран-2 - фенокси-цис-5-транс-13- uu - ТраНорггро-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13-,-гетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис- 15 К РаствоРу 1,7 г бромистого 4-метан„5 транс 13 UU -тетранорпростадиена в сульфониламинокарбонил бУтилтРифенил- . 6 мл смеси ледяной уксусной кислоты и во- фосфония в атмосфере сухого азота в 6 мл ды (65:35) перемешивают в атмосфере сухого DMSO добавляют 3,2 мл (6,5 ммоль) азота при 25 С в течение 18 ч затем вы- 2 М раствора метилсульфинилметида натрия о т паривают на роторном испарителе. Сырое 20 в ELM ЬО. К этому красному илидному растмасло очишают хроматографией на силикаге- вору по каплям добавляют раствор 610 мг пе (Маплаакропт СС-7, 100-200 мело), (1,22 ммоль) g-лопуапетапе 2 ф0о(.-окоп-2априменяя смеси хлороформ-этилацетата. Поо-. (тетрагидропиран-2-илокси)-2 p- (Ha(-тетрале элюирования менее. полярных примесей гидропиран-2-илокси)-4-фенокси транс-1-бусобирают мг (80%) маслянистого 1-(тет- 25. тен-1-ил(-циклопент-)at-ил -ацетальдегида разол-5-ил)-9 «-, 11 d, 15 (у(-триокси- в 5млсухогоДМ )Овтечение 20 мин. Послеперб-

-16-фенокси-цис-5-транс-13-ОИ -тетранор- мешивания в течение еше 2 ч при комнатпростадиена. ноя температуре реакционную смесь вылиПример 18. 1-(Тетразол-5-ил)- вают в ледяную воду. Мелочной водный раст-9-сосо-11 с", 15 r)(, бис-(тетрагидропи- 30 вор дважды промывают этилацетатом (3х ран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13- 20 мл), соединенные органические экстракт> -простадиен. ч(.и промывают один раз водой (10 мл), о

К раствору, охлажденному до -15 С в сушат сульфатом натрия и выпаривают до атмосфере азота(600 мг 1-(тетразол-5-ил)- масла, После хроматографирования на сили г

-9- 0L -окси-11 А, 15 d-бис-(тетрагидро- З кагеле получают 684 мг чистого масляниспиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-, Toro М -метансульфонил-9 А -окси-11 ф., - 13- UU -тетранорпростадиена в 12 мл аце- 15 д. -бис -(тетрагидропиран-2-илокси) - 16 тона реактивного сорта, по каплям добавля- "Фенокси-цис-5-транс-13- Ю-тетранорпростают 0,6 мл реактива Джонса. Через 30мин диенамида, при -10 С добавляют 0,6 мл 2-пропанола П р и M е р 21. Получение исходного о 40 и реакционную смесь перемешивают errre e вешества. течение 5 мин, в это время добавляют 75мл К -Метансульфонил-9 д, 11С((, 15,1( этилацетата, затем промывают водой (3х -TpmoKcH-16-фенокси-цис-5-транс-13-(фр"10 мл) сушат сульфатом натрия и выпари- -тетранорпростадиенамид. ваюте получают 510 мг бесцветного масля- 45 Раствор 50 мг в 5 мл смеси (65;35) ,нистого . 1-(тетразол-5-ил)-9-оксо-11с(. ледяной уксусной кислоты и воды перемеши (I. о

15 А -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16- вают в атмосфере азота при 25 С в тече-фенокси-5-цис-транс-13-Ю-тетранорпроста- ние 18 ч, затем выпаривают до сырого диена. масла, которое очишают хроматографией на

Пример 19. 1 (Тетразол 5-gn) 9 силикагеле (МаллинкРодт СС-7, 100«,оксо-11((, 15 А -диокси 16-фенокси- 200 меш) с помошью смесей хлороформ-ггНс-5-транс-13-.. UU -тетранорпростадиен, этилацетат. После,алюирования менее полярРаствор 508 мг 1-(тетразол-5-ил)-9- ных примесей собирают 180 мг бесцветного

-.оксо-11 aL, 15 А -бис-(тетрагидропиран-2- маслянистого Й -(метансульфонил-9 ()(, — илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13- Ю- 11 сл, 15 Ю -триокси-16-фенокси-цис-55$

-тетранорпростадиена в 10 мл смеси ледя- транс-13- МУ -тетранорпростадиенамида. Гоной уксусной кислоты и воды (65:35) пе- могенность продукта показана жидкостной о ремешивают в атмосфере азота при 25 С хроматографией. в течение 20 ч, затем выпаривают на po- ll р и м е р 22. Получение исходного торном испарителе. Полученное сырое масло вешества.

5 64766

11 12

Й -Метансульфонил-9-оксо-.1 1 d., 9-оксо-11 d., 15 ас -диокси-5-цис-13-транс° 15 А-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16- -16-фенокси- QU -тетранорпростадиенамид.

-фенокси-цис-5-транс-13- Ю -тетранорпро-, Пример 25. Й -Метансульфонил-. стадиенамид. «9-оксо-11 А, 15 4. -диокси-5-цис-13К раствору 400 мг охлажденному до 5 -транс-16-фенокси- QU:-тетранорпростадиен-10 С в атмосфере азота в В мл ацетона о амид.. реактивного сорта по каплям добавляют К 1,0 ммоль 9-оксо-11 Д, 15 d. -бис0 4 мл geamтива Джонса Церез 30 мин -(тетрагндропиран-2-илокси)-16-феноксипри -10 C добавляют 0,4 мл 2-пропанола -цис-5-транс-13- ®-тетранорпростадиенои реакционной смеси дают .перемешиваться 10 вой кислоты (пример 2} в 40 мл THY до еще в течение 5 мин, за это время добав- бавляют 2 мл триэтиламина. После переляют 60 мл этипацетата, промывают водой мешивания в течение 15 мин при комнат(3x10 мл) сушат сульфатом на грия, выла- ной температуре добавляют 10 мл 0,1 М ривают и получают 360 мг бесцветного метансульфонилизоцианата в THF, Перемемаслянистого -метансульчуонил -оксо(пиран- 2 илок смесь нейтрализуют уксусной кислотой и си)-16-фенокси-цис-5-транс-13-U3-тетра- Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток смывают метиленхлоридом, промывают вон орпростадиенам яда.

-фон 9 дой, затем бикаРбонатом натРиЯ и полУчают (15 о(б 6 rroK a 20 после сУшки и отгонки РаствоРителЯ -ме-оксо-11 А, 15 с -бисдиокси- репокситансульфонил-9-оксо-1 1 ф.; 15 с(. -бис-(тецис-5-транс-13- Ю -тетранорпростариенатрагидропиран-2-илокси(-16-фенокси-цис-5- . (65.35 ) транс-13- 0U --тетранорпростадиенамид. Этот

Раствор 260 .мг в 16 мл смеси с>5:35р е промежуточный продукт гидролизуют в течеле яной кс сной кислоты и воды перемеши(как в примере 3)) очищают на щи,игсн-ра фической колонке и получают нужный )ч -меинк, .<- тансульфонил-9-оксо-1 1 g, 15 а(. -диоксикото ое очищают х оматографией на.силикаинк т;С-7 100-200 меш)

5-ци -13-транс-16-фенокси- (у -тетранорс помощью смесей хлороформ-этилацетат.

30 простадиенамид.

После элюирования менее полярных примесей пол ают 30 мг бесцветного N -метанП P и м e p 26. Получение исходного сульфонил-9-оксо-1 1 а(., 15 Q:-бисдиоксивешества.

-16-фенокси-цис-5-транс-13- И)-тетранои остадиенамида. Продукт кристаллизуют из простадиенамида. Р дук Р

З5 -(тетрагидропиран-2-илокси) -16-феноксив виде бесцветных кристаллов с т.пл.

«цис-5-транс-13- (Ю -тетранорпростадиенамид.

П и м е 24 1(-Бензоил 9-оксо-11М К Раствору 5,32 г (4-(аце™дкарбо15 д -диокси-5-цис-13-транс-16" фенокси- нил)--.-бутил .2 -трифенилфосфонийбромида в

QJ-тетран орпростадиенамид.

10 мл сухого QMGO в атмосфере сухого

К 1,0 ммоль 9-оксо-11 д, 15 с(, -бис- азота добавляют 17,7 мл 2,0 М раствора

-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси- . метипсульфинилметида натрия в ДМЬО. К

-цис-5-транс-13- (4)-тетранорпростадиеновой этому красному илидному раствору по капкислоты (пример 8) в 40 мл THY добавля- лям добавляют раствор 0,524 г (1,1 ммоль) ют 2 мл тРиетилемине. ЧеРез 15 мин пеРе- rr -иолУелетелЯ- 12-(5aC -оксе-Зз . е мешивания при; комнатной температуре до- рагидропиран-2-илокси)-2- р -13- о(,-(тетбавляют 10 мл 0,1 М раствора бензоили- рагидропиран-2-илокси)4-фенокси-транс-1золиенете и THF . После леремешивзния в бутен-1-ил) ликлолент-1- А-ил1-еиетельлетечение еще 1 ч реакционную смесь нейтра- гида в 10 мл сухого ДМЬО в течение 20 мин. лизуют уксусной кислотой и растворитель

50 После перемешивания в течение 2 ч при комотгоняют в вакууме. Остаток смывают ме- натной температуре смесь выливают на ле-. тиленхлоридом и промывают последователь- дяную воду. Шелочной водный раствор дважно водой и бикарбонатом натрия, получают ды промывают этилацетатом (Зх25 мл), соепосле сушки: и отгонкй растворителяК-беи- диненные органические экстракты промывают зоил-9«оксо-11 d., 15 d. бис-(тетрагидро- один раз водой (10 мл), суша г сульфатом пиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс- натрия и выпаривают до масла. После хро13- Ж-тетранорпростадиенамид. Этот про- матографирования на силикагеле получают межуточный продукт гидролизуют в течение 0 66 г чистого маслянистого N -ацетипночи смесью уксусной кислоты и воды (как 9д дикси 11 с, 15 с(.-бис-(тетрагидропив примере 9) и очищают хроматографией ран z-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-1360 на колонке. Получают нужный. Й .-бензоил- -цр-тетранорпростадиенамида.

584766

Подписное

Ш1ИИПИ Заказ 4623/719.Тираж 553 филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

13

Пример 27. И -ацетил-9,ф., 11ф, 15 4-триокси-16-фенокси-цис-5-транс-13 -(ф -тетран орпр остад не нам ид.

Раствор 0,39 г N -ацетил-9 d. -окси«11 d., 15 д. -бис-(тетрагидропиран-2-ил окси) -16-фен окси-цис-5-транс-13- QU —.

-тетранорпростадиенамида в 5 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) о перемешивают в атмосфере азота при,25 С в течение 18 ч, затем выпаривают до сы- щ рого масла, которое очищают хроматографией на колонке на силикагеле (СО-7) с помошью смесей хлороформа и этилацетата.

После элюирования менее полярных примесей получают 95 мг бесцветного масла—

-Й -ацетил-9 с, 11 d., 15 д.-триокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- И) -тетранорпростадиенамида.

Пример 28. Получение исходного вешества. 34 -Ацетил-9-оксо-11 А, 15 А-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13- щ -тетранэрпростадиенамид.

К раствору 394 мг И -ацетил-9-оксо-1 1 с(., 15 + -бис-(тетрагидроппран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13- Ю-тетранорпростадиенамида в 10 мл ацетона о реактивного сорта при -10 С в атмосфере азота по каплям добавляют 0,27 мл geaz-. тива Джонса. Через 30 мин при -10 С добавляют 0,4 мл 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еше в течение 5 мин.

За это время добавляют 60 мл этилацетата, затем промывают водой (Зх10 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают. Получают 390 мг бесцветного маслянистого

N -ацетил-9-оксо-11 с4., 15 d. -бис-(тетраг идроп иран-2-ил окси ) -16-фен окси-цис-5- 48

-,транс-13- Ю -тетранорпростадиенамида, Пример 29. Й -Ацетил-9«оксо11 d., 15 d. -бисдиокси-16 -феноксибисд иокси-1-фенокс и-цис-5-транс-13- (ЯУ -тетранорпростадиенамид. 45

Раствор 390 мг М -ацетил-9-оксо-1 1 А, 15 .d. -бис-(тетрагидропиран-2- илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13- 0L)«тетранорпростадиенамида в 8 мл смеси (65:35) уксусной кислоты и воды, переме-50 шивают в атмосфере азота при 25 C в тео чение 20 ч затем выпаривают до сырого масла, которое хроматографируют с помошью смесей хлороформа и этилацетата. После

И элюирования менее полярных примесей получают 76 мг бесцветного маслянистого

М -ацетил-9-оксо-11 с(., 15 o(, -бисаиок и-16-фенокси-цис-5-транс-13 (ф-те1 ран орпрбстадиенамида .

Формула изобретения

l. Спбсоб получения производных Qu— тетранорпростагландинов формулы 1

И1

Н0

Я

0Н или их эпимеров по С, где Ар означает фенил, монозамешенный фенил, где заместителем служит галоид, трифторметил, низший алкил; Я -водород;

-одинарная или цис-двойная связь; Z -одинарная связь или транс-двойная связь;, он

М вЂ” кетогруппа, вн или

Х вЂ” С -О -й, где R водород или

С- С -алкил, С -С, -аралкил, h -бифецилтетразоил, или -CO>HR", где R"- С - : -алка- ноил или С<-Сй-цик оапканоил> -apgnn или замешенный С -С -ароил, где заместителем служит метил, С -С--алкилсульфонил, арил:упьфонил или замешенный арилсупьфонил, где заместителем служит метил, низших алканоил-, формил-, или бензоильных эфиров по свободным гидроксильным группам в положениях С,, С „и C или солей соедениний формулй 1, где Х-это-COOH, o т— л и ч а ю ш и и с я тем, что 11-или 15гетрагидропираниловый эфир соединения формулы Т обрабатывают водной кислотой при о рН 2-5 и 20-50 С в течение 2-24 ч и полученное соединение выделяют в свободном виде или в виде низшего алканоильного или формильного или бензоильного эфира формулы. Х по свободной гидроксильной группе в положениях С, С или С или s виде

Н соли соединения формулы I, в котором Х означает СООН-группу.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, Фто. процесс проводят в присутствии солюбилизируюшего сорастворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент СССР Л . 439962, кл. С 07 С pl/06, приоритет 09,10.70.