Способ получения производных 1-ацилгомопиримидазола или их солей

 

. Еc-,,ч. э„

-: .Г "Ф те "-; <Ф

«6», .-) 584781

Союз Советских

Со@ооааистическии

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (б1) Дополнительное к патенту— (22) Заявлено27.04.7З (21) 1920251/04 (23) Приоритет — (32) 28.04.72 (51) М. Кл.о

С 07 5 47 1/04

Государстееииый «омитет

Сонета е1ииистраа СССР по делам изобретений и открытий (33) ВНР (3» (53) УДК547.853..07 (088.8) (43) Опубликовано15.12.77.Бюллетень № 46 (45) Дата опубликования описания 29.12.77

Иностранцы

Золтан Месарош, Иозеф Кнолль, Петер Сентмиклоши и Иштван Хермес (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Хиноин,оьедьсер Еш Ведьесети Термекек кьяра PT" (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЦНЫХ 1-АЦИЛГОМОПИРИМИЦАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Изобретение относится к способу получения новых производных гомопиримидвзола, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция вцилирования гетероциклических азотсодержащих соединений кислотами или их производными, (Ц.

Цель изобретения — новые производные гомопиримидазола, обладающие пенными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных

1-ацилгомопиримидвзола общей формулы I

Я О где Я и R имеют указанные значения, ацилируют кислотой общей формулы kl(15 ть о"

1 ъ

С=о

1 или ее производным при повышенной темп рвтуре.

Под терминами "алкил с 1-6 и алкил с 1-5 атомами, в том числе и алкилвми, входящими в влкоксильные группы, подразумеваются углеводородные радикалы с прямой н разветвленной цепью.

Предпочтительным является получение

25 соединений, содержаших 1-4 атома к, о где R1 — водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R - карбЬкси или алкоксикарбонильнвя группа, где алкил с 1-6 атомами углерода, I и — алкил с 1-5 атомами углерода, фенил или алкоксил, где алкил с 1-6 атомами углерода, или их солей.

Способ заключается в том, что гомтопиримидазол общей формулы т1

Н

584781 о

Пример 1. Кипятят 119 1 г

50 дазола с т. пл. 138-139 С. (0,5 моля) 3-карбэтокси-4-оксо-6-метил- Вычислено,%:С 66,60; Н 6,48; К 8,17;

-1,6,7,8, 9, 10-гекс агидрогомопиримидазола Найдено, 7: С 66,70;Н 6,48; К 8,04. в 204 r (2 моля) уксусного ангидрида в Пример 4. К суспензии из 47,6 r течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, (0,2 моля) карбэтокси-4-оксо-6-метилвыливают на 300 г льда и нейтрализуют - -1,6,7,8,9,10-гексагидрогомопиримидазола .И. охлажденным льдом водным аммиаком. Вы- "и 33,2 r (0,24 моля) поташа в 400 мл павшие кристаллы отфильтровывают, промы- сухого ацетона добавляют 26 г свежеперевают водой H сушат. Получают 120 r поч- гнанного этилхлорформиата. Реакционную ти белого 1-ацетил-3-карбэтокси-4-оксо- смесь медленно нагревают до кипения ки60

Э

-6-метил-1,6,7,8,9,10-гексагидрогомопи- пятят 1,5 ч. После охлаждения в реакцион3 да в алкильной группе, т. е. метил, этил, н-пропил, изобутил.

Ацилирование осуществляют с помощью карбоновых кислот с 1-6 атомами углерода или их производными или алкилгалоформиатами. В качестве производных кислот предпочтительно использование галоидангидридов, ангидридов или эфиров.

Реакцию проводят при повышенной температуре, предпочтительно при кипячении ре- акционной смеси.

Ацилирование галоидангидридом кислоты проводят предпочтительно в среде неполярного органического растворителя, например бензола, толуола, в присутствии акцептора кислоты, такого как третичные амины, например триэтиламин, бикарбонаты щелочных металлов, Реакцию ацилирования ангидридами кислот лучше проводить в присутствии избытка ангидрида, который в этом случае является и растворителем.

Ацилирование алкилгалоформиатами предпочтительно проводить с использованием инертнОго растворителя, такого как кетоны. 25 в частности ацетона, возможно и желательно в присутствии воды.

Соединения общей формулы I могут быть переведены в соли реакцией соединения 1 с соответствующей кислотой, например с З0 соляной кислотой, бромистым водородом (бромистоводородной кислотой), серной КНслотой, фосфорной или с органическими кислотами, например винной, янтарной, малеиновой, молочной, никотиновой, яблочной, 35

I лимонной кислотой и т. и.

Особо полезными соединениями общей формулы 1 являются:

1-ацетил-3-карбэтокси-4-оксо-6-метил-1,6,7,8,9, 10-гексагидрогомопиримидазол; 40

1-пропионил-3-карбэтокси 4-оксо-6-метил- 1,6,7, 8, 9, 1 0-гекс агиц рогомопи римидазол;

1-бензоил-3-карбэтокси 4-оксо-6-метил-1,6,7,8,9,10-гексагидрогомопиримидазол 45

1,3-дикарбэтокси-4-оксо-б-метил-1,6, 7,8,9,10-гексагидрогомопиримидазол; и их сопи.

4 о римидазола. T. пл. 123-125 С. Выход

85,7%, После перекристаллизации из абсолютного этанола получают белое вещество с т. пл.

125-126 С.

Найдено,%: С 60, 37; Н 7,38; Й 10,23; ацетил 15,25.

Вычислено,%:С 60,10;Н 7,20» И 10,00; ацетил 15,35.

Пример 2. В течение 8 ч кипятят

47,6 г (0,2 мола) 3-карбэтокси 4-оксо - 6-метил-1,6,7,8,9, 10-гекс агидрогомопиримидазола в 150 мл пропионового ангидрида. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 200 мл воды и нейтрализуют при охлаждении водным аммиаком. Смесь обрабатывают (2 раза по 200 мл) бензолом, бензольный раствор сушат и .упаривают. В скатке получают 56,6 г zo ричневого масла, которое еще горячим растворяют в 200 мл эфира и кристаллизуют.

Получают 30,5 r 1-пропионил-3-этокси-4оксо-б-метил-1,6,7, 8, 9, 1 0-гекс агидрогомопиримидазола в виде бежевых игл, Т. пл. 114115 С. После перекристаллизации из эфира получают белые иглы с т. пл. 116 С. Выо ход 87,5%.

Вычислено,%: С 61,15;Н7,54; К 9,50.

Найдено, %: С 61,38; Н 7,60; Б 9,44, Пример 3. В 200 мл безводного бензола растворяют 47,6 r (0,2 моля) 3-карбэтокси-4-оксс>-6-метил-1,6,7,8,9, 10-гексагидрогомопиримидазола и 24,2 r (0,24 моля) триэтиламина. В смесь в течение 15 мин цри перемешивании прибавляют 33,8 r (0,24 моля) бензоилхлорида. о

Температура повышается до 50 С. Температуру реакционной смеси постепенно доводят до кипения, после чего смесь кипятят 2 ч и охлаждают. Отфильтровывают 32,3 r выпавшего гидрохлорида триэтиламина, бензольный фильтрат промывают раствором бикарбоната натрия и водой и смесь упаривают.

В остатке получают 69,2 г желтых крис о таллов с т. пл. 130-132 С. Вещество пе- рекристаллизовывают из двойного количества абсолютного этанола и получают 56,0 r белого 1-бензоил-, 3-карбэтокси 4-оксо-6-метил-1,6,7,8,9,10-гексагидрогомопирими884781

5 ную смесь приливают 600 мл воды, после чего отгоняют ацетон. От водной фазы ow деляется коричневое масло, которое при охлаждении кристаллизуется. После фильтрации, промывки водой и сушки получают 5

54,2 г неочищенного продукта с т. пл. 99 о

101 С, После нерекристаллизацни из двойного количества безводного этилапетвта получают 32 г 1,3-дикарбэтокси-4-оксо-б-метил-1,6,7,8,9,10-гексагидрогомопири- щ мидвзола в виде белых кристаллов с т. пл.

103-1040С. о т л н ч а ю шийся тем, что соединеwe общей формулы П где Ri и Я» имеют указанные значения, подвергают ацилироввнию кислотой общей формулы Ш

Rç COOOH где R имеет указанные значения, нли ее производным при повышенной температуре с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, Составитель А. Орлов

Редактор Т. Цевятко Техред 3. фанта Корректор Е. Папп

Заказ 4624/720 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, -35, Рвушская нвб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения 15

Способ получения производных 1-ацилгомопиримидазола общей формулы I з

6=0 где К„- водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R> — карбокси- или алкоксикарбонильная группа, где алкил с 1-6 атомами углерода, 9, — влкил с 1-5 атомами углерода, фенил нли алкоксил, где алкил с 1-6 атомами

1 или. их солей, 2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йя тем«что процесс прОВодят при кипячении, 3. Способ по -rr. 1, о т л и ч в ю щ и йс я тем, что процесс вцилирования галоидангидридом проводят в присутствии акцептора кислоты, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг "Методы эксперимента в органической химии, "Химия, M., 1968, с. 4.31.