Способ получения производных бензимидазолинона или их солей

 

ОП ИСАНИЕ, ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социелистииеских

Республик

0 ) 585SL3.

g AA3EHT3 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 20.06,75 (21) 2148462/04 (Ы) М. Кл.

С 07 З 235/04

:JlA 61 К 31/395 (32) 21.06.74 (23) Приорнтет— (31) 481594 (33) CUIA (43) Опубликовано 25, l2,773þëëåòåíü Ç×Ü47

Гасударственный комитат

Сонета Министров СССР ао делам исооретений м открытий (53) УДЩ 547.781 . . 785;07 (088,8} (45) Дата опубликования описания 23.11.77

Иностранцы

Поль Андриан, Жан Жансен, Альбер Х.М.Т Ван )(вотум,, "Жан Вандерберк и Марсель Ж. М.С ан дер А. А ..; (Бельгия) 1

Иностранная фирма Жан .Фармасетика H.Â." (Бельгия) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54),СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЭОЛИНОНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ полук но» имеюО

А т „й- с н - с н - с н - Np,т

Изобретение относится к способу чения новых соединений, в частности вым производным бенэимидаэолинона, шим формулу и к их солям; где Ar,и Ar - каждый фенил, галоидфенил или трифторметилфенил, Я - галоид, низший алкил, или трифторметил; 15

Я - водород, галоид, низший алкил или трифторметил; R - водород или метил при условии, . что }, когда Я является метилом, то он находится в положении 2 или 3 пипериднно-®О вого ядра; ,. .Ь - водород, низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил, низший алкил карбонил-низший алкил или фенил- низший алкил. И

Используемый термин "низший алкил оч носится к линейной или разветвленной углеводородной цейи, имекнцей 1-5 атомов углерода, такой как, например, метил, етил, пропил, иэопропил, бутил и подобные алкилы.

Термин "галоид подразумевает фтор, хлор, бром или йод, Полученные соединения могут найти применение в медицине, Известные производные бенэимидазолииона отличаются от првдложеи4 ных заместителями в ароматической части бензимидаэолиновой группы f 1, Соединения могут быть превращены в их .соли путем обработки соответствующей кис лотой, такой, как неорганическая, галоидво дородная, например соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная или ор ганическая кислота, такая, как уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бензолсульфоновая, Рт -голуолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, салициловая, тт аминосалициловая

5858

Обработкой щелочью соль может быть превращена в форму свободного основания.

Кроме того соединения формулы способны образовывать сольваты с водой и не1 водными растворитепями, такими, как спирты, например изопропанол.

11ель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными физиологически-> ми свойствами.

Для этого соединение формулы

АГг где Ar u А имеют указанные значения;

2.

Х вЂ” галоид, мезилат или тозилат, ! взаимодействует с соответствующими производными пиперидина формулы

Н 0

Н-К

50 где Р1, М, К и 1» имеют указанные значения, 30

Реакцию проводят при кипячении с обратным холодильником в соответствующем органическом растворителе, таком, как, низший спирт, например метанол, этанол, пропанол, н-бутанол и подобные спирты; 35 ароматический углеводород, например бензол, толуол, ксилол и подобные, кетон, например 4-метил-2-пентанон, эфир, например диоксан, диэтиловый эфир и подобные; диметилформамид (ДМФ); нитробензол, Добав- 40 ление соответствующего основания, такого, как карбонат или бикарбонат щелочного металла, может быть использовано, чтобы связать кислоту, которая выделяется в ходе реакции, Незначительное количество соот-45 ветствующего йодида, например йодида натрия или калия, может быть добавлено, Полученные таким образом соединения формулы I могут быть очищены известными мето дами.

Промежуточные соединения формулы П известны.

Промежуточные соединения формулы ETI являются известными соединениями или могут быть получены известным способом, 55

Из формулы 7 следует, что некоторые из соединений имеют в своей структуре один или более асимметрических атомов углерода и, следовательно, существуют в различных изомерных формах, 60

11

4 е

Когда 1т является метильной группой, то атом углерода, к которому присоединен и атом углерода в положении 4 пиперидинового е кольца явпяются асимметрическими. Когда

Аг иА(представляют собой разпичные ар оматические группы, атом углерода, к которому они присоединены, явпяется также асимметрическим.

Пример 1. Смесь из 5 ч. 1-хлор-4, 4-бис-п-фторфенил) -бутана, 3,8ч, 5-хлор-l-(4-пиперидил} -2-бензимидазолина, 1, 4 ч, бикарбоната натрия и 80 ч. абсолютного этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч.

Реакционную смесь выпаривают. K остатку прибавляют воду и толуол и содержимое энергично встряхивают. Слои разделяют и толуольный слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя смесь хлороформа и 5%-ного метанола в качестве элюента„Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают, Маслянистый остаток растирают в порошок в

: диизопропиловом эфире, Твердый продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, получая 5-хлор-1- 11- П 4,4-бис-(п-фторфенио) -бутио) -4-оноо пе Ри дил (; -2-бензИмидазопин ов с т. пи. 1 85, 8 С

Пример 2„Смесь из 7 ч .1-хлор-4,4-бис-(4фторфенил) -бутана, 5,75 ч, 5,6-дихлор-1,3-диги дро-1-(4-пиперидинил)—

-2Н-бензимидазол-2-она, 8 ч, карбоната натрия и 100 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч с водоотделителем.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду, Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя смесь хлороформа и 10 -ного метанола в качестве элюента, Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают, Твердый остаток кристаллизуют последовательно: один раз из 4-метил-2-пентанона и дважды из изопропанола, получая 5,6-дихлор-1- 11- (4,4-бис-(4-фторфенипй-бутип (-4-пиперипинео -1,3-пионере-2Н-бензимидазол-2-он-2-пропанолат с т.пл,182,5184,2 С.

Пример 3. Смесь из 5 7 ч, 1,3-дигидро-1-(4-пипер и динил ) -5-(тр ифтор метил)—

-2Н-бензимидазол-2-она 6,4 ч, карбоната натрия, 0,2 ч, йодида калия и 200 ч 4-метил-2-пентанона подвергают азеотропной перегонке в течение 1 ч, После охлаждения прибавляют 7 ч, 1-хлор-4,4-бис-.(4-фторфенил)-бутана и содержимое перемешивают

5858 11

5 и кипятят с обратным холодильником в течение ночи, Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и слои отделяют. Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаппизуют из изопропа- 5 нопа.-Продукт отфипьтровывают и высушивают полУчаЯ 1- 11- 14,4-бис- (4-фторфанип)-бутип -4-пиперидинип, )1 -1,3-дигидро-5-(тр ифтор метипфе нил ) -2г1-бенз ими дазоп-2-он с т. пп, 189,9 С.- 10

Пример 4, Смесь из 5 ч, 6-хлор-1,3-дигидро-1-(4-пиперидинип)-2Н-бензимидазоп-2-она, 6,4 ч, карбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 200 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 MHH с водоотдепитепем. После охлаждения добавляют 7 ч.

1-хлор-4,4--бис-(4-фторфенип) -бутана и содержимое перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч, 20

Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и слои отделяют. Органическии слой высушивают, фильтруют и выпаривают, Маслянистый остаток подкиспяют разбавленным, раствором соланой кислоты, После тщатепь 25 ного встряхивания с топуопом последний декантир уют и отбрасывают, Водную кислотную час.ь вместе с остаточным маслом подшепачивают гидроокисыо аммония и проI дукт экстрагируют топуопом. Экстракт вы 30 сушивают, фильтруют и выпирпвают. Маслянисгый остаток крьстаплнзуют из изопропанопа, получая 6-хлор-1- 1- (4,4-бис-(4фторфенип)-бутил -4-пипернднннп-1,3-дигидро-2Н -бенрз и л) и даз оп-2-он-2-ир опан оп()т З5

Г) ст. пп, 1746 С.

Пример 5, Смесь на 2,35 ч. 5-фтор— 1,3-диги дро- 1-(4-линер яд)гнил) -211 åè çèмидазоп-2-она, 4,3 ч, кб)реоната, 0,2 ч, йодида калия н 160 (. 4-(«:òèë-- -пентано. ю, °: . 40 на подвергают )зео.) ропно)) перегонке в течение часа, 11оспе охлаждения добаву)яют

4,5 ч. 1-хлор-4,4-бнс-(4-фторфенил)-бутана и содержимое перемешива)от и течение

24 ч. при темпер ату ре кппен ия с обратны м холодильником, Реакционную смесь охлаждают, добавляк)т воду и слои отделя)от. Органический слой промывают водой, высушивают, фильтруют и выпарива)от, Остаток

50 кристаппизуют из изопронанопа. Продукт от-. фильтровывают и высушивают, получая

5-(цтор-1- 1-(4,4-бис-(4-фторфенип) -бутип g -4-пиперидинип- t 3-дигидро-2Н-бензимио дазол-2 — он с т, пп. 201,4 С.

Пример 6, Смесь 7 ч; 2-хпор-4,4-бис-(4-фторфенип) -45утана, 5,9 ч.

5-бром-1,3-диги дро-1-(4-пиперидинип)—

-2Н-бензимидазоп-2-она, 6,4 ч, карбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 200 ч. 4-ме60 тип-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи.

Реакционную смесь ахпаждаютп добавпяют воду и слои отделяют. Органическ>ую часть высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаппизуют дважды: сначала из смеси изопропанопа и диизопропипового эфира, а затем из этанопа. Продукт отфипьтровывают и высушивают, получая 5-бром-1—.) 1-(4,4.4ис-(4-фторфапип)-бусип1 -4-пиперидипип -1,3-дигидро-2Н-бензимидазоп-2-он с т. пп. 182 С о

Пример 7. Смесь из 7 ч, 1 хпор-4,4-бис-(4-фторфенип)-бутана, 6,84 ч, 1,3-диги дро-5-йод-1-(4-пипер и динип)—

-2Н-бензимидазоп-2-она, 6,4 ч, карбоната натрия, 0,2 ч, йодида калия и 200 ч, 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. с водоотдепитепем. После охлаждения добав пяют воду и слои отделяют. Органическую часть высушивают, фильтруют и выпаривают.

Остаток очишают копоночной хроматографией над сипикагепем> используя смес хлороформа и 5%-ного метанола в качестве эпюенга, Очищенные фракции собирают и эпюент выпаривают. Остаток кристаппизуют из смеси диизопропипового эфира и изопропанопа получая 1- l1-Г4>4-бис-(4-фгорфе1 нип) -бутип1 -4-пипер и дин)ш 1-1, 3-ди>" и дро-5-йод-2Н-бензимипезоп-2-он с т. пп. 17913 С . 11 р и м е р U. Смесь из 7,4 ч. 1, 1-бис-(4-фторфенип-4-йодбутана, 5 ч. 7-хлор-, -1,3,-дигидро-1-(4-пине ридинип)-2Н-бензими дазоп-2-она, 5 ч. карбоната натрия и 56 ч.

4-метил-2-нентанона перемешива)от и кипятят с обратн),)м холодильником в течение ночи, !1осле охлаждения реакционнук) смесь выливают в воду, Органический слой отде,)(г() )т, высу«гивают, фга)ьтруют и концентриру«ут до половины его обьема. 11родукт осгав)ию) );1)))ста))))иыоваться из остатка. Продукт отф))))ьтровь ва)от и перекристаппизовывают иы слн си 4-метил-2-пентанона и изонропано>)а, получая 7-хлор-1- (1- (4>4-бис-(4>юрфаи п )-бутип ) -4-пипарипииип)-1,3-диги дро-2Н-бензимидазоп-2-она с о, т.пп, 215,4 С °

ll р и м е р 9. Смесь из 7,6 ч, 1 хпор-4,4-бис-(4-фторфенип)-бутана, 4,6 ч, 1,3-дит и дро-5-метил-1-(4-пипер идинип)-2H áåíûимидазоп-2-она, 10 ч, карбоната натрия, 0,1 ч, йодида калия и 80 ч, 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи.

Реакционную смесь охлаждают и выпивают в воду, после чего продукт выпадает в осадок, Fro отфильтровывают, кипятят в изопропанопе и обрабатывают активированным углем. Последнее отфипьтровыва)от и продукт оставляют кристаллизоваться из фипьт5858 11

7 н рака, получая 1-(1- 14,4-бис-(4-фторфе. нип) бугаи (-4-пиперидинип -1,3-дигидро-5- ме гил-2Й-бензимидазол-2-он-2-пропан» о олат с т,-пл. 190 С4

П р и м e p 10, Смесь иэ 335 ч, 1нхлор 5

-4,4 45ис-(4-фторфенил) -бутана 2,5 ч, 6хлоР 1 3-psrsppo-2-(4-.пиперидини )-5-(трифторметил)-2Н-бензимидазол-2 она, 2,65 ч, каръоната натрия и 100 ч, 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с фп обратным холодильником и течение ночи с с водоотдепитепем. Рекациоиную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду, Органический слой отделяют, высушивают, филигруют и выпаривают, Тверез дый остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя смесь хлороформа и 5%-ного метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент .выпаривают. Остаток кристаллизуют ) 20 иэ изопропанола, получая 6хлор-1- 1 4 4.би (4 фторфенил)-бутил1 -4-пийерилинил -1,3-дигидро-5-(трифторметил)-2Но

-бензимидаэол-2-он-2-.пропанолат с т.пл.200 С, Пример 11. CMecb из 3,5 ч, )1, 1-бис-(4-фторфенил) -4-хлорбу гана, 3,65 ч, 6-хлор-l, 3-диги др о-7-метил-1-(4-пийеридилил)- Н-бензимидазол-2-она, 2,65 ч, карбоната натрия, 0,1 ч, йодида калия и 100 ч.

4-метил-2-пентанона перемешивают и кипя- зо тят с обратным холодильником в течение 36ч, После охлаждения смеси до комнатной температуры в нее добавляют воду и слои отделяют. Органическую часть высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в 35 хлористоводородную соль в толуоле. Водную и толуольную части декантируют и отбрасывают, Из влажной, остаточной соли . извлекают свободное основание обычным способом и экстрагируют хлороформом, Экстрат высу- 4о шивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристанлиэуют из 4-метил-2-пентанона, получая 6 хлор-1-4,4-бис-(4-фторфенил)- бу, тил-4-пипер иди нил-1 3-диги дро-7-метилу о

-2Н-бензимидаэол-2-он с т. пл. 171,9 C. y aS

Пример 12. Смесь из 4и7 ч. 4-хлорl"

1-1-бутипиден-бис-(4-хпорбензопа) 3 ч. 5-хлор-1-(4-пиперидинил)-2-бензимидазолинона

3,7 ч, карбоната натрия и 100 ч 4.-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с оорагыым so холодильником в течение ночи с вопоотделителем. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и слои отделяют, Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя смесь хлороформа и 5%-ного метанола в качестве элюента. Очищенные фракции объединяют и элюент выпаривают. Остаток кристаллиэуют иэ смеси иэопроиаиола и диизопропи- áo

8 пового эфира, получая 5хлор-1« 1«(4,4-бис-(4 хлорфенил) -бутил j -4-пиг(еридинил, - 1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-.он е о с т. пл,- 165,4 С.

Пример 13, Смесь из 7 35 ч, 1 õëoð 4,4-дифенилбутана, 6,3 ч. 5 хлор-1-(4-пиперидил)-2-бвнзимидаэолинона, 6,35 ч карбоната натрия, О, 1 ч, йодида калия и 200 ч, 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч, с водоотделителем. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темперетуры и добавляют воду, Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют дважды: сначала из изопропанола, а затем из 4-ме1 . тил-2-пента на, получая - no- 1,3-диги дро-l-(4,4-аифейилбутил) -4-пиперндинил-2Н-бенэимидазол-2-он с т. пл. 164,7 С. Пример 14. Смесь из 7,85 ч, l-.хлор-4 (4-фторфенил) -4-фенилбутана, 6,3 ч. 5-.хлор-1-(4-пиперидил) -2-бензимидазолинона, 6,35 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 200 ч, 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч, с водоотдепигелем. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температурй и добавяляют воду. Органический слой отделяют, высушивают, фильт руют и выпаривают, Остаток кристаллиэуют из 4 метил-2-пентанона, получая 5-.хлор-1- (1- j4-(4-,фторфеиил) 4-феннлбутил)- 4-пиперидии-ил: — 1,3-диги дро-2Н-бензо имидаэол-2-он с, т. пл, 182,9 С.

Пример 15. Смесь иэ 9,35 ч.

1-хлор-4-фенил-4-(3 грифторметилфенил)бутана, 6,3 ч, 5-хлор-1-(4-пиперидил 2-бензимидаэолинона, 6,35 ч. карбоната натрия, 0,1 ч, Иодида калия и 200 ч, 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи с водоотделителем, После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и слои отделяют, Органическую часть высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток очищают копоночнойхроматографиейнаа силикагелем, используя смесь хлороформа и

5%-ного метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и эпюент вы аривают. Остаток кристаллизуют иэ 4-метил-2-пентанона, получая гидрат 5-хлор-1,3-лион про-1- 1- (4-феннл-4- 1 3-(трифторметил)-фенил -бутил) -4-пиперидинил-2Н-бензимидаэол-2-она с т. пл, 114,9 С.

Пример 16, Смесь иэ 7 ч, 1-хлор-4,4-бис-(4-фторфенил)-бутана, 5,5 ч.

5-хлор- l, 3-диг и др о- 1-(2-метил-4-пи пер идинил)-2Н-бензимидазол-2-она, 6,4 ч, карбоната натрия, 0,2 ч, йоаида калия и 160 ч, 5858 11

4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

36 ч,-После охлаждения добавляют воду и слои отделяют. Органическую часть высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток превращают в хлористоводородную соль в изоцропаноле и диизопропи- ловом ..эфире, Соль отфилнгровывают, Сво-, бодное основание извлекают обычным способом и акстрагирутот толуолом, Экстрат высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя смесь хлороформа и 5%-ного метанола в качестве алюента.

Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из изопропанола, получая 5 хлор-I-I1(t4,4-4нс-(4-феорфеннл) путна)-2- метил-4 пиперидинил3-1 3-дигидро-2Н-бензимидо азол-2-он с т. пл, 171,1 С.— ° 20

Пример 17, Смесь 5 3 ч, 5 хлор-1,3-дигидро-1«(3-метил-4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-она, 6,4 ч, карбоната

:натрия, 0,2 ч. йодида калия и 200 ч, 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с 25 обратным холодильником в течение 30 мин с водоотделителем, После охлаждения добав (яют 7 ч, 1-хлор-4,4-бис (4-фторфенил)-45утана и перемешивание продолжают при темцературе кипения с обратным холо- 30 дильником в течение 18 ч, Реакционную смесь охлаждают, д,убавляют в воду и слои отделяют. Органическую часть высушивают, фильтруют и выпаривают, К маслянистому остатку добавляют толуол и содержимое по -35 кисляют разбавленным раствором соляной кислоты, После тщательного встряхивания толуольную часть декантируют и выбрасывают. Водную кислотную часть вместе с остаточным маслом подщелачивают гицро- 40 окисью аммония и продукт экстрагируют снова толуолом, Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя смесь хлороформа и 5%-ного ме- 45 танола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира и малого количества изопропанола, получая 5-хлор-1- 1- (4,4-бис-(4-фторфе- 50 нил) -бутил -3-метил-4-циперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он с т. пл. - 14 1, 7 С о

Пример 18. Смесь из 7 ч, 1-хлор-4,4-бис-(4-фторфенил)-бутана, 5 ч. 5-хлор:-55

-1,3-диги др о-3-(-окс о пропил) -1 — (4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-она, 6,4 ч. карбоната натрия, 0,2 ч, йодида калия и

160 ч, 4-метил-2-пентанона переме(нивают и кипятят с обратным холодильником в тече- <0 нне 24 ч, После охлаждения добавляют воду и слои отделяют, Органическую часть высушивают, фильтруют и выпаривают, Маслянистый остаток перемешивают, слабо подогревая в диизопропиловом эфире, Мутную смесь фильтруют в нагретом состоянии над гифло и прозрачный фильтрат оставляют охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании. Закристаллизовавшийся продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола, получая 5-.хлор-1- (1- 4,4-бнс-(4 торфеннл)-бутнлф—

-4-пнпернанннл) - 1,3-ангнаро-3-(2-спсопр опил) -2Н-бензим и даз ол-2-он ст, пл, 1753 С, Пр имер 19, Смесьиз 68ч.

5 0ð 1,3-дигидро-3-бензил-1-(4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-она 6,4 ч. карбонатае натрия, 0,1 ч. йодида калия и

200 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин с водоотделителем. После ох° лаждения добавляют 7 ч. 1-хлор-4,4-бис-(4-фторфенил)-бутана и перемешивание продолжают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником, Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и слои отделяют. Органическую часть высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют дважды: сначала из диизопропилового эфира, а затем ее неопропеноле, полупел 3-хлор-1-(1-(4,4l -бис-(4-фторфенил) -бутил) -4- ипери динил -1, 3-дигидро-3-бензил-2Н-бензимидазопо.

-2-он с т.пл. 141,5 С.

Пример 20. Смесь из 5,3 ч. 5-хлор-1, 3-диги др о-3-метил-1-(4-и и пери динил )—

-2Н-бензимидазол-2-она, 6,4 ч, карбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 200 ч 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин с водоотделителем, После охлаждения добавляют 7 ч. 1-хлор-4,4-бис-(4-фторфенил)-бутана и перемешивание продолжают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и слои отделяют, Органическую часть высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток расти рают в порошок в диизопропиловом эфире, Продукт отфильтровывают, высушивают и кристаллизуют из изопропанола, получая

5-хлор-1- 1- (4,4-бис-(4-фторфенил)-бу тнл J-Ф-пнйернаиннл -1,3-ангнпро-3-мео тил-2Н-бензимидазол-2-он с т.пл. 155,8 С.

Пример 21, Смесь из 13 ч. эфира

4, 4-б ис-(4-фто рфенил) -бутан-1-ол И -толилсупьфокиспоты, 6,9ч. 5-хпор-1,3-дигидро-1- 4-пиперидинил) -2Н-бензимидазол-2-она, 1,4 ч. гидроокиси натрия в ЗОО ч.

5858 11 диметнлформамида нагревают при перемеши.у7 ванин с обратным холодильником в фгечение

24 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 150 ч, воды, Образовавшийся осадок отфильтровывают и кристаллиэуют из смеси 2-пропанола и воды (1;1), После вторичного фильтрования остаток на фильтрате растворяют в теплом метаноле и кристаллизуют из безводного эфира. После охлаждения до комнатной температуры раствор фильтруют и твердый оста ок высушивают, Получают 5 ч. 5-хлор-1- 1- 4,4-бис-(4-фторфеинл}-бутил(-4- нлерилинилт-1,3-дигидро-2Н-бензимидаэол-2-она с

D т. пл. 185,8 С., Пример 22. Смесьиз 17ч. эфира 4,4-бис-(4-фторфенил) -бутан-1-ол метансульфокислоты, 16 ч. метилового эфира 5-хлор-1, 3-диги про-1-(4-пипер идинил)-2-оксо-2Н-бензимидаэол 1-пропановой ,кислоты, 11 ч, триэтиламина в смеси 150 ч, ксилола и 150 ч 4-метил-2-пентанона нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляют воду. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают, Маслянистый оста ток перекристаллизовывают иэ диизопропило вого(эфира и получают 6 ч . 7,6-хлор-:

-3- I 1- i4,4-5ас-(4-фторфенил) крутил)-4-пиперйдинил) — 1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидаэол-1-пропаноата с о

T,ïë. 186,2 С, 15

Н 0

II

Л (30

Источники информации, принятые во вни45 мание при экспертизе:

1„Патент США М 3196157, кл. 260-294»

20. 07. 65.

Составитель Г, - Жукова

Редактор Н. Йжарагеттн: ТехрецИ.Климко Корректор С. Ямалова

Заказ 4180/26 Тираж 553 Подписное

IlHNNIIM Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская набе» д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения, Способ получения производных бенэ1 имидазолинона формулы » ï.

) О

И р — От -с -cH - Н -,,с

t !

2 2 2

Лг,т /

В» В1 где д т»< и (ч»у — каждый фенил, галоидфенил

Я или трифторметилфенил;

Я - галоид, низший алкил или трифтор.

1 метил;

;Я - водород, галоид» низший алкил иль (трифторметил;

5 Й водород или метил прн условии».. что, когда Я являежя метилом, то он. на ходится в положении 2 или 3 пиперидинового цикла;

L-,âîäîðîä, низший алкил, низший

I0 алкоксикарбонил-низший алкил, низший алкилкарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил, или их солей, о т л и ч à ю ш и и с я тем, что соединение формулы где А» и A t имеют указанные значения;

Х является галоидом, мезилатом или тозилатом, подвергают взаимодействию с соединением формулы гp® (ун, P > Ì, Ь значения, в среде органического растворителя

4o,ïðè кипении реакционной массы с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,