Способ получения производных 2-метилмеркапто-6-окси-8- азапуринов

 

!

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскик

Социалистически к

Республик (I1) э ) 1. 4 i fi (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 290376 (21) 2341565/23 — 04 (51) М. Кл.

С 0 7 1) 487/04 с присоединением заявки,% (23) Приоритет (43) Опубликовано 050278.Бюллетень И 5 (45) Дата опубликоваттия описания 029278

Гоцдарвтввнный NOINTIT

Соввта Ннннотров СССР но,делам нэоорвтвннй н отнрытнй (53) УДК 547,859,1.,07 (088 8) (72) Авторы изобретения

М. Б. Колесова и С. C. Черкаэова (71) Заявитель

Ленинградский химико-фармацевтический институт (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-МЕТИЛМЕРКАПТО-б-ОКСИ-8-АЗАПУРИНОВ

О яя

N ен $

Снн

25 Изобретение относится к новому способу получения новых производных, 2-метилмеркапто-6-окси-8-азапуринов, конкретно не описанных ранее

9-метил- или. 1,9-диметил 2-метилмеркапто-б-окси-8-азапуринов, ко- торые могут найти применение в медицине.

Известны способы получения производных 7- или 8-метилазапуринов из соответствующих амино-1,2,3триаэолкарбоксиамидов (1(,(2 )

Однако иэ литературных данных известно, что 9-метилпроизводные

8-азапуринов иэ триазолов получить не удается (3)

Для получения производных 2-метилмеркапто-б-окси-8-азапуринов общей формулы

О где Я- Н или СН, 2-метилмеркапто-б-окси-8-азапурин общей формулы

Rx

N сн, 5

Н гдето — как указано вьоае, кватернизируют при нагревании с иодистым

10 метилом в органическом растворителе . нрй

90-110 С с последующим нагреванием полученной четвертичной соли до

200-220 С.

Процесс образования четвертичl5 ной соли проводят предпочтительно в диметилформамиде в закрытом сосуде.

Исходные соединения получают известными методами путем восстановле1 ния нитросоединения гидросульфитом с последующим взаимодействием полу- . ченного диаминапиримидина с азотистой кислотой по схеме:

0 т1т,т О 1твгЬгбЧ Я)Эт 1Г XH Снз$ 1 т -1тНг

ЗО (g (1<) { 8 ), м.д.: 2,75

{N CН ) .

Ь 16,38, Найдено, 4. 5 15, 07.

С,Н,4505

Вычислено, Ъ:9 15,15. . Общий выход продукта составляет

19, 5%.

Формула изобретения

1. Способ получения производных

2-метилмеркапто-б-окси-8-азапуринон общей формулы

Во всех примерах ПМР-спектр снимают в трифторуксусной кислоте ,по ГМДС, а УФ-спектр в воде.

Пример 1. 2-Метилмеркапто9-метил-б-окси-8-аэапурин (V где Р -Н) .

В 100 мл воды, нагретой до 40 С,э0 порциями вместе с гидросульфитом добавляют 7 r нитрозосоединения (1), перемешивают до обесцнечивания

1 ч при 60"С, охлаждают, отфильтровывают желтонатый осадок, промывают его водой и ацетоном.

Получают 3,6 г (55,5Ъ) диаминопиримидина(П ), т.пл. 195-197 С (разл.), суспендируют их в 82 мл воды, добавляют 2,2 г нитрита 30 натрия, нагревают до 40 С и при перемешивании добавляют 5,0 мл ледяной уксусной кислоты. Перемешивают 1 ч ри 40 С, кипятят с углем, фильтруют, охлаждают, отфильтровывают желтый осадок 2,8 г (73i2>) 8-азапурина (Ш), т. л. 254256 С (вода), a 264 нм, Egc

3,97. мa ас

ПМР-спектр (6), м.д.: 2,78 (5снb ) °

Найдено, %: Н 38,43; 5 17,87.

Сл Н54 505

Вычислено. Ъ: Й 38,89; 5 17,50 °

1 г 8-аэапурина (1И ) нагревают

1 ч в закрытом сосуде при 100 С с 5 мл диметилформамида и 2 мл иодистого метила,. охлаждают, добавляют 100 мл этилацетата .и отфильтровывают желтый осадок . По- 6О лучают 1,35 r (68,0В иодида (7V ), т.пл. 310-315 С (раэл.), »4 {(294-300) нм, Я С 3,28 E3i993

Найдено, Ъ: .,(37,41.

ctHI07N 505

Вычислено, Ъ: J 37,50.

ПМР-спектр (6 ), м.д. : 2,76 (ЬСН ); 4,58 (4 С)(); 4,31 (И СНЭ ).

1 г иодида (IV) нагревают 5 мин чри 200 С, кристаллиэуют плав иэ

150 мл воды с углем и получают

0,5 г (87%) целевого соединения в виде белого осадка, т.пл. 295-296 С, " макс 270 нм,0д(4,21.

III1P-с пс ктр

{ ВСН5 ); 4,31

Найдено, Ъ:

С НТ4505

Вйчислено, Ъ: 5 16,25.

Общий выход н расчете на пиримидин составляет 23,9 4.

Пример 2. 1,9-Диметил-2метилмеркапто-6-окси-8-азапурин (Y, где 1 -СН,).

3,4 г нитроэопиримидина (I) восстанавливают гидросульфитом аналогично примеру 1, получая 2.6 г (83,0Ъ) днаминопиримидина (37), т.пл. 210"С, 5,8 r диаминопиримидина (71) суспендируют в 140 мл воды, прибавляют

3,9 г нитрита натрия, нагревают ло

40 С и прикапывают 11 мл ледяной уксусной кислоты. Перемешивают 1 ч при

40 С, кристаллиэуют осадок иэ 1200 мл о воды с углем и получают 3,30. r (55,0%) аэапурина (1П), т. пл. 260-26 3 C. макс 270 нм,

ПМР-спектр (S), м.д.: 2, 7 5 (ЬСН5); 3,78 {й СН ).

Найдено, Ъ: Н 35, 41.

С5Н 4505.

Вычислено, %: N 35,50.

0,7 г азапурина (П1) греют 1 ч н закрытом сосуде при 100 С с 5 мл диметилформамида и 2 мл иодистого метила, обрабатынают, как в примере 1, и выделяют 0,8 г (63,5%) иодида (17 ), т. пл. 172-173 .С, смоке 250 252 и 264-274 нм,Ояко 4,22

ПМР-спектр (6), м.д;: 2, 75 (бСН5 ); 3 71 (4 СН5 ); 4,58 (M СН5); 4,31 (M CH5 ) .

Найдено, Ъ: З 35,80.

С5 Н, g 3 Ng0 5 .

Вычислено, %: 0 35,97.

0,3 г иодида (1V ) обрабатывают аналогично примеру 1 и получают

0,12 г (67%) целевого вещества, т.пл. 189-190 C,я 272 нм, 1у Е

4 2b м "

ПМР-спектр (е ), м.д.: 2,78 (SCH> ))1 3,75 (й СН ); 4,35 (M снз ) .

Ф

HN

Ащ щ

СНД

Н где TV — как указано выше, кваСоставитель В. Назина

Редактор Т. 10арганова Техред И. Клнмко Корректор Н. Яцемирская

Заказ 528/21 Тираж 559 Подписное

ППИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений .и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д. 4/2

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул.:Проектная, 4

RN Я

$ г(%1,1 Я 3 глеЧ Н или н3 у отличающийся тем, что

2-метилмеркапто-б-окси-8-азапчрин общей о м лы тернизируют при нагревании с иодистым метилом в органическом растворителе при 90-110"С с последующим нагреванием полученной при этом четвертичной соли до 200-220"<- .

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что.процесс кватерниза ции проводят в закрытом сосуде с ис.пользованием в качестве растворителя диметилформамида.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1О 1. R.0VobEin,Syntesi of front l,2,ЭЕriaroEe 3nfevnrediates of 2-аен ло-7(8), nret by t - 8-azapurin -6- ones; J .C)rent. &ос,, Бег .D., 1971,p. 249-50.

2 С.Tabb.,АTr iaroEopyt intideme а аРиф

1 " of 6-nrevcaptopurine, J.Cbetrr.boo.,Ре kin

Trans, 1972 (4),р.449.

Э А.АРЬе1 i, f,2,3,4,6-penfotavaindenee (Ь- А zapuri tres), J.Салем. &ос.,С, 1969,(l) p.! 52.