ll0 делам нзаарвтвннй н аткрытн» (31) 70682 /7 1 (33) Япония (53) УЛ.К 547.854. .2/.8.07 (088.8) (43) Опубликоваио25.01.78.Бюллетень № 3 (46) Дата опубликования описания 25.01.78

Инос транцы

Исао Агата, Сунсаки Ногучи и Кунихиро Танака (Япония) (Т2) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Хиноин Гйогижер ес Иегиежети Термехек Гиара РТ (Венц ия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОО,НЫХ ПИРИМИП.ИНА

Предлагается новый способ получения производных пиримидина общей формулы T.Х где Rg вЂ” нитрильная или алкоксикарбонильная группа с 1-4 атомами углерода;

X - имино- или оксогруппа;

А вЂ” сконденсированное кольцо,:содержащее 3-6 метиленовых групп, возможно замешенное алкилом с 1-3 атомами углерода или фенилом. . Указанные производные пиримидина могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных этоксикарбонил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина, включающий. конденсацию производного. 2-аминопиримиди- О на с эфирами .малоновой кислоты и циклиза-цию образующегося продукте при действии хлорокиси фосфора и полифосфорной кислоты . с последуюсцим восстановлением в целевой продукт (1 ). .М

Однако этот способ имеет некоторые особенвости: многостадийность процесса, загрязнеиие окружающей среды хлористым водородом и трудности, связанные с выделением целевого продукта.

1(ель изобретения вЂ” упрощение процесса получения соединений общей формулы T .

Предлагаемый способ получения этих соединений заключается во взаимодействии соединения общей формулы ч.

А 2 где A имеет указанные значения;

R g- амино- или алкоксильная Группа с

1-3 атомами углерода, с соединением обшей формулы И 1

HC вЂ”.вЂ” G 4

R3 где Ц имеет указанные зц«чепци;

R3 вЂ” амико- или алкоксцльц«я г) цц«, которой алкил содержит 1-3 «1»; ч«уI .« с ) да;

589917

R> вЂ” циано- или алкоксикарбонильная группа с 1-4 атомами углероца, при минус о

10 вЂ” плюс 190 С и в случае, когпа R> или Ri, не являются азотсодержащей группой„ процесс проводят в присутствии аммиака или выделяющего аммиак вещества.

Отличительным признаком предлагаемого способа является использование в качестве исходных продуктов амино-, или алкоксипроизводных азотсодержаших гетероциклов, содержащих 3-6 метиленовых групп и двойную, связь в оС.-положении по отношению к заместителю, и производных метиленмалоновой кислоты, Способ позволяет получать целевые прс дукты в одну стадию, исключить загрязнение окружающей среды хлористым водородом и соединениями фосфора.

В предлагаемом способе применяют аммиак или аммиаквыделяющее вещество в том 2О случае, если ни R, нй Rq не являются азотсопержашей группой. Если же, по крайней мере, один из указанных радикалов представляет собой азотсопержашую группу, синтез цроизводных пиримицина не требует исполь- 25 зовання аммиака или аммиаквыцеляющего вешест»а.

Примерами аммиак»ь Пеляющих веществ могут служить амиды, например, формамид, или органические или. неорганические соли аммо- 30 ния, например хлористый аммоний, сернокислый аммоний, уксуснокислый аммоний или мувЂ” равьинокислыи аммоний. Аммиак или аммиаквыделяющее соединение в предлагаемом про1

С-NH вЂ” HC =С

A ll N гле А, R и Ri, имеют указанные значения, 40

Синтез конечного продукта может быть осуществлен при выделении или без выделения промежуточного. соединения.

Промежуточный продукт может быть пе45 ревепен в.соецинение общей формулы L нао гревом до температуры от 100 до 180 С.

Получ аемое предлагаемым способом соединение общей формулы I выделяют с помощью стандартных методов, например удалевЂ”

5О нием растворителя из реакциояной смеси и последующей очисткой, например, хроматографией на колонке, экстрагированием соот ветствующими растворителями, перегонкой илц перекристаллизацией.

Соединение общей формулы Х может быть превращено в соль путем взаимодействия егo с кислотой, как неорганической кислотой (например, соляной, серной, азотной или фосфорной кислотой), так и органической кислотой (например, щавелевой, лимонной„яблочцессе применяют в количестве, например, 110 моль в расчете на 1 моль соединения общей формулы П, Соединение общей формулы Ц., как н, берут в эквимолярном количестве относительно соединения общей формулы Л(. Синтез проводят предпочтительно в присутствии растворителя. В качестве растворителя используют воду, спирт, например, метиловый или этиловый, или смеси указанных спиртов с водой, ароматические углеводороды, например бензол, .толуол или ксилол, и галоид -. или нитропроизводные ароматических углеводородов, например, хлорбе зол, дчхлорбензол, трихлорбензол, нитробензол, простые эфиры, например тетрагипрофуран или диглим, и циклические амины, например, пирипин.

Реакция может быть ускорена добавками каталитических количеств органической кислоты, например уксусной кислоты или пропионовой кислоты.

Если один или оба радикала R> и. Ri пред-. ставляют собой аминогруппу, реакция ускоря ется при цобавлеиии оснований, примером которых могут служит алкоголяты щелочных металлов, например метилат натрия, этилат натрия, гипроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия или гидроокись калия, или карбонаты щелочных металлов, например углекислый натрий углекислый калий, кислый углекислый натрий или кислый углекислый калий. В реакции образуется промежуточный продукт общей формулы 1

Ф И вЂ” НС= С..

N ной малеиновой, янтарной или уксусной кислотой) .

Соединения общей формулы Х или их соли с кислотой могут быть превращены в четвертичные аммониевые соли (по азоту в положении 1) с помощью алкилирующего агента, такого как алкилсульфат (например, диметилсульфат или диэтилсульфат), галоидалкил (например, метилйодид, метилбромид, этилйодид или этилбромид) или с помощью аралкилирующего агента, например, бромистого бензила, хлористого бензила или бромистого фенетила.

Алкоксикарбонильная группа R соединения общей формуды Х может быть превращена в карбоксильную группу, а кроме того возможно превращение ее в карбамоильную группу.

Пример 1. В 100 мл этилового спирта растворяют 2,3 г металлического о натрия и к раствору добавляют при 4 С 17 r уксуснокислой соли 7-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-взепинв. Смесь перемешивают в о течение 30 мин и затем к ней при. 6 С добавляют этиловый эфир этоксиметиленмалоновой кислоты. Смесь перемешиваот при ох-лаждении ледяной водой в течение 30 мин и в течение 1 чвс кипятят с обратным холодильником. После удаления растворителя к остатку добввляют воду и смесь зкстрагируют хлороформом. Хлороформовый слой проыы-щ веют водой и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в эфире и экстрегируют 3%-ной солявой кислотой. Водный слой промывают эфиром, подщелвчиввют углекислым натрием и экстрвгируют хлорофо i5 мом. Органический слой сушат безводным сернокислым натрием, фильтруют н концент- рируют до выделения 14 г кристаллов. После перекристаллизации из смеси этилового спирта и эфира получают 5,35 г 3-этокси- . ф к арбонил-7,8,9, 1 О- тет рагид ропиримидо (1 Ä

2-af взепин-4(6Н)-она, т. пл. 80 -82 С. Из маточной жидкости выделяют 7,50 г крис таллов.

Найдено, %: С 61,01; Н 6,96; И 11,89.

Вычислено„%:С 61,00; Н6,83; Я 11,86.

Пример 2. Смесь 12,7 г о.-метин-, квпролактвма, 21 г этилового эфира зтоксиметиленмалоновой кислоты и 8 г уксуснокислого аммония кипятят с обратным холодиль- З0 ником в течение 7,5 час, а затем рвстворитель удаляют в вакууме..Остаток растворяют в 6%-ной соляной кислоте, промывают серным эфиром, подшелачивают углекислым натрием и экстрагируют эфиром. Эфирный слой сушат безводным сернокислым натрием, после чего рвстворитель испаряют в вакууме.

В результате получают 10,52 г кристаллического вешествв, Перекристаллизвцией из смеси ацетона и простого эфира получают

7, 35 г З-этоксикврбонил-.7,8,9, 10-тетрвгид-. ропиримидо (1,2-а|взепин-4(6Н)-онв.

П р н м е р 3. К раствору 1,27 г о-метилкапролактама и 2,2 г этилового эфира ! этоксиметиленмвлоновой кислоты в 5 мл ди45 глимв добавляют 0,8 г уксуснокислого аммония смесь нагревают.в запаянной трубке до 170-190 C и выдерживают в этих услоо виях в течение 10 час. Смесь подщелвчива-.,: 50 ют водным раствором углекислого натрия и ,зкстрагируют хлороформом. Хлороформовый слой промывают водой и сушат водным сернокислым натрием. Рвстворитель удаляют. в вакууме, Получают 1 г 3-этоксикврбонил-7, 55

8, 9, 1 0- те трвг идропиримидо (1,2- в) взепин-4(6Н)-онв.

Пример 4. К раствору 1,27 г о- метилквпролвктама и 2,2 г этилового эфира ,втоксиметиленмвлоновой кислоты в 5 мл метилового спирта добавляют 0,8 г. уксусно17 кислого аммония, смесь нагревают в запаяно ной трубке до 100- 120 С и выдерживают в этих условиях в ечение 1 1 чж. Растворнтель удаляют в вакууме. Остаток подщелвчивают водным раствором углекислого натрия и экстрвгируют хлороформом. Хлороформовый слой сушат безводным сернокислым натрием, растворитель выпаривают в вакууме. Остаток в 5 мл дихлорбензолв нагре-;: вают в запаянной трубке в течение 10 час

go 170-190 С, в затем растворитель отгоо няют в вакууме. Остаток растворяют в 3%ной соляной кислоте, водйый слой промывают простым эфиром, подщелачиввют углекислым натрием.и экстрвгируют эФиром. Эфирный слой промываот водой, сушат безводным сернокислым натрием, затем рвстворитель OTl оняют в вакууме. В результате получают 1,17 г

3-этоксик врбонил-7, 8, 9, 1 0- тетрвг идропиримидо (1, 2-в1взепин-4(6Н)-онв.

Пример 5. Через раствор 1,3 г о-метилквпролвктамв и 2,2 г этилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты в 3 мл атилового спирта продувают аммиак в теч ние 10 мин при охлаждении реакционной массы, Смесь кипятят с обратным холодильником 1 час и нагревают в запаянной трубке до 12&-145 С в течение 5 чвс. Растворио тель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 3%-ной соляной кислоте и промывают эфиром..Эфирный экстракт сушат безводным сернокислым Натрием, после чего рвстворитель отгоняют в вакууме. В результате получают 0,57 r З-этоксикарбонип-7,8,9, 10-тетрвгидропиримидо (1,2-в) взепин-4(6Н)она.. Пример 6. К раствору 1,3 г о.-ме-. тилкапролвктама и 2,1 r этилового эфира этоксиметиленмвлоновой кислоты в 5 мл этилового спирта добавляют 0,2 г хлорного же лезв 1П, причем смесь охлаждшот льдом.

Затем в течение 10 мин через реакционную массу продувают . аммиак. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 чвс и обрабатывают аналогично описанному способу. В результате получают 0,3 г 3-этоксикврбонил-7,8,9, 10-тетрагидропиримидо (1,2-aJ взепин-4(6H) -она.

Пример 7. Раствор 11 г о-метилквпролвктамв и 12 г этилового эфира вминометиленмалоновой кислоты в 3 мл метилового спирте и 4,6 r пропионовой кислоты кипятят с обратным холодильником 17 час. Реакционную смесь обрабатывают аналогично описанному, в. результате чего выделяют

3,9 г З-этоксикарбонил-7,8,9, 10-тетрвгидропирим идо (1, 2- a) азепин-4 (6 Н) -она.

Пример 8, Смесь 1,3 г о-метилквпролвктамв, 1,8 г этилового эфира вмино589917

7 метипенмапоновой кислоты и 5 мп этилового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 22 час. Реакционную смесь обрабагывают аналогично описанному, в результате выделяют 0,78 г 3-этоксикарбонил-7,8,9,10-тетрягидропиримицо (1,2-а)азепиц-4 (6Н) -оня.

Пример 9. Раствор 4,8 г о-метилкапропяктяма и 5,4 г этилового эфира аминометипенмапоновой кислоты в 5 мл этилоВого спирта выцет»живьтот в запаянной трубке при 130-150 С в течение 10 час. Ре«кцпонную смесь обрабатывают аналогично опнс:»цному, в результате выделяют 3,4 r.

3-эт . c ик арбонил-7,8,9, 1 0- т етрагидропири-. г,II! II n (1,2- я) азецин-4(6H)-она.

Пример 10. Смесь 0,6 г 7-амино-3, 1,5,6-тетраг ндро-- H-азепина, 1 г эти- лот»ог . эфира этоксиметиленмалоновой кислоTI,1 и 5 мп = тцг.ового спирта выдерживают 20 в запаянной трубке цри 120-140 С в течение 10 чяс. Реакционную смесь обрабатывают аналогично .. писанному в результате выделяют О, 3 r 3-этоксик ярбопил-7,8,9, 10-тетри ицропирнмицо (1,"-а)язепин-4(6Н)- 25 он я.

П р и .1 е р 1 1. К раство!эу 1,7 r уксуснокислой сопи 7-ямино-3 4 5 6-2Н-азе° J Э

ЗО пина в 20 . .Гп 95";..-ного этилового спирта о побя»»тяют црп температуре ниже 10 С раст-!

»(»р (I>1 Г ) ццрси?ь ис и натрия B 1 MII ВОды и .1О мл 95;. ;-ного: типового спирта. !!,ялее в о

I»;;l »cI вводят прц температуре ниже 10 С

-, 1 r этилового эфира этоксиметиленмялОновой кн,.ооты. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 2 чяс, я затем последующие 3 iac перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают аналогично описанному и выделяют 0,64 г 3-это ксик арб Онил-7,8,9, 1 0- тетраг яд род ирим ицо(1,2-aj азепин-4(6Н)-она.

Ю су снокисчой соли 7-амиио-314> 5з6-тиРи идро-2Н-азепина в 20 мл воды, который Охлаждают до 4 С, добавляют раствор 1,1 r гидо роокиси калия в 10 мл воды, при этом поддерживают температуру ниже 10 С. С есь 5а перемешивают 20 мин, затем к ней добавляют 4,2 г этилового эфира этоксиметипенма-.

ИОИОвой кислоты. При добавлении следует обрядить внимание на ТО, чтобы температура реакционной смеси оставачась бы ниже

lO С. Смесь перемешивают в течение 1 час и затем ос являют при комнатной температуре на ночь. Смесь в дальнейшем эксграгируюг эфиром, эфир удаляют в вакууме. Остаток перекристаплизовывают из серного эфи- О ра. а результате выделяют 0,75 г 3-этокси8

Г карбонил-7,8, 9,10-тетрагидропиримицо (1,"вЂ”.я) азепин вЂ” 4(6) вЂ” оца.

Пример 13. В 100 мл этилоного спирта растворяют 1,15 r металлического натрия, а затем к полученному раствору добавляют 8,6 г уксуснокислой соли "-амино-3,4,5,6-тетрягидро-2Н-азепиня, причем смесь охлаждают до 4 C. После 30 мин перемешивания приливают раствор 3,5 г этилового эфира этоксиметиленпиануксусчой кислоты в 30 мл этилового спирта, причем дсбавляют так, чтобы температура реакционн:»й массы оставалась бы ниже 3 С. Смесь перемешивают в течение 1 час, затем послевЂ” дующий час кипятят с обратным холодильником. Растворитепь удаляют в вакууме и цобавляют воцу. Смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, а затем растворитель отгоняют в вакууме.

К полученному остатку добавляют, ЗТ вЂ” ную соляную кислоту и смесь экстрпгиручот серным эфиром. Эфирный слой сушат безводным сернокислым натрием. Рястворитель удаляют

r вакууме. Остаток перекрпстяллизовывают из ацетона, в результате получают 0,6 r

3- -циан-7,8,9,10-тетрагидропиримидо j1,2-, IJ азепин-4 (6Н)-оня.

Пример 14. B 10 мп этилового эфира растворяют 1,15 г металлического натрия с последующим добавлением 8,6 г уксуснокислой соли 7-ямино-3,4,5 6-тет1 рагицро-2Н-язепина, поддерживая смесь при о

4 С. Смесь перемешивают 30 мин, затем добавляют раствор 8,5 г этилового эфира этокс иметиленциануксусной кислоты, причем необходимо, чтобы температура смеси при о добавлении оставалась бы ниже 8 С. Смесь перемешивают 1 час, а зятем в течение последующего часа кипятят с обратным холодильником. Растворитепь удаляют в вакууме, добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и растворитепь отгоняют в вакууме. К остатку добавляют 37-ную соляную кислоту и смесь экстрагируют серным эфиром. Эфирный слой сушат безводным сернокиспым нат рием,а растворитель Отгоняют в вакууме.

Остаток перекристадлизовывают из ацетона, в результате чего выделяют 0,6 г Ç-цнаио-7,8,9, 10-тетрагидропиримидо (1,2- a J азепин-4(6 Н) -ОНа.

Подученный слой 3%-иой соляной кисла» ты подщелачивают угдекислым натрием и экстрагируют серным эфиром, Эфирный слой сушат безводным сернокислым натрием и концентрируют, в резупьгате получают 8,33г этилового эфира . g (3,4;5,6-тетрагндро-

589917

«0

- 2Н-азепин-7-ил)метиленциануксусной кислоты. 6,6 г полученного соединения выдеро живают при 130-140 С в течение 5,5 час, а затем продукт экстрагируют серным эфиром. Эфир удаляют, остаток перекристаллизовывают из серного эфира. В результате по-, лучают 1 г З-циано-7,8,9,10-тетрагидропиримидо f1,2-aj азепин вЂ” 4(6Н)-она.

Найдено,,%:С 63,68;Н 5,84; И 22,39.

Вычислено,%: С 63,47; Н 5,68; Я 22,2. 10

Пример 15. В 50 мл этилового спирта растворяют 1,38 г металлического натрия с последующим добавлением 8,5 г уксуснокислой соли 7-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепина при охлаждении массы 15 льдом, Смесь перемешивают 1 час и затем добавляют раствор 8, 5 г этилового эфира этоксиметиленцианоуксусной кислоты в 50мл о этилового эфира при температуре ниже 8 С. о

Смесь охлаждают до 4 С и перемешивают 20 при этой температуре 1 час, далее в течение последующего часа перемешивают ее при комнатной температуре и кипятят с обратным холодильником в течение. 3 час, Раст воритель отгоняют в вакууме, остаток встря- 5 хивают со смесью воды и хлороформа, Хлороформсвый слой- сушат безводным сернокислым натрием, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Остаток сушат над фосфорным ангидридом в вакууме, полученные крис + таллы отфильтровывают, К фильтрату добавляют серный эфир и полученные кристаллы отфильтровывают, Кристаллы объединяют и перекристаллизовйвают из серного эфира, B результате получают 3,44 г З-циано-7,8,9, З5

10-тетр агидр опир имидо(1,2-а азепин-4(6 Н)она.

П р и м e p 16. Смесь 10 r 2-метокси-1-пирролина, 21 г этилового эфира эток-, симетиленмалоновой кислоты и 7,7 г уксуснокислого аммония кипятят с обратным холодильником в течение 8 час. Реакционную массу концентрируют, остаток растворяют в

6%-ной соляной кислоте. Раствор промывают серным эфиром, подщелачивают карбонатом . 45 натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт сушат безводным сул ьфа-: том натрия, и растворйтель отгоняют .в ва- кууме. Смесь ацетона и серного эфира дс

50 бавляют к остатку, охлаждают сухим льдом в ацетоне. Полученные кристаллы очень гит роскопичны. Их перекристаллизовывают аналогичным способом, в результате чего получают 1,5 г З-карбэгокси-4,6,7,8-тетрагидропирро (1,2-a)пиримидин-4-она.

Найдено, %: С 56,80 Н 5,99; N:13150.

Вычислено,%:С 57,68;Н 5,81; M 13 46.

Пример 17. В 1 мл бензола раст воряют 1 г 3-этоксикарбонил-7,8,9,10-тетрагидропирпмидо (1,2-а) азепин-4(6Н)-она и . добавляют 0,44 мл диметилсульфата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

15 мин и концентрируют досуха. Остаток сушат и растворяют в метиленхлориде, Раствор фильтруют, К фильтрату добавляют серный эфир и полученный осадок перекристаллизовывают из хлористого метилена. В результате получают 0,7 г соли метилсерной кислоты 1 вЂ мет-3-этоксикарбонил-7,8,9,10-тетраг идропиримидо t«,2-a) азепин-4. (6 Н) -она, крайне гигроскопичной.

Найдено,%: С 46,87; Н 6,00; g 7,36.

Вычислено,%: С 46,41; Н 6,12; К 7,73.

Пример 18. Смесь 1,27 г 2-этокси-3,4,5,6-тетрагидроциримидина, 3,4 г этилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и 1,.15 г уксуснохислого аммония кипятят с обратным холодильником в течение

8,5 час. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 6%-ной соляной кислоте. Раствор промывают серным эфиром, подщелачивают углекислым натрием и экстрагируют серным эфиром. Эфирный слой суIIIaT безводным сернокислым натрием и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток перекри таллизовывают из смеси ацетона .и ñåðного эфира, в результате выделяют 0,2 r

3-э то кс икарбо нил-4-оксо-6,7,8, 9-те тр аг идро-4Н-пиридо («,2-a) пиримидиха, т. пл. 1 30-

133 С.

Найдено, %: С 59,38; Н 6,30; N 12,54.

Вычислено,%: С 59,45, Н 6,35," К 12,60.

Пример 19. Через смесь 1,3 г ометилкапролактама,.2,1 г этилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты, 0,8 г уксуснокислого аммония и 3 мл этилового спирта продувают аммиак, причем смесь охлаждают льдом, а затем к раствору добавляют

2 мл. этилового спирта. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 29 час.

Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в серном эфире. Эфирный раствор экстрагируют ЗЖ-ной соляной кислотой. Водный слой промывают серным эфиром, подщелачивают углекислым натрием и экстрагиру-. ют серным эфиром. Растворитель удаляют и остаток перекристаллизовывают из серного эфира. В результате получают 0,16 r 3-это кси к арбо ниц-7,8, 9, 1 0- тетраг идропи рим ид о (1, 2-aj азепин-4{6Н)-она.

П р. и м е р 20. В 100 мл этилового спирта растворяют 1,38 г металлического натрия, а затем при охлаждении добавляют

8,5 г уксуснокислой соли 7-амино-3,4,5,7-тетрагидро-2Н-азепина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и затем к ней по каплям и при температуре ниже 10 С добавляют раствор 6,2 г этоксиметиленмалононитрила в 50 мл этило-589917

12 ной кислоты, взятых в соотношении 1:1 {по объему) и хроматографируют на колонне с силикагелем, из 90 мг получают 40 мг 3-э TQKGHK арбонил-4-оксо-6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1э2-а) пиримидннан

Продукт идентифициру1от с помощью ИК- и

ПМР-спектров. Пикрат плавится при 150152 С и смешанная проба с известным соединением не дает депрессии температуры пл авления.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиримидина общей формулы7

М вого спирта. Смесь перемешивают при RoMнатной температуре .в течение 1 час и кипятят с обратным холодильником 3 час. Растворитель отгоняют в вакууме, а полученный остаток встряхивают со смесью воды и хлороформа. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сернокислым нат рием, после чего. растворитель отгоняют в вакууме. Остаток экстрагируют бензолом, растворитель отгоняют в вакууме, и .опять эа экстрагируют остаток серным. эфиром. Ос. таток перекристаллизовывают из серного эфи.ра, в результате получают 0,77 r.êðèñòànëèческого вещества. Последующей перекристаллизацией из серного. эфира получают 0,25 г

3-циано-4-имино-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-6Н-пиримидо (1 э2-а) азепина.

Найдено, %: С 63,90 Н 6,52; М 29,59.

Выч ислено,%: С 6 3,81; Н 6,4 3; N 29,77.

Строение подтверждено данными ИК-, и 20

ПМР-с пек.тров.

Пример 21. В 3 мл .этилового спир- та растворяют 70 мг металлического натрия, а затем добавляют 0,6 r уксуснокислой соли 2-фенил-7-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- 23 азепина и 0,52 r этилового эфира этоксим тиленмалоновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 28 час .и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси метиленхлорида. и серного эфира э 30 взятых в соотношении 1:4 (по объему). Ор-э ганический слой экстрагируют 10%-.ной соляной кислотой. Водный раствор промывают . смесью хлористого метилена и серного эфира.1 :4 (по объему), подшелачивают углекиа- З5 лым натрием и экстрагируют смесью хлорис.того метилена и серного эфира. Органический слой сушат безводным сернокислым нат- рием после чего растворитель удаляют в э з 4п вакууме. Остаток перекристаллизовывают из серного эфира, в результате получают 0,1 r (10,3%) З-этоксикарбонил-6-фенил-7,8,9, 10-тетрагидропиримидо 1э2-а) азепин-4(6Н)-она, т.rrn. 125-128 .С, Строение подтверждено данными ИК и ПМР спектров, 45

Пример 22. В 1 мл. этилового спирта растворяют 0,3 г 2-этокси-б-метил-3,4, 5,6-тетрагидропиридина и 0,46 г этилового а эфира аминометиленмалоновой кислоты,и о ц раствор нагреваот до 130-150 С в запаянной трубке в течение 10 час. Реакпиоиную массу концентрируют, а остаток рютво-. ряют в 6%-ной соляной кислоте. Раствор промываот серным эфиром, подщелачивают углекислым натрием и экстрагируют серйым эфиром. Эфирный спой сушат безводным сернокиспым натрием, после чего растворитель отгоняют в вакууме. В результате получают 0,21 г остатка. Остаток растворяют в смеси хлороформа и этилового эфира уксусП р и.м е р 23. В течение 9,5 час кипятят с обратным холодильником смесь

1,5 r 2-этокси-3,4,5,6,7,8-гексагидроазоцинаэ 0,8 г уксуснокислого аммония, 2,1 г этилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и 3 мл этилового спирта. Растворитель отгоняют .в вакууме, а остаток растворяют в 6%-.ной соляной кислоте. Раствор промыВают серным эфиром, подщелачивают углекислым натрием и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый слой сушат безводным сернокислым натрием. Растворитепь отгоняют в вакууме, в результате получают.

1,4 r З-этоксикарбонил-6,7,8,9,10,1 1-гекоагипропиримино(1,2-а анании-4-она. Пиираг плавится при 190-193 С (с разложением)

Н айденоэ %: С 47 э62э Н 4э28; N 1 4э 33.

Вычислено,%: С 47,60; Н 4, 42; N 14,61, Пример. 24. К раствору 762 г (0,05 моль) хлоргидрата 2-амнно-6-метил-3,4,5,6-тетрагидропиридина и 10,8 r (0,05 моль) диэтилэтоксиметиленмалоната в 80 мл этанола добавляют раствор 1,2 г натрия в 20 мл этанола при перемешивании

25-30 С. Реакционную смесь выдерживают, оставляя на ночь, и выпавший в .осадок хлористый натрий удаляют фильтрованием, а фильтрат упаривают в вакууме. При охлаждении получают кристаллы 3-этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-6.7. 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2- а пиримидина, выход составляет

10,85 г (92%).

Х где Rg - нитрильная. или алкоксикарбонильная группа с 1-4 атомами углерода;

Х - амико- ипи оксогруппа;

А - сконденсированное кольцо, содерж щее 3 6 метиленовых группэ ВОзмОжнО за мещенное .алкилом с 1-3 атомами углерода или фенилом, 589917,Г- г

Составитель А. Орлов

Редактор О, Кузнецова Техред, А. Апатырев Корректор Е.. Паап

Заказ 413/41 Тираж Я Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров CCCP по делам изобретений и открытий

113035,, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4 отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы й

К где А имеет указанные значения;

Rg» »амино или алкоксильная группа с

1-3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с соединением10 общей формулы Щ Г

aC =-С, я.„

R3 где К . имеет указанные значения;

К», -. амико- илй алкоксильная группа, в которой алкил содержит 1-3 атома углерода»

R - циано- или алкоксикарбонильная группа с 1-4 атомами углерода, при минус 10 вЂ” плюс 190 С и в случае, о когда К или R» не является азотсодержащей группой, процесс проводят в присутствии аммиака или выделяющего аммиак вещества.

2. Способ по. и. 1, о т л и ч а ю щ и й-. с я тем, что процесс ведут в присутствии растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Великобритании ® 1209946, кл. С 2С, 1970.