Способ получения производных 2-амино индана или их кислых солей

 

(1 1) 64О658

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Согоз Йоввтвац

C0l„ иалисти Iscl(Hx

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 16.03.76 (21) 2333209/23-04 (23) Приоритет — (32) 16.01.76 (51) М. Кл. С 07С 87/28

Государственный комитет (31) 74197 (33) Люксембург (43) Опубликовано 30.12.78. Бюллетень ¹ 48 (45) Дата опубликования оппс"-ния 30.12.78 (о3) УДЬ", 517.665.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Пьер Ванооф и Рене де Риддер (Бельгия) Иностранка I фирма

«А. Кристиан Сосьеге Аноним» (Бельгия) 1 г (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУ -1ЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-А!411ИНОИНДАНА ИЛИ ИХ КИСЛЫХ СОЛЕЙ

R4

-(СНг)п — 1т, Д-к, 10 н, HII1 (CH (д 1 т кg

)И

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных

2-амипоиндана следующей формулы где п=2 — 4; (СН2) -группа имеет линейную разветвленную цепь;

RI означает водород, алкил или оксиалкил с 1 — 3 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2 — 3 атомами углерода; 15

Яз — алкил или оксиалкил с 1 — 3 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2 — 3 атомами углерода, причем Rl и R> могут быть одинаковыми или различными и могут образовывать вместе с атомом сосед- 20 пим азота шестичленный гетероцик гическггй радикал;

К2 — водород, оксигруппа, хлор, трифторметил или низший алкильный радикал, который может находиться в орто-, мета- или 25 параположении фенильной группы; ,R4 — водород, алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода, или диалкиламиногруппа, или их кислых солей.

Соединения формулы 1 проявляют сердечные антиаритмические свойства.

Известен способ получения соединений формулы I, состоящий в том, что N-фенил2-аминоиндан формулы где Кз и R4 имеют вышеуказанные значения, реагирует с амидом натрия (ХаИН2) и галог дза Iещенным амн Ioì формулы где и, R1 и Кг имеют вышеуказанные знагения, Процесс ведут в среде инертного органического растворителя — бензола или толуо, i i, ll p I I к11п е н и и р е а к ц и о )1 н о и м а с с ы (1 1 .

В этом способе необходимо перед реакцией взаимодействия N-фенил-2-амидоин640658

3 дана формулы II c амидом НВТрНН и галоидзамещенным амином формулы Ill, провести промежуточную реакцию, которая состоит в освобождении свободного основания из хлоргидрата галоидзамещенного амина формулы III, ввиду того, что галоидзамещенный амин формулы 111 обычно находится в форме хлоргидрата, так как он нестабилен в форме свободного основания.

По тем же причинам N-фенил-2-аминоиндан формулы II первоначально обычно также находится в форме хлоргидрата, поэтому в известном способе это соединение также сначала превращают в его свободное основание до его взаимодействия с амидом натрия и с галоидзамещенным амином формулы Ill. Все это в целом усложняет технологию процесса.

Целью предлагаемого изобретения — упрощение технологии процесса.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений формулы I, состоящим в том, что смесь амида натрия с органическим растворителем бензолом или толуолом нагревают до температуры кипения реакционной смеси, подвергают взаимодействию с N-фенил-2аминоинданом формулы II в свободном виде или в форме его гидрохлорида и после окончания выделения аммиака, продолжая поддерживать смесь при температуре кипения, добавляют галоидированный амин формулы I I l в форме его гидрохлорида, при молярном количестве амида натрия, равном сумме молярного количества гидрохлорида галоидированного амина формулы III с молярным количеством N-фенил2-аминоиндана формулы II в свободном виде или с удвоенным молярным количеством гидрохлорида N-фенил-2-аминоиндана формулы 11. Обычно N-фенил-2-аминоиндан формулы II используют в форме его свободного основания, а галоидированный амин формулы 111 — в форме его гидрохлорида, причем амид натрия используют в количестве, равном сумме молярного количества N-фенил-2-аминоиндана формулы II с молярным количеством гидрохлорида галоидированного амина формулы III. Предпочтительно N-фенпл-2-аминоиндан формулы 11 используют в форме его гидрохлорида, причем амид натрия используют в количестве, равном сумме удвоенного молярного количества гидрохлорида N-фенил-2аминоиндана формулы 1! с молярным количеством гидрохлорида галоидированного амина формулы I I, обычно используют

15 -ный избыток галоидированного амина формулы I II от стехиометрического количества.

Отличительными признаками способа является то, что N-фенил-2-аминоиндан II используют в процессе в свободном виде или в виде его гидрохлорида, а галоидированньш амин формулы III используют в форме о

7;)

Зз

его гпдрохлорпда, прп этом к амиду натрия в органическом растворителе при температуре кипения реакционной смеси добавляют М-фенил-2-амппоиндан в свободном виде или в виде его гидрохлорида, а затем галоидированный амин в форме его гидрохлорида, прп указанном соотношении между исходными реагентами.

Действие амида натрия сводится к тому, что он благоприятствует образованию натриевой соли N-фенил-2-аминоиндана формулы II, извлечение N-фенил-2-аминоиндана формулы 11 из его хлоргидрата и хлорзамещенного амина формулы 1П из его хлоргидрата. Если реагенты формулы II u формулы III используются в форме их гидрохлоридов, то их добавляют к реакционной среде, содержащей амид натрия, в виде растворов в органическом растворителе бензоле или толуоле. Реакцию проводят при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота и после завершения реакции реакционную смесь охлаждают и обрабатывают водой для экстрагирования хлористого натрия, затем из полученного соединения формулы 1 получают соль присоединения кислоты, такую как хлоргидрат.

Согласно и-обретению используется примерно 15 /д-ный избыток гидрохлорида галоидзамещенного амина формулы III относительно N-фенил-2-аминоиндана.

Пример 1. Получение хлоргидрата

N-фенил-N — диэтиламинопропил-2-аминоиндана. В реакционный резервуар загружают

82,5 кг (336 моль) гидрохлорида N-фенил2-аминоиндана, 75 л концентрированного аммиака, 75 л воды и 120 л толуола. Смесь перемешивают и наблюдают, что N-фенил2-аминоиндан постепенно переходит в толуольную фазу. После экстракции с помощью двух порций по 50 л толуола, толуольные вытяжки объединяют, высушивают как сульфатом магния и фильтруют. Таким образом получают толуольный раствор

c1300oдного основания (N-фенил-2-аминоиндан). В эмалированпьш стальной реакционный резервуар загружают 39 кг (1008 моль) порошкообразпого амида натрия и 100 л толуола. Содержимое резервуара перемешивают с помощью механической мешалки и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником под током азота и предохраняют от попадания влаги. Затем в резервуар медленно прибавляют толуольный раствор N-фенил-2-аминоиндана. При каждом добавлении части этого раствора выделяется аммиак. Это легко контролируется использованием, например, углеводородного барботера.

Г1осле введения всего раствора N-фенил2-аминоиндана в резервуар в нем по частям прибавляют 72 кг (386,4 моль)

15 / -ный избыток гидрохлорида у-хлорпропилдиэтиламина, предохраняя реагент от

640658 соприкосновения с влагой. Реакционную смесь далее кипятят с обттатньтм холодильником в течение 3 — 4 ч. После завершения ттеяктттти смесь охлаждатот и добавляют

200 л волы. После пепемешивания водную ппомт.твнчю часть удаляют и добавляют

125 л концентттиттованной соляной кислоты и 275 л волы. Реакттионтт то смесь экстрагирчют снова лважлы с 50 л 1 н. раствора соляной кттелоты. а зятем т далятОт то Iуnlhн то фаз . Когда рН достигает нуля, кпс,ч то волн, ю фаз, экстрагируют порциями

МЕтнл ИХЛОПИЛЯ ЛО тЕХ ПОР, ПОКа НЕ ПРЕкраттттея окпапгивяние этого ряствопителя.

Зятем ттН доводят ло 6, добавляя конттептрированный раствов гидпоокисп натрия, и по установлении этого значечия водн ю т«таз экстрягттрутот с помощью хлорофорхтя (первая погпия 250 л и две повции по 100 л). Объединенные хлопоформпые 20 растворы промт.твают зятем водой, высушивают. фильтруют ц выпарттватот досуха.

Соединение формулы 1

Соль присоединения кислоты

Примерыы

Т, пл., С

R, R3

R, Гидрохлорид

Дигидрохлорид

Гидрохлорид

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Фумарат

Окса тат

Н

Н

2-С1

3-С1

2-СН, 4-ОСНз

З-СР, 4-ОН

Фумарат

Гидрохлорид

Фуматат

Дигидрохлорид

Гидрохлорид

Н

3, 6-Cl

Метилпиперазино

Н

Н

Н

Н

Сзнз

Пи еразино

НОСзН4

Аллил

СН, Пиперазино

НОСзН4

Аллил

Фумарат

Гидрохлорид

С2Нз

С« «3

СзН, С 21«»

Пине ридино

СзНз

СзНз

СН3

Фумарат

Оксалат

ОС«.«3

ОС2Нз

ОСН (CH3) 3- »« (CH33) 2N (С Н,) .«

Фумарат

Оксалат

Оксалат

Дигидрохлорид

Г идротхлорид

Н

Н

Н

Н

Н

Н

ОСН, r

Оксалат

Гидрохлорид

16

17

18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

31

3

5

7

9

11

12

13

14

4

3

3

3

3

3

3

3

3

2

3

3

3

3

3 сн

Сз« 47 С,нз

Пиперидино

Морфолино

СНз

СзНз

СзН, С,Н, С,Н;

С,Нз

С,Нз

Метилпиперазино

СН, СН-, С,Нз

Пиперидино

Морфо лино

С,Н, СН

СзНз

С,Нз

С2Нз

СзНз

С,нз

Метилпиперазино

С3Н7

СзНз

СзН-, СН

Пипер идино

СН, С Нз

СН3

С,Н.СзН, С,Н4ОН

Пропаргил

CHs

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

3-Cl

Н

Н

Н

Н

Н

Остаток обрабатывают ацетоном (используя п1пмерно 10 л этого растворителя на

1 кг получаемого соединения).

Лттетоттовуто фазу нагревают до температуры кппенття с обратным холодильником до тех пор, пока не растворится твердое вещество, обрабатывают сажей (5% ), фильтруют и концентрипуют примерно до половины его объема. При охлаждении с помощью рассола кристаллизуется гидрохлорид N-фенпл-N - диэтиламинопропил-2аминоиндяца.

Пол) IpHHblc .кристаллы вы.челятот в отжи.тпо"; центрифуге или на фильтре Бтохпеоя и перекопсталлпзовывают из ацетона (без сажи). Таким образом получают белые кристаллы, плавящиеся при 127—

130 С, с вьтходочт около 70%.

Пример 2. Получение ги,чрохлоридаN-фенпл-N - дпэтиламинопропил - 2 - аминоццдана.

150 †1

175 †1

127 †1

229 †2

199,5 †2

126 †1

163 †1

115 †1

93 — 95

105 — 107

145 — 146

138 †1

156 †1

124 †1

137 †1

138 †1

107 †1

126 †1

138 †1

133 †1

140 †1

195 †1

146 †1

202 †2

138 †1

154

123 †1

194 †1

139 †1

640658

/ц

2)n з.н

35

7

В сухой эмалированной стальной резервуар загружают 52 кг (1,344 моль) порошкообразного амида натрия и 575 л сухого толуола. К перемешиваемой смеси, нагретой до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере азота, прибавляют по частям 82,5 кг (336 моль) высушенного гидрохлорида N-фенил-2-аминоиндана. Пои добавлении этого реагента происходит выделение аммиака, котогое можно легко контролировать. Затем по частям прибавляют 72 кг (386,4 моль) гидрохлорида у-хлорпропилдиэтиламина, продолжая при этом перемешивание и поддерживая температуру реакционной смеси при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. После 3 — 4 ч реакция завершается и в дальнейшем действуют, как описано в примере 1.

Получают белые кристаллы N-фенил-N- 20 диэтиламинопоопил-2 - аминоиндана плавящиеся при 127 — 130 С.

Пример ы 3 — 32. Действуя, как описано в примерах 1 или 2, получают, используя соединения формулы II и формулы III 25 в виде их хлоргидратов, соединения формулы I, представленные в таблице.

Пример ы 33 и 34 с соединениями формулы I, где (СН ) „представляет разветвленную цепь. 30

Пример 33.

Вычислено, /: С 73,61; Н 8,7; N 7,81;

Cl 9,88.

Найдено, о/о. С 73,75; Н 8,6; N 7,86;

Cl 10,15.

Температура плавления 160 С.

Пример 34.

Вычислено, /о. С 73,12; Н 8,47; N 8,12;

Cl 10,28.

Найдено, /о. С 73,23; Н 8,34; N 8,03;

Cl 10,35.

Температура плавления 137 — 139 С. 60

Формула изобретения

1. Способ получения производных 2-аминоиндана формулы 1 65 где и=-2 — 4; (СН2)„-группа имеет линейную или разветвленную цепь;

К обозначает водород, алкил или оксиалкил с 1 — 3 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2 — 3 атомами углерода;

R2 обозначает алкил или оксиалкил с

1 — 3 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2 — 3 атомами углерода, причем R< и R. могут быть одинаковыми или различными и могут образовывать вместе с соседним атомом азота шестичленный гетероциклический радикал;

Rq — водород, оксигруппа, хлор, трифторметил или низший алкил, который может находиться в орто-, мета- или параположении фенильной группы и

R4 — водород, алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода, или диалкиламиногруппа, или их кислых солей, путем взаимодействия N-фенил-2-аминоиндана формулы П

R где Rz и R4 имеют вышеприведенные значения, с амидом натрия и галоидированным амином формулы III где n, R> и К2 имеют вышеприведенные значения, при кипении реакционной массы в среде инертного органического растворителя бензола или толуола, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, амид натрия в органическом растворителе нагревают до температуры кипения реакционной смеси, подвергают взаимодействгно с N-фецил-2-аминоинданом формулы II в свободном виде или в форме его гидрохлорида и после окончания выделения аммиака также при температуре кипения добавляют галоидированный амин формулы Ш в форме его гидрохлорида, при молярном количестве амида натрия, равном сумме молярного количества гидрохлорида галоидированного амина формулы III = молярным количеством N-фенил2-аминоинданг формулы II в свободном виде или с удвоенным молярным количеством гидрохлорида N-фенил-2-аминоиндана формулы II с последующим выделением целе640658

Составитель Н. Гозалова

Редактор Л. Герасимова Техред С. Антипенко Корректор Л. Котова

Заказ 2367/4 Изд. М 819 Тираж 526 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, OK-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, и р. Сапунова, 2 вого продукта в свободном виде или в виде кислой соли.

2. Способ по п. 2, отл и ч а ю щи йс я тем, что N-фенил-2-аминоиндан формулы 11 используют в форме его свободного основания, а галоидированный амин формулы

III — в форме его гидрохлорида, причем амид натрия используют в количестве, равном сумме молярного количества N-фенил2-аминоиндана формулы II с молярным количеством гидрохлорида галоидированного амина формулы Ш.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что N-фенил-2-аминоиндан формулы II используют в форме его гидрохлорида, а галоидированный амин формулы Ш вЂ” в форме его гидрохлорида, причем амид натрия используют в количестве, равном сумме удвоенного молярного количества гидрохлорида N-фенил-2-ампноиндана формулы II с малярным количеством гидрохлорида галоидированного амина формулы 111.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийс я тем, что используют 15%-ный избыток гидрохлорида гало идированного амина

10 формулы III от стехиометрического количества.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

15 1. Патент Великобритании № 1321421, кл. С 07С 87/28, опублик. 27.06.73.