Способ получения -или изомеров -аминокислот

 

Q ll N C А H H E 640659

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Респу6л к

К ПАНДЕКТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.05.71(21) 1654958/28 04 (51) М. Кл.

С 07 С 1 01/08 (23) Приоритет

36471, (31) (32) 1 1.05.70

08.03, 71 (33) СШЛ

Гаеударетееииьй иеиитет

СССР ев делан изобретеиий и открытий

Опубликовано30. 12. 78, Бюллетень ¹ 48

Дата опубликования описания 05.01.7S (53) УДК 547.233.. ,07 (088.8) Иностранцы

Уильям Стендиш Ноулз и Милтон джером Сев кн (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Монсанто Компани (США) (71) Заявитель

{ 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ d - ИЛИ 6 - ИЗОМЕРОИ о - АМИНОКИСЛОТ

Изобретение относится к усовершенст» вованному способу получения сС -аминокислот, а именно их оптически активных антиподов, которые обладают биологичес»

«ой активностью и могут поатому найти применение, например, в медицине.

Известен способ получения d. -амино кислот, в частности И -ацетилаланина, Й -ацетилтирозина, Й»ацетилвалина и других аминокислот, восстановлением соли C(-ациламиноакриловой кислоты в лрисутствии никелевого катализатора.

Таким образом можно получать только 15 рацемнческую смесь аминокислот, которую впоследствии нужно разделять на оптически активные антиподы трудоемкими ме» тода ми.

Предлагаемым способом возможно полу чать (3 — или 6 - изомеры с(, - аминокислот, используя в качестве катализатора гидрирования оптически активный координационный металлический комплекс об,щей формулы I

М Хтт2з или М 2, 1 а где М. - родий, рутений, иридий, или осмий;

М з - палладий или платина;

Х -.водород, фтор, хлор, бром или йод, t, - фосфин или арсин, причем по крайней мере одна из 7 -групп являе

cs оптически активной;

И - целое число от 1 до 3.

Согласно изобретению описывается спо: соб получения g — или С - изомеров

Qаминокислот, заключаюшийся в том, что производные аминоакриловой кислоты или ее соли подвергают восстановлению в присутствии катализатора обшей форму лы 1.

Хорошие выходы желаемого антипода

g-aMèHîKècëîò могут достигаться из тех олефиновых соединений, которые являются Р -замешенными - d. «ациламидоак» риловыми кислотами и/или их солями, гид»

640659

Способ предпочтительно осуществляют в присутствии оптически активного фосфинового или арсинового лиганда, где лигвнд находится и соотношении от 1,5 до

2 5, предпочтительно 2, эквивалентов лиганда на 1 моль металла. Предпочтительно иметь оптически активный катализатор в твердой форме для удобства обращения и хранения.

Реакцию гидрирования обычно провс дят в растворителе> таком как бензол, атанол, циклогексен, и в смесях указанных растворителей. Может использоваться почти любой ароматический или насыщенный алкановый или циклоалкановый растворитель, который является неактив ным в условиях реакции гидрирования.

Также могут использоваться растворители нитробензол, предпочтительно метанол.

Катализатор добавляется к растворите» лю или свм по себе, или в виде его компонентов, которые затем образуют катализатор. Когда катализатор добавляется в виде его компонентов, он может добав ляться как go так и вместе с добавле25 нием Р -замешенной oL ациламидовкриловой кислоты. Компонентами пля при-готовления катализатора нв месте являются растворимое металлическое соединение и оптически активные фосфиновый

30 или арсиновый лиганд.

Катализатор может добавляться в любом каталитическом аффективном количеств > Я ве и обычно в пределах от 0,0001 до

5 вес.Ъ содержащегося металла, в расче- . те на содержание Ъ-замешенной с(.ациламидоакриловой кислоты и/или ее солей.

Необходимо предпринимать меры для

40 избежания контакта катализатора или реак-. ционной массы с окисляюшими веществами.

В частности, принимается предосторожность с целью избежать контакта с кислородом. Предпочитается выполнять подго45 товку к реакции гидрирования и фактическую реакцию в газах (других по сравнению с Нй), которые являются инертными и по отношению к реагентам и катв. изаторам, таких как азот или двуокись yr лерода.

Асимметрическое гидрирование усиливается при наличии основания s реакцион ной массе. Хотя асимметрическое гндрирование может выполняться в реакционной массе, свободной от основания, и даже может проводиться в кислых условиях (в кислой среде ), оно усиливается при прибавлении небольшого количества, не более> чем одного эквивалента, основного вещества на моль акриловой кислоты.

Основаниями> которые могут исполь зоваться, являются третичные, такие как триатиламин, Na0H, и почти любое дру> гое основное вещество, которое будет образовывать соли с карбоновыми кислотами.

Реакционные температуры могут быть

О в пределах от -20 до 110 С. Более высокие температуры могут использоваться, но они могут увеличивать побочные реак ции.

Мелевой продукт вь>деляют известными методами.

Пример 1. В аппарат гидрирова ния, снабженный прибором, измеряющим давление, средствами измерения темпера» туры и нагреваюшими устройствами, загружается 25 частей c -бензамидо-4

-окси-3-метоксикоричн ой кислоты, 186 частей метанола и 64 части 5 /ной гид» роокиси натрия. Ванна тщательно очищается от каких-либо следов воздуха и окончвтел-ьно устанавливается давление

50 фунтов на кв. дюйм водорода и температуры 25 С, Раствор катализатора приготавливают растворением 0,0059 родиевого l 5-циклогексадиенхлорида (Rh -1,5-гексадиен»

-С ) в 2 мл бензола в атмосфере аэо та, Затем добавляют 0,0139 г (+)-метилфенил-о-анизилфссфина в 1,3 мл бензола.

Затем водород пропускают через смесь в течение 5 мин. Полученный в результате раствор катализатора затем нагнетают в автоклав. Гидрировапие начинается немецленно и завершается по истечении 3-4 ч при 25 С и давлении 50 фунт на кв.дюйм.

Испытание получившегося в результа» те раствора показало оптическую чистоту

56>4%, соответствующую 78 (22 () Д смеси натриевой соли М -бензолил-3 (4-ок си-3-метоксифенил)-алвнина. М-Бензоилзамешенная аминокислоте может получать

cs с 95"ь выходом упариванием метанола и нейтрализацией натриевой соли соляной кислот ой.

Полученный в результате L антипод может превращаться в -ДОРА (диоксифенилаланин простым гидролизом для удаления блокирующих групп, бензоила и метила в положении 3 заместителя у фен ила.

Пример 2. В однолитровый asтоклав загружается 25 r (. -бензамидо-4-окси-3-метоксикоричной кислоты, 640659 и затор ганд) СŠ— CH — CQQH (Ин

С=О ск С вЂ” cooK х

25К

4 СИ = С вЂ” ОООН СН вЂ” СН вЂ” COQH

7в

ИН

=О

С=О !

3 СН

СК = С вЂ” COOH СН вЂ” СН - COON

1 I

МН ЦН ! 1

С=О С=О ! I

С 1з СН, 6 / Сн С Соон 3 / СНЕ СИСООН

МК

C=O С=О

3»С 2

СН СН СН 300 мл метанола и 0,6 мл 5%-ного водного раствора NaOH.

Перемешивается при 25 С под давлением 40 фунт на кв.дюйм чистого водорода. Затем приблизительно 1 мл (0,01%

RtI и 0,05% .фосфина} раствора катализатора добавляется через отверстие без снижения давления. Раствор катализатора приготавливается растворением под N g

0,0050 г (gQ ) 1,5-гекседиен-(СК ) в

0,33 мл раствора метилфенил-о-енизилосфина с удельным вращением (al3 +

- + 42 (метанол) s бензоле, содержащий о

0,041 гlмл и разбавленный go объема в

1 мл метанолом.

Скорость перемешивания 1400 об/мин сохраняется в реакционной массе и водород начинает адсорбироваться после 2-5минутного нндукцнонного нериода н гидрированне заканчивается через 2 ч.

Метанол упаривают и кислоту растворяют в одном моле водного раствора

ЙаОН. Нейтральный катализатор акстрагируют бензолом и осаждают отдельно для регенерации. Свободную аминокислоту затем осаждают добавлением к концентрированной НС(со свободным затравливанием (кристаллизации). получают

24 г N -бен зо ил-3-(4-окси-3-метоксифенил)-аланина, содержащего 73% 1» - антипода и 27% З - антипода. 1, -антипод может превращаться в 1„-диоксифенилаланин гидролизом.

Пример b> 3-17. Другие оптически активные L -аминокислоты полу чают по способу примеров 1 и 2. Гидрируется олефиновое соединение, фосфиновый лиганд используют в родиевом катализаторе. Оптическая чистота приведена в таблице, 640659

Олефин

CH=C- СООН

I мн

С=О

С=О г CH = С вЂ” СООН CH — СН" С СОН

1 / 2

34Н HH

О-СНЭ 5

Ск=с — соон

МН

СН СН СН вЂ” 14.5 з а ь

СН

CKçCHà СН2

СН = С вЂ” СООН НО

HH

С-0

10,НО зг

11. НО

СН= С вЂ” Соон Ео 4Н

С=О

3-Уорвстврил 1 1

CK = С вЂ” СООН

NH

1=о

12 НО

С=О

Снз

l с=о

СН3 г CH — CHCOOH ЫН

C — — 0

СНз

CH — CH — COOK

МН

С=О

СН3 сн — сн- соок

МН

С=O

СН, — СН вЂ” СО(Ж

МН

С=О рЕ

Сн — сн — соон

МН

C= — O

Продолжение таблицы

640659

СН вЂ” CH — СО ОН

2 HH !

С=О

Сн

СК вЂ” 20

СН

«3 НО

СН = С вЂ” COON НО

МН

С=О

СН -СН вЂ” СООК

MH

С=О

«4 КО

Сн = С вЂ” СООЕ EO

МИ

С=О

CH -СН вЂ” COOH. 0Hz

NH О

С=О

0,1

CH= С вЂ” С О ОН HO

5Н

С=О

«5 НО

СН вЂ” CH — COOH

ЯН

C=O

СЕ=С вЂ” СООН НО I

ИН

C=0

О

ft

CH -C-O

МИ Ро 1

СН

1 =0 снъ (Й Ь -1,5-|ексадиен-СО ) в 0,5 мл бензола и добавлением под M<0,051 моль (+) -метилциклогекс ил-о-а ни зилфосфина (оптическая чистота около 90%) в 2,4 мл бензола. Водород пропускают через атот раствор, в течение 10 мин.

Раствор катализатора затем добавляют в автоклав. Гидрирование проводят при

60 С и завершают в течение 4 ч. Проо

П р и и е р 18, Автоклав заполняют

35 r (0,085 моль) ацетата 1 ацетамидо Фоксы-Зметоксикоричной кислоты, 300 мл метанола и 0,36 мл 50%-ной

МаОН. Давление в автоклаве поддержива55

an до 35 фунт на кв.дюйм смесью (50:

ВО) азота и водорода.

Раствор катализатора приготавливают растворением 0,0050 r (О,023 моль) О

If

l7 CH -Сз

О МН

Сй, С=О " з

«2

П одолжение таблицы

640659

Составитель Т. Власова

Редактор Л. Герасимова Техред З. Чужик Корректор С. Шекмар

Заказ 7842/60 Тираж 517 Под писное

UHHHfIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж Э5, Раушская наб» д. 4/5 филиал ППП "Патент >, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 дукт, полученный упариванием растворителя, представляет собой ацетат И èå тил-3-(4-о кс и-3-мет окс ифенил)-ела нина > который имеет удельное вращение (d.)

УБ

О З

+38>2 (соль Na в воде). 5

Чистый ацетат Й -ацетил-3-(4-окси-3-метоксифенил)- (-аланина, также, как и натриевая соль в воде, имеет удельное вращение f<) ",+54>О, Таким образом, оптическая чистота по- о лученного в результате гидрирования продукта 70,7%, т.е. лучше, чем 85%

-антипода и 15% Э антипода.

Используя сходную методику по отношению к (-)-метилциклогексил-о-анизилфосфину (оптическая чистота около 80%), в результате получают продукт гидрирования, содержащий преобладающее количество 33 антипода (оптическая чистота смеси реакционного продукта 65%).

Таким образом, при соответствуюшем подборе одного из двух (+) или (-)»антиподов фосфина могут получать вешество в большом количестве.

Пример 19. Применялась методи ка, сходная с методикой примера 18, с использованием (-) -метилциклогекскл- з-анизилфосфина в качестве оптически активного лиганда и сС -бензамидс -4-окси

-3-метоксикоричной кислоты в качестве

Р-замешенной < ациламидоакриловой кислоты

Полученный в результате гидрирования продукт И -бензоил-3-(4-окси-Э-меток сифенил)-алании, содержит большое коли» чество l3 --антипода (оптическая чистота смеси реакционного продукта около 65%). формула изобретения

1. Способ получения d — или 0 -изомеров о -аминокислот гидрированием про изводных аминсакриловой кислоты или ее соли в присутствии катализатора с последуюшим выделением целевого продукта иэ вестным способом, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что, с целью упрощения техно логического процесса и получения соответствуюшего антипода, в качестве катализа тора гидрирования используют оптически активный координационный металлический комплекс обшей формулы

> Jf>

3 2

1 где М вЂ” родий, рутений, иридий или осмий;

М вЂ” палладий или платина;

Х вЂ” водород, фтор, хлор, бром или йод, фосфин, или арсин, причем по крайней мере одна из, -групп являегся оптически активной; и — целое число от 1 до 3.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что процесс проводят в присут ствии основания.

Приоритет по пунктам:

11.05.70 по и, 1.

08.03. 1 по и. 2.