Способ получения производных простановой кислоты

Авторы патента:

C07C405 - Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

A61K31/5575 - содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E₂, простагландин F_2-альфа

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАеЕНТУ

Союз Советскмн

С4нциалмстимесеа

Реслублмк

<>654167 (-;«1(61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл, С 07 С 177/00/I

A 61 К 31/19

Щ Заявлеио23.08.73 (21) 1787999/

/1 955346/23-04 (23) Приоритет10.05.72(32) 11О5 71 йпударстеенный «омнтет

СССР по делам нзойретеннй н аткрытнй (31) 14139/71 (33) Великобритания

Опубликовано 25.03.79„Бюллетень N 11 (53) УДК 547.514. .71.07 (088.8 ) Дата опубликования описания28О3.79

Иностранцы

Джин Бовлер и Нэвил Стэнтон Кроспи (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Л Щ" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОСТА НОВОЙ КИСЛОТЫ

НО

АСН(. ОН) ХУ К

Предпагается способ попучения не описанных в питературе производных проста-. новой кислоты общей формулы где R вЂ” апкоксикарбонип с 2-5 атомами (. углерода;

R вЂ” - оксигруппа; г

R - водород, ипи R u R образуют совместно оксогруппу;

А» этипеновый или транс-винипеновый радикал;

Х вЂ” метипеновый радикап, незамещенный ипи замещенный 1 ипи 2 алкильными радикапами с 1-3 атомами углерода; вЂ” атом киспорода ипи серы илиЯ-метипаминорадикап; R вЂ” нафтип неза4

1 мешенный ипи замешенный галоидом, апкипьным ипи апкоксирадикапом, содержащим 1-3 атома углерода, бензил, фенил, незамешенный ипи замешенный одним ини нескопькими .атомами гапоида, оксигруппой, фенильной группой, алкильиым, алкенипьным, галоидалкипьным или апкоксильным радикалами, содержащими 1»»3 атома углерода, диалкиламиногруппой с алкильным радикалом, содержащим 1-3 атома

1о углерода, обпадаюших фармакопогической активностью.

Известен способ попучения простагландиновых эфиров путем взаимодействия

15 простанкарбоновой кислоты с соответствующим диазоалканом(1).

Испопьзуя известную реакцию получипи не описанные в питературе производные простановой кислоты обшей формулы

20 1, проявляющие фармакологическую активность.

Hem изобретения - расширение ассор тимента биологически активных производных простановой кислоты.

654167 т где А, Х, Y, R, R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с диазоапканом ипи ее соль обрабатывают апкицгапогенидом. Полученные целевые продукты выделяют известными методами.

Используемое в качестве исходного соединение общей формупыИ, в которой A означает винллен, a Y -кислород или 2О серу, можно получить реакцией известного альдегида общей формулы Щ где Ас - ацетил или rt. -фенилбензоил, с фосфонатом общей формулы (СН О) Р {О)СНСОХУР (М), синтези- 25 руемым издиметилметилфосфоната и эфира общей формулы Р УХСООА64, в присутствии бутиллития, или с фосфораном общей формулы (С4Н )з Р:СНСОХУР, который получают из трифенилфосфина и соединения общей формулы Р УХСОСН 7.

Образующийся кетон V восстанавли-. вают боргидридом цинка до соответствующего ненасыщенного спирта YI и затем отщеппением защитной ацильной группы при помощи поташа в метаноле получают

,диол Yll. Диол Vll защищают, получая бис тетрагидропираниповый эфир (Vill ), и пактоновое кольцо восстанавливают диизо бутилапюмогидридом и получают пактоп

N нлн же (альтернативно) диол Vll восстанавливают диизобутипапюмогидридом и получают триол, который можно аципировать и подвергнуть избирательному гид ролизу и получить бис-офир лактола 1Х, 45 где Р -Р -аципокси). Лактоп!Х приводят

6 во взаимодействие с анионом фосфонийилида, образовавшимся из бромистого (4-карбоксибутип)трифенипфосфония и силь50 ного основания, и получают карбоновую кислоту, которую гидропиэуют, получая исходный продукт общей формулы Ц .

Используемое в. качестве исходного соединение общей формулы Il,â которой

А означает этипеновый радикал, а Ч атом кислорода или серы, можнр получить, гидрируя ненасьпценный кетон Ч в присутствии 5%-ного палладия на угле

l eH>O)zr QHCOmR вЂ”

Хс0

0 4

0 (X) 1МПИ

XYRq

ORg

Предпагаемый способ получения производных простановой кислоты обшей формулы 1 состоит в том, что кислоту обшей формулы

S в качестве катализатора ипи борида никеля в ненасыщенный кетон и, повторяя указанный способ, испопьэуя вместо ненасыщенного кетона V насыщенный кетон.

Исходное соединение общей формулы

И в которой R и 1i совместно образуют а з оксогруппу, можно получить из соответст вуимцей карбоновой кислоты окислением реактивом джонса (хромовая кислота в ацетоне) и затем гидропизом защитной етрагидропираниповой группы.

H RS аRe вЂ” ЛС О

Пример 1. B раствор 15 мг более полярного С-15 эпимера 16-(4-хлорфенокси)-9с 11 aL. 15- триокси-17, 18, 19,20-тетранор-5-цис-1Э-транс-простадиеновой кислоты в 1 мп метаноо па при 0 С приливают избыток раствора диазометана в эфире. Через 10 мин растворитель отгоняют и получают один С-15 эпимер метилового эфира 16-(4-хлор654167 фенокси)-9о, 1. 1 д, 15-триокси-17, 18, 19, 20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновой киспоты в виде прозрачного масла, R 0,3 (этилацетат).

В его ЯМР-спектре наблюдаются спе- З дующие характеристические попосы (К): 6,8-7,2 (4-ароматических протона), 5,35,7 (4 олефиновых протона, 3,6 (СООСН ).

Пример 2. Повторяют описанный в примере 1 процесс, используя соответ ствующий более полярный С-15 эпимер, получают следующие метиповые эфиры в виде индивидуапьных С-15 эпимеров: метиповый эфир 16-(4-фторфенокси)-9о, 11 oL, 15-триокси-17,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты К О,Э (5%»ный метаноп в толуопе) .

ПМР-спектр: 6,8-7,2 о (ароматические протоны), 5,3-5,7 6" (4 олефиновых протона), 3,6 о (метиповый эфир); метиповый эфир 9OL, 11 б., 15-триокси-16-(2-нафтилокси)-17, 18, 19,20-тетранор-5-цис-13-транс простадиеновой кислоты, М+ 670.3542 (вычислено 2

670.3541); метиловый эфир 9сК, ll cL, 15-триокси-2-метил-16-(2-нафтилокси) -1 7, 18, 19, 20-тетранор-5-цис-1 3-транс-простадиеновой кислоты, М 684.3678 (вычисле+ 36 но 684.3697); метиловый эфир 9ot., lid,15- pmozc -16-(6-метил-2-нафтипокси)-17, 18, 19, 20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты, М 684.3739 (вычиспе-

+ 3$ но 684.3698); метиловый эфир 9d-, 11d., 15-триокси-16+6-метокси-2-нафтипокси)-17, Х 8, 1 9, 20гетранор-5-цис«13 гранс-простадие+ «О новой кислоты, М 700.3681 (вычиспено

700. 3647); метиповый эфир 16-(3-хпорфенокси)-9 с -, 11 М-, 5-триокси-17,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиено45 вой кислоты, R 0,3 (этилацетат), М 654.2973 (вычислено 654.2996); метиповый эфир 9%, 1 1 с, 15-триокси-2-метип-16-(3-хпорфенокси)-17, 18, 19, 20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиено56 вой кислоты, Р 0,4 (этилацетат), М 668,3133 (вычислено 668.3151).

Пример 3. 20 мг более полярного С-15 эпимера 16»(4-хлорфенокси)-9о, llew, 15-триокси-17,18,19,20-тетранор-5-цис«l 3-транс-простановой киспоты обрабатывают избытком разбавпенного водного аммиака и получают аммонийную соль. Избыток аммиака отгоняют под вакуумом, остаток обрабатывают стехиометрическим копичеством нитрата серебра и получают серебряную соль. Серебряную соль отфильтровывают, сушат, раст воряют в 0,5 мп бутипйодида иперемешивают 1 час при комнатной температуре.

Раствор экстрагируют этилацетатом, этилацетатный экстракт упаривают досуха, остаток после упарки хроматографируют на

1 г фпориси а, испопьзуя в качестве элюента 50%-иый этилацетат в топуоле, получают бутиповый эфир 16-(4-хпорфени ()-S IL, 11 с4, 15-триокси-17,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиенов ой кислоты, М 696.3427 (вычислено

696.3464), R 0,4 (этилацетат).

Аналогично, используя этипйодид вместо бутилйодида, получают этиповый эфир

16 -(4-хлорфенип)-9(k, 11 К, 15-триокс и-l7,,1 8,,1 9, 20-те транор-5-кис-13-транс-простадиеновой кислоты,.

668.3086 (вычислено 668.3151 ). Пример 4-. Повторяют способ, описанный в примере 1, используя соответствующий более полярный С-15 эпимер и соответствующий диазоапкан, и попучают спедующие спожные эфиры в качестве единственного С-15 эпимера, М для три-(триметипсипип) производ+ ных: метиповый эфир 16-,(2-хпорфенокси)-9W, l 1 о, 15-триокси-5-ци -13-транс-простадиеновой киспоты, М+ 654; метиповый эфир 16-бензилокси-9сС, 1 1 с(„15-триокси-5-цис-13-транс-проатадиеновой киспоты, М+ 634; метиповый эфир 16-(4-хлорфенокси)-9 с1» 1 1 сК, 15-триокси-5-цис-простановой киспоты, М+ 656; метиповый эфир 16-(4-бромфенокси)-9 с 1 l с 15-триокси-5-цис- 13Э г

-транс-простадиеновой киспоты, M 699; метиловый эфир 9ci 11 с(» 15триокси-1 6-(4-метоксифе кокс и )-5-цйс-13-транс-простадиеновой кисноты, М+650; метиповьгй эфир 16-(4-бифенипипокси)«

-9 с » 1 1 сК, 15-триокси-5-цис-1 3-транс-простадиеиовой киспоты, М+ 696; метиповый эфир 9 Ф, 11 с „15-триокси- 16-мети л- 16-фен окси-5-цис- 1 3-транс- простадиеновой кислоты, М+634; метиловый эфир 9К, 11сС, 15-триокси-16, 16-диметип- 16-фенокси-5=цис- 1 3-транс-простадиеновой киспоты, М 648;

+ метиповый эфир 9С ., 11< 15-триокси-16K -метипанилино-5-цис- 13-транс-простадиеновой кислоты, M+633;

7 65416 метиловый эфир 16-14-хлорфенилгио)-

9А, 11 О(, 15-триокси-5-цис-13- транс«простадиеиовой кислоты, М 670;

+ метиловый эфир 16-(3,4-дихлорфенокси)-9сА„11 А, 15-триокси-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты, М 688;

+ мэтиловый эфир 16-(2,5-дихлорфенокси)-9с4., 11с4 15-триокси-5-цис- 13-транс-простадиеновой кислоты, М 688;

+ метиловый эфир 9с4., 11 ., 15-гриокси-. !О

-1 6-(2, 3-кснлилокси-5-пнс-1 3-транс-цростадиеновой кисло ты, М 648; метиловый эфир 9с 110<., 15-триокси-16«(3,5-ксилилокси )-5 цис«13-транс-простадиеновой кислоты, М+ 648; 1З метнловый эфир 16-(2-хлор-4-метилфенокси)-9 сК, 11 ОС, 15-триокси-5-цис-13 транс-простадиеновой кислоты, М 668; метиловый эфир 16-(3 диметиламинофенокси)-9оС; 11сС, 15 триокси-5-цис-13 транс-простадиеновой кислоты, М+ 670; метилввый эфир 16-(4 хлор 1 нафтилокси)9оС, 11К, 15-триокси-цис-13«трансцростадиеиовой кислоты, М 704;

+ метиловый эфир -9 ., 11оС, 15-триокси-16-(6 метокси-2«нафтилокси ) 5-цис-.13транс-простадиеноввй кислоты, М+ 700. 36

Пример 5. Повторяют описанный в примере 1 процесс, используя lloL, 15 диокси-16-(2-нафтилокси )9оксо-17,18,19,20 тетранор-5-цнс-13 транс«цростадиеновую кислоту вместо 16 (4

-хлорфенокси)-9с, 11о(15-триокси-17, 1 8,19,20-тетранор-5-цис-13-транс»простадиеновой кислоты и получают метяловый эфйр 1 1 О, 1 8-диокси-16-(2-нафтилокси)-9-оксо-17,18,19,20-тетранор40

-5-цио-13-транэ-простадиеновой кислоты, Rf 0,3 (эчилацетат).

R1 (<) ACH(OHjXY К

НО где К -алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода;

R -оксигруппа;

Р -водород, или К и Р образуют сов2 местно оксогруппу;

А -этиленовый или транс-виниленоФ вый радикал;

X - метиленовый радикал, неэамешенный или замешенный 1 или 2 апкипьными радикалами с 1-3 атомами углерода;

У- атом кислорода ипи серы ипи

g-метиламинорадикал;

R вЂ” нафтип неэамешенный или замешенф

Э ный гапоидом, апкипьным или апкоксирадикапом, содержашим 1-3 атома углерода, бензил, фенип, незамешенный или замешенный одним ипи несколькими атомами гапоида, окснгруппой, фенильной группой, апкильным, алкенильным, гапондапкильным или апкоксипьным радикалами, содержашими .1-3 атома углерода, диапкиламиногруппой с алкильным радикалом, содержащим 1-3 атома углерода, отличающийся тем,что кислоту обшей формулы

COOH

Формула из обре тенин

Способ получения производных простановой кислоты общей формулы

НО ACH(OH)XYR где А, Х, У, R>, R>m 1 4имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с диазоалканом ипи ее соль обрабатывают апкипгапогенидом с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. J. Ырй Research,5,118(1964).

Составитель Т. Левашова

Редактор О. Кузнецова ТехредО. Андрейко Корректор П. Макаревич

Заказ 1329/46 Тираж 512 Подписное

UHHHHH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва1 Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4