Способ получения оптически активных производных простановой кислоты или их рацематов
ОПИСАНИ
И 3 О Б Р Е Т Е и И
Сеюэ Советскнх
Соцналнстнческнх республнн
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлеНо 120473 (21) 1919945/23-04 (23) Приоритет (32) 13 ° 04 ° 72
28.04.72
23б62А/72
Государственный комитат
СССР но делам изобретений и открытий
Опубликовано 0504,79,Бюллетень М 1
Дата опубликования описания 05.04,79
Иностранцы
Кармело Гандольфи, Джианфедерико Дория и Пьетро Гайо (Италия) Иностранная фирма Карло Эрба С.п.A."" (Италия) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
ПРОСТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ИЛИ ИХ РАЦЕМАТОВ
E,- -C0OR { I)
КВ
6 4 { 2)lt Щ
/ \
Яд М+
ОН
М,-(00R (K) к;бюея (x) или
Изобретение относится к способу получения новых оптически активных производных простановой кислоты или их рацематов, являюшихся аналогами природных простагландинов и обладаю щий целым рядом ценных фармакологических свойств.
Применив известный в химии простагландинов способ мягкого кислотного гидролиза (1), получают новые производные простановой кислоты общей формулы
1 з си-(6н ) ca>
Мб 4 35 где R — водород, катион щеуЖ тнбго металла или С -С -алкил; R< Hх-СН вЂ”; один йз .R> и В -водород, а другой— оксигруппа или КХи КЭвместе образуют оксогруппу; A- СН=,-С- или -C=C-> Е один из R4и R б — водород, а другой оксигрупна; R - водород или С -С -алкил; n — 3 или 4, и где цепи, связанные с атомами углерода в положении 8 и 12, имеют транс-конфигурацию в виде оптически активных изомеров или их рацематов °
Цель изобретения — расширение ассортимента производных ряда простагландинов, обладающих биологической активностью.
Предлагаемый способ заключается в том, что оптически активное или рацемическое соединение общей фор мулы - 1- dm-{Cm>}>-CX, Rg М, де R Н.(, A. Не, э, И6, и имеют вышеуказанные значения и где один из R+, R и Y -оксигруппа или
/. тетрагидропиранильная (ТГП) или диоксанильная (ДО) защитная группа, связанная с цепью с помощью зфирного кислорода, по крайней мере один
R H Нб H Y oTaHveaa oT оксигруп4
656510 пы дезтерифицируют в положении 11 и/или 15 мягким кислотным гидролизом с помошью поликарбоновой кислоты, такой как щавелевая или- лимонная кислота„ в среде растворителя, такого как ацетон или вода. При этом для получения соединений формулы 1 гидролиз проводят при 25-40 С, а для получения соединений Формулы II гидролиз соединений формулы III, где
R u R z вместе образуют оксогруппу, проводят при температуре дефлегмации.10
Для гидролиза предпочтительно используют 0,1-0,25 н. кислоты в присутствии сорастворителя с низкой точкой кипения, который хорошо смешивается с водой и легко удаляется в 15 вакууме в конце реакции.
11елевые соединения выделяют и очищают известными способами.
Пример 1. В атмосфере азота 20 при перемешивании к смеси (f5-карбоксиметоксиэтил) -трифенилфосфонийбромида (6,15 r) и 13t-14-хлор"9d,, 11с „ 15Я-триоксипентанорпрост-13-ен-6-аль-у—
-лактол-11 d,15S-бис-ДО-эфира (2,6 г) в сухом ДМСО (32 мл), охлажденной до
12-15 С, добавляют раствор свежеперегнанного трет-бутилата калия. (3,05 г) в сухом ДИСО (42 мл). После перемешивания в течение 10 мин охлаждают и. Разбавляют водой (75 мл).
Водную фазу экстрагируют несколько раз эфиром для удаления трийенилфосфоксида.
Соединенные органические фазы после повторного экстрагирования раствором NaHCO отбрасывают, затем РН соединенных водных фаз доводят до
4,5-4р7 с помощью кислоты и экстрагируют смесью пентан-эфир (1:1).
Соединенные органические экстрак- 40 .ты промывают насыщенным раствором (NH4) 804 до нейтральной реакции, вы4 2 сушивают Na280< и выпаривают досуха в вакууме, получая 5с, 13t-.14-хлор-9Ф-, 11 сС, 158-триокси-3-оксапроста-.45
-5,13-диеновую кислоту-11с(., 15S-бис-DO-эфир, или 14-хлор-3-окса-PGP
-11 с(., 158-бис-DO-эфир.
Используя этот -метод, 11 ф.,158-бис-D0-эфиры и 11,15-бис-ТГп-эфиРы 14- 50
-xJIopslaKTdRoB вводят во взаимодействие с (Ь-карбоксиметоксиэтил) вЂ, (p-карбоксиметилтиоэтил)-р, (4-карбокси-транс-бут-З-енил)-, (4-карбок си-цис-бут-3-енил) — или (4-карбоксибут-3-инил)-трифенилфосфонийбромидом
55 для син геза следующих бис- (11А,15-00- или 11с(,,15-ТГП) -эфиров простадиеновых кислот, а также оптически активных иэомеров или их рацематов:
5с,l3t-14-хлор-9с(р11 с -,15Я-триок- 60 ск-3-оксапростадиеновая кислота, маслО;
5с 131-14-хлор-9 с(.рll ср158-триокси-3-тиапростадиеновая кислота, маслоу 65
2с,5с,13t-14-хлор-9 Д.,llсС,15S-триоксипростатриеновая кислота, Mdc ло
2t 5с,13t, 14-хлор-9(j(11 0(15$-триоксипростатриеновая кислота, масло;
5ср13 -14-хлор-9 с(-,11 сК.р15Я-триоксипроста-2-ин-5,13-диеновая кислота, масло;
5c,13t-14-хлор-9 сС,11 р(,,15R-триокси-3-оксапростадиеновая кислота, масло;
5с,l3t-14-хлор-9К,11са,15R-триокси-3-тиапростадиеновая кислота, масло;
2с,5с,13t-14-хлор-9 с(,,11 сС,15R,-триоксипростатриеновая кислота, масло;
2t,5с,l3t-14-хлор-9 сС,ll oC,15R-триоксипростатриеновая кислота, масло;
21р5ср13 -14-хлор-9,11аС,15В-триоксипростатриеновая кислота, масло;
5с,13t-14-хлор-9с,11 о(.,15Я-триоксипроста-2-ин-5, 3-диеновая кислота, масло;
5с,l3t-l4-хлор-9 Ф.р11 сС,15S-триокси-3-окса-20-Ю-гомопростадиеновая кислота, масло;
5с,13 -14-хлор-9 сС,11 с,152-триокси-3-окса-20-(e-гомопростадиеновая кислота, масло;
5с,13t-14-хлор-lá-метил-9 а .,11 аС, 15S-.òðèîêñè-3-оксапростадиеновая кислота, масло;
5с,13 -14-хлор-lб-метил-9оС,11с, 15R-триокси-3-оксапростадиеновая кислота, масло;, 5с, 13t-14-хлор-16-метил-9 К,llоС, 15S-триокси- 3-оксапростадиеновая кислота, масло;
5с,13t-14-хлор-9 +,11 са,15S-триокси-3-тиа-8,12-диизопростадиеновая кислота, маслоу
2с,5с,l3t-14-хлор-9р(,11,,15S-триокси-8-12-диизопростатриеновая кислота, масло;
2 t, 5ñ, l 3t-14-хлор-9М, 11 оР, 15S-триокси-8,12-диизопростатриеновая кислота, масло;
5с,13t-14-хлор-9 P,ll с,15R-триокси-3-окса-8,12-диизопростадиеновая кислота, масло;
5с,13 -14-хлор-9 )Ь,11 сСр15В-триокси-3-тиа-8,12-диизопростадиеновая кислота, масло;
2с,5с,13t-14-хлор-9 p,llñà,15R-триокси-8,12-диизопростатриеновая кислота, масло;
2t,5с,13t-14-хлор-9 Р llс(.,15R-триокси-8,12-диизопростатриеновая кислота, масло;
5с,13 -14-хлор-9 фр11р;(.g15R-триокси-8,12-диизопроста-2-ин-5,13-диеновая кислота, масло;
5с,13t-14-хлор-9 Р,11 с(.,15S-триокси-8,12-диизопроста-2-ин-5,13-диеновая кислота, масло;
656510
5с,13t-14-хлор-9 Р,ll d.,15Б-триокси-3-окса-20-(9-гомо-8,12-диизопростадиеновая кислота, масло;
5с,13t-14-хлор-9 )Ъ, 1 с(,15R-триокси-3-окса-20- Ю-гомо-8,12-диизо,простадиеновая кислота, масло;
5с,13t-l4-хлор-lб-метил-9)Ъ,11 о(, 5
15Б-триокси-3-окса-8,12-диизопростадиеновая кислота, масло;
5с, 13t-14-хлор-16-метил-9 f3, l l d
15R-триокси-3-окса-8,12-диизопростадиеновая кислота, I0 которые могут быть переведены в сложные метиловые эфиры и затем деэтерифицированы.
Пример 2. В атмосфере азота при перемешивании к смеси 9 с,11 д., 15S-триоксипентанорпрост-13-ин-6-аль- f -лактол-11сС-15Б-бис-ТГП-эфира (1,3 г) и (4-карбоксибутил)-трифенилфосфонийбромида (3,08 r) в сухом
ДМСО (16,5 мл), охлажденной до 15- 20
18 С, добавляют трет-бутилат калия (l,54 г, свежеперегнанный) в сухом
ДМСО (20 мл).
После перемешивания в течение
12 ч при комнатной температуре разбавляют водой (40 мл), несколько раз экстрагируют эфиром для удаления трифенилфосфоксида.
Соединенные органические фазы повторно экстрагируют 0,5 í. Na0H и отбрасывают.
Объединенные водные фазы подкисляют до рН 4,5-4,7 и повторно экстрагируют смесью пентан-эфир (1:1) .
Соединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором 35 (ИН4) БО1до нейтральной реакции, высушйвают БаяБО4 и выпаривают досуха в вакууме, йолучая 5с-9 с(.,11 с, 15S-триоксипрост-5-ен-13-иновую кислоту-ll cL.,15S-бис-ТГП-эфир, или 13,14- 40
"дегидро-PGF>g- 11 d-, 15Б-бис-ТГП-эфир (1,43 г), t с4.!Т,= -18 в виде бесцветного масла.
Аналогично 11,15-бис-ТГП- и ll 15-бис-DO-эфиры 13,14-инлактолов обра- 45 батывают (4-карбоксибутил)-трифенилфосфонийбромидом для получения следующих прост-5-ен — 13-иновых кислот--бис-(11 d.,15-ТГП- или 11 с(,,15-РО)—
-эфИров, а также оптически активных изомеров или их рацематов:
5с-9 d.,ll К,15S-триоксипрост-5-ен-13-иновая кислота;
5с-9 d,,ll E,15R-триоксипрост-5-ен-13-иновая кислота;
5с-9 с(,,11 N,15S-триокси-20-Ю-гомопрост-5-ен-13-иновая кислота;
5с-9 d.,ll d.;15R-триокси-20- гомопрост-5-ен-13-иновая кислота;
5с-16-метил-9 d,11с(.,15Б-триоксипрост-5-ен-13-иновая кислота;
5с-16-метил-9 с(.,11 с(.,15Н-триоксипрост-5-ен-13-иновая кислота, 5с-9 P,ll d,15S-триокси-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота;
5с-9 p,ll d,15R-триокси-8,12-диизопрост-5-ен-!3 †иво кислота;
5с-9 Pi,-11 &,15S-триокси-20- а>-гомо-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота;
5с-9,11 с(.15R-триокси-20- 4и-гомо-8,12-диизопрост-5-ан-13-иновая кислота;
5с-16-метил-9,11 с(,,15S-триокси-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота;
5с-16-метил-9 $,11 с(.,15R-триокси-8,12-диизопрост-5-ен-l3-zzoaa кислота, которые могут быть деэтерифицированы или переведены в сложные метиловые эфиры и затем деэтерифицированы.
Пример 3. Аналогично примеру 2 при использовании тех же производных трифенилфосфонийбромида, что и в примере 1, получают следующие прост-5-ен-13-иновые кислоты-бис-(11с „,15-ТГП- или 11 сС,15-DO)-эфиры, а также оптически активные изомеры или их рацематы:
5с-9 с(.,ll с .,15Б-триокси-3-оксапрост-5-ен-13-иновал кислота;
5с-9 с,llФ,15S-триокси-З-тиапрост-5-ен-13-иновая кислота;
2с,5с-9 С,11 d,,15S-триоксипроста-2,5-диен-13-иновая кислота;
2t,5с-9 сК,ll d.,15S-триоксипроста-2,5-диен-13-иновая кислота;
5с-9 d.,ll сс,15S-триоксипрост-5-ен-2,13-дииновая кислота;
5с-9 d.,ll сс,15R-триокси-3-оксапроста-5-ен-13-иновая кислота;
5с-9 P,ll d.,l5S-триокси-3-окса-8,12-диизопрост-5-ен-l3-иновая кислота;
5с-9 P,11сс,1 В-триокси-3-окса-8,12 -диизопрост-5-ен-13-иновая кислота;
5с-9 р,ll с(.,15Б-триокси-З-тиа-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, которые могут быть деэтерифицированы или переведены в сложные метиловые эфиры и затем деэтерифицированы.
Пример 4. В атмосфере азота к смеси 13t-14-хлор-9 P,lloL.,15S-триокси-8,12-диизопрост-13-ен-б-аль- f-лактол-11,15-бис-D0- эфира (2,6 г) и (4-карбоксибутил) -трифенилфосфонийбромида (6,1 r) в сухом ДИСО (32 мл) при 15-18 С добавляют раствор свежеперегнанного трет-бутилата калия (3,05 r) в сухом ДМСО (42 мл) в течение 5 мин.
После перемешивания в течение
15 мин разбавляют водой (75 мл) и обрабатывают обычным образом (удаление трифенилфосфоксида с помощью эфира, подкисление щелочных водных фаз и повторное экстрагирование смесью пентан — эфир (1:1)) для получения 5с,13t-14-хлор-9)Ь,11с(.,15Б-триокси-8,12-диизопростадиеновсй кислоты-11 сс,15Б-бис-DO-эфира (2, ), или 14-хлор-8,12-диизо-РГГ -158-бис-DO-эфира.
656510
Используя (4-карбоксибутил)-трифенилфосфонийбромид для образования илнда путем обработки трет-бутилатом калия или метилсульфинилкарбанидом, 11,15-бис -DO- и 11,15-бис-ТГП-эфиры
14-хлорлактолон вводят в реакцию для получения следующих простадиеновых 5 кислот-бис-(11с(.,15-DO- или ll &,15-ТГП)-эфиров, а также оптически активных изомерон или их рацематон:
5с,13t-14-хлор-9 о,ll Ф,15S-триоксипростадиеноная кислота; 10
5с, 13t-14-хлор-9 сС, 11 Ф., 15R-три" оксипростадиеноная кислота;
5с,13 -14-хлор-9 п,11 сС,158-триокси-20-Ю-гомопростадиеновая кислота;
5с,13t-14-хлор-9ф.,11 о(.,15R-триокси-20-Ю -гомопростадиеновая кислота;
5с,13 -14-хлор-lб-метил-9 а -,11с6, 15S-триоксипростадиеноная кислота;
5с,13t — 14-хлор-16-метил-9 с(,11 а(,, 15R-триокси-8,12-диизопростадиеновая кислота;
5с,l3t-14-хлор-9 о(.,11 Х,,15R-триокси-20- И>-гомо-8 12-диизопростадиеУ
25 новая кислота;
5с,13t-14-хлор-lб-метил-9 Р,11 d„
15R-триокси-8,12-диизопростадиеновая кислота;
5с,13t. — 14-хлор-16-метил-9 )Ь,11 cL, 1ББ-триокси-8,12-диизопростадиеновая кяслота, которые могут быть деэтерифицированы или переведены в сложные метиловые эфиры и затем деэтерифицированы. 35
Пример 5. В атмосфере азота при перемешивании к смеси dg-13t-14-хлор-9 сК,11 с,l5S-триоксипентанорпрост-13-ен-6-оной кислоты- -лактол-11 d. 15S-бис-ТГП-эфира (8,28 r) и 40 (4-карбоксибутил) -трифенилфосфонийбромида (27,6 г) в сухом ДМСО (120 мл), охлажденной при 17 — 20oC„ добавляют раствор трет-бутилата калия (15,68 г) н сухом E_#_CO (180 мл). 4
Перемешивают 14 ч при комнатной температуре, разбавляют водой (300 мл) и обрабатывают обычным образом для образования d.2-5с-9сС.,11 d.,15S-триоксипрост-5-ен-13-иновая кислота50
-lid. 15-бис-ТГП-эфира (7,95 r) .
Этот продукт (1,95 r) в бензоле обрабатывают эфирным раствором диазометана (1,25 экв) и через 15 мин выпаривают досуха в вакууме для получения сырого сложного метилового эфи- 55 ра (2 r), который растворяют в ацетоне (115 мл) и нагревают с 0,1 н., раствором щавелевой кислоты (80 мл) в течение 12 ч при 40 С.
После удаления ацетона в вакууме 60 водную фазу экстрагируют несколько раз эфиром, соединенные "органические фазы про.бывают насыщенным раствором (МН4) SO высушивают Na Этот продукт пропускают через колонку с силикагелем (30 г), элюируют смесью циклогексан - этилацетат (65: :35) и получают чистый d2-13,14-дегидро-PGFZ -сложный метиловый эфир (1,22 r), т.пл. 74,5-75,5 С. Масс-спектр, m/е: 348 (М+Н О), 330 (М+-2Н О), 317 (М+2Н О-ОСНОВ), 312 (М+-3Н О), 292 (М+2СЙ =С (OH) ОСН ) . Раствор этого соединенйя (О, б г) н смеси метанола (76 мл) и воды (8 мл) обрабатывают KOH (0,4 г) в, течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют насыщенный раствор NaH PO4 рН 6,4-6,8 и после удаления метанола в вакууме разбавляют 0,1 н. раствором щавелевой кислоты. Экстрагируют эфиром, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором (NH4) PO, высушивают 4 з (а 8О4, удаляют растворитель в вакууме и выделяют чистую df-5c-9 с(,11 (, 15S-триоксипрост-5-ен-13-иновую кислоту (0,52 г), т.пл. 80-82 С. Пример б. Используя избыток илида, полученного из (4-карбоксибутил)-трифенилфосфонийбромида и свежеперегнанного трет-бутилата калия или метилсульфинилкарбанида, и 11,15-бис-ТГП- или 11,15-бис-DO-эфиры 14-хлорлактолон, получают прост-5-ен-13-иноные кислоты-бис-(11 с(-,15-ТГП- или 11с,15-00) -эфиры, а также оптически активные изомеры и их рацематы: 5-цис-9 c(.,Ill.,15S-триоксипрост-5-ен-13-иноная кислота; 5-цис-9 с,11 сХ.,15R-триоксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5-цис-9 c(. 1 1 с(-,15S-триокси-20-Ю-гомопрост-5-ениновая кислота; 5-цис-9с6,11 с(,15й-триокси-20- 6и-гомопрост-5-ен-13-иновая кислота; 5-цис-16-метил-9 Ы,,llс(.,15S-триоксипрост-5-ениновая кислота; 5-цис-16-метил-9 с6,11 c(,,15R-триоксипрост-5-ен-13-иновая кислота; 5-цис-9 p,ll К,158-триокси-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота; 5-цис-9 р,11 с(.,15R-триокси-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота; 5-цис-9 $,11c(.,15S-триокси-20-0и-гомо 8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота; 55-цис-9 ф 11 д,,l5R-триокси-20-uu— -гомо-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота; 5-цис-16-метил-9 f5,11с,15R-триокси-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота; 5 цис-16-метил-9 P y11с(,,15R-три окси-8,12-диизопрост-5-ен-13-ивовая кислота, которые могут быть деэтерифициронаны или переведены в сложные метиловые эфиры и затем дезтерифициронаны. П р н м е р 7. Используя (— -карбоксиметоксиэтил)-трифенилфосфо6565 нийбромид, как в примере 6 получают: 5с-9
15R-эпимер, масло; 5с-9 N 11 с(,15S-триокси-3-окса-20- GII-гомопрост-5-ен-13-иновую кислоту и ее 15R-эпиглер, масло; 5 5с-9 Р,11 а(.,15S-триокси-3-окса-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновую кислоту и ее 15К-эпимер, масло. Исходя из (p-карбоксиметилтиоэтил) -трифенилфосфонийбромида, аналогично примеру б синтезируют 5-цис-9 с(.,11 с,l5S-триокси-З-тиапрост-5-ен-13-иновую кислоту и ее l5R-эпимер, масло; 5-цис-9,11 с(.,15S-триокси-3-тиа- 15 -20-Ю -гомопрост-5-ен-13-иновую кислоту и ее 15R-эпимер, масло; 5-цис-9,11 с(.,15S-триокси-З-тиа-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновую кислоту и ее 15R-энимер, масло. 20 Из (4-карбокси-цис-бут-3-енил)-трифенилфосфонийбромида подобно примеру б получают 2с,5с-9с,ll -,15Я-триоксипроста-2 5-диен-13-иновую кислотч и ее 15R-эпимер, масло, и 2с,5с-9 P „„11 с,15S-триокси-8,12-диизопроста-2,5-диен-13-иновую кислоту и ее 15R-эпимер, масло. При обработке (4-карбокси-транс-бут-3-енил) -трифенилфосфонийброми30 дом по методике примера 6 получают 2t,5с-9К,11е(.,15Я-триоксипроста-2,5-диен-13-иновую кислоту и ее 15R-эпимер, масло, и 2t,5с-9 P,1l d-,15R-триоксипроста-2,5-диен-l3-иновую кислоту и .ее 15R-эпимер, масло. Используя (4-карбоксибут-3-инил)— -трифенилфосфонийбромид, аналогично примеру б получают 5с-9 d.,11 а(,,15S- 40 -триоксипрост-5-ен-2,13-дииновую кислоту и ее 152-эпимер, масло. Все перечисленные выше соединения могут быть деэтерифицированы или переведены в сложные метиловые эфиры и 45 затем деэтерифицированы. Пример 8. При перемешивании раствор 5с,13t.-14-хлор-9 г(.,11 с6, 15S-триоксипроста-5,13-диеновой кислоты-11 %,15S-бис-ТГП-эфира (1,4 г) в ацетоне (28 мл), охлажденный до (-18) С, обрабатывают реагентом Джонса (2,8 мл, приготовлен путем добавления концентрированной серной кислоты (61 мл) в хромовый ангидрид (70 r) в воде {250 мл)). Перемешивают при (— 10) †(— 12) С в течение 20 мин, разбавляют бензолом (80 мл), промывают насышенньгл РаствоРом (ИН4) ЯО, до нейтральной реакции, высушивают Na SO4, выпаривают досуха в вакууме б0 и йолучают в виде масла 5с,13t-14-хлор-lid-,15ß-диокси-9-оксопростадиеновую кислоту-11,15-бис-ТГП- эфир, (d.) р = -82 (хлороформ), который затем деэтерифицируют в ацетоне с по- 65 10 10 мощью 0,1 н. раствора щавелевой кислоты. П р и м e p 9, Как в примере 8, используя 5с-9,ll Ф-,15Я-трноксипрост-5- ен-13-иновую кислоту-11,15-бис-ТГП-эфир, получают 5с-11 а(.,15S-диокси-9-оксопрост-5-ен-13-иновую кислоту-11,15-бис-ТГП-эфир, (с() . -82,6 (хлороформ). Раствор этого соединения (1,4 r) в ацеточе (200 мл) обрабатывают 0,1 н. раствором щавелевой кислоты (270 мл) при 33-37 С в ечени 6 ч, удаляют ацетон в вакууме н водную фазу несколько раз экстрагируют эфиром. Соединенные органические экстракты (250 мл) промывают насыщенным раствором (NH4) S04 до нейтральной реакции, высушивают Ха S04 и выпаривают досуха в вакууме. Остаток (1,1 r) пропускают через колонку с силикагелем, промытым кислотой (75 г), элюируя смесью циклогексан - этилацетат (150:50). Силикагель (l «r) перед загрузкой в колонну обрабатывают. 7 н. НС,0 (2,2 л) при перемешивании в течение 2 ч, отфильтровывают, промывают до исчезновения С1 -ионов в промывке и активируют при 120 С в вакууме в течение двух суток. Злюаты выпаривают в вакууме и в виде масла получают 5-цис-lld.,15Я-диокси-9-оксопрост-5-ениновую кислоту, или 13,14-дегидро-РВЕ (0,75 r), (с(.) = -15,1 (этанол) . При использовании 15R-эпимера получают в виде масла 5с-11сй,l5R-диокси-9-оксопрост-5-ен-13-иновую кислоту, или 13,14-дегидро-15-эпи-PGE (о -) =-+31,6 (этанол) . tI р и м е р 10. Исходя из соответствующего 9,11,15-триоксипоостановой кислоты-l1,15-эфира (DO- или ТГП-эфир) или ее сложного метилового эфира после окисления реагентом Джонса и последующей деэтерификации получают следующие оптически активные изомеры и их рацематы ((сС) определяют в хлороформе): 5с,13t.-14-хлор-ll о(,,15S-диокси-9-оксонростадиеновая кислота; 5c,13t-l4-хлор-11о(.,l5R-диокси-9-оксопростадиеновая кислота; 5с,13t-l4-хлор-lб-,метил-lid.,lSS-диокси-9-оксопуостадиеновая кисло- та, (с j > = -48; 5с,13t-14-хлор-lб-метил-lla(.,15R-диокси-9-простадиеновая кислота, (d.) = -49; 5с,13t. — 14-хлор-lб-метил-11с(.,15S-диокси-9-оксо-3-оксапростадиеновая кислота, масло; 5с,l3t-14-хлор-lб-метил-ll а(.,15R-диокси-9-оксо-3-оксапростадиеновая кислота,.масло; 5с,13t-14-хлор-llс4,15S-диокси-9-окср-20- ьв-гомопростадиеновая кислота; (d )1 = -55 656510.5с,13t-14-хлор-11с(.,15R-диокси-9-оксо-20- N-гомопростадиеновая кислота; (д-) = -4Й 5с,l3t-14-хлор-lб-метил-Ill,15S-диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновая кислота; (d,) ) = 40,; 5с,131-14-хлор-ll а(.,158-диокси-9-оксо-8 12-диизопростадиеновая Ф кислота; (А ) = -33; 5с,13t-l4-хлор-ll c(,,15S-диокси-9-оксо-20-Ы -гомо-8,12-диизопростадиеновая кислота, масло; 5с,l3t-14-хлор-ll d.,l5S-диокси-9-оксо-20- Qu-гомо-З-оксо-8,12-диизопростадиеновая кислота, масло: 5с,13t.-14-хлор-lá-метил-ll+,15R-диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновая кислота, маслоу 5с,i3t-14-хлор-11а(.,15R-диокси-5-оксо-8,12-диизопростадиеновая кис-. лота, масло; 5с,13t-14-хлор-11Д,,15R-диокси-9-оксо-20- Ю-гомо-8,12-диизопростадиеновая кислота, .масло; 5c,13t-l4-хлор-11 d.,l5R-диокси-9-окси-20- uU-гомо-З-окса-8,12-диизопростадиеновая кислота, масло; 5с,13t.-14-хлор-ll о,15S-диокси-9-оксо-3-оксайростадиеновая кислота, масло; 5с,13t-14-хлор-il d. 15R-диокси-Я-оксо-3-оксапростадиеновая кислота, масло; 5с 13t-14-хлор-11 oL 158-диокси-9-оксо-3-окса-8,12-диизопростадиеновая кислота-, масло; 5с,13t-14-хлор-11с,15R-диокси-9-оксо-3-окса-8,12-диизопростадиеновая кислота, масло; 5с-11 с,15S-диокси-9-оксопростен-13-иновая кислота; (c(-)1 = -15 у 5с-11 ф,,l5R-диокси-9-окСопростен-13-иновая кислота; 5с-11 с,l5S-диокси-9-оксо-20- -гомо-простен-13-иновая кислота, (о(.1 р = -14,2, т.пл. 41,5-43,5 С; 5с-16-метил-Il cd 15S-диокси-9-оксопростен-13-иновая кислота, (oC) 1) = -16,3; О 5с-11с(,15S-диокси-9-оксо-3-окса:простен-13-иновая кислота, масло; 5с-11 с,15S-диокси-9-оксо-3-окса-20-(O-гомопростен-13-иновая кислота, масло; 5с-16-метил-11 Ы,,15R-диокси-9-оксопростен-13-иновая кислота, ((.) =. -18,3; 5с-11 d,15R-диокси-9-оксо-20-(Ю-гомопростен-13-иновая кислота, (oL) y = -17 5с-ll с(.,15R-диокси-9-оксо-3-окса-20-(ю-гомопростен-13-иновая кислота, масло; 5с-16-метил-11 с,15R-диокси-9-, "оксо-3-оксапростен-13-иновая кислота, масло; 5с-11 4,, 15R-диокси-9-оксо-3-оксапростен-13-иновая кислота, масло; 5с-11 c(-,15S-диокси-9.-оксо-8,12" -диизопростен-13-иновая кислота, (c(.), = +20 5с-lб-метил-11Ф,15S-диокси-9-оксо-8,12-диизопростен-13-иновая кислота, (d, ) = +23; 5 5с-11 с,15Б-диокси-9-оксо-20-ии-гомо-8,12-диизопростен-13-иновая кислота, (& ) = +26 5с-11 с, 15S-диокси-9-оксо-3-окса-8,12-диизопростен-l3-zvoaaa кисщ лота, масло; 5с-16-метил-11 Ы,15S-диокси-9-оксо-З-окса-8,12-диизопростен-13-иновал кислота, масло; 5с-llct,15S-диокси-9-оксо-3-окса15 -20- Gu-гомо-8 12-диизопростен-131 -иновая кислота, масло; 5с-11 с(.,15R-диокси-9.-оксо-8,12-диизопростен-13-иновая кислота, масло; 5с-16-метил-11 &,15R-диокси-920 -оксо-8,12-диизопростен-13-иновая кислота, масло; 5с-11с,15R-диокси -9-оксо-20-И)-гомо-8,12-диизопростен-13-иновая кислота, масло; 25 5с-11 с(.,15R-диокси-9-оксо-3-окса-8,12-диизопростен-l3-иновая кислота, масло; 5с-11 %,15R-диокси-9-оксо-3-окса-20- Ю-гомо-8,12-диизопростен-13-иновая кислота, масло; 5с-16-метил-11 c(.,15R-диокси-&-оксо-3-окса-8,12-диизопростен-13-иновая кислота, масло. Пример 11. Раствор ЙЕ-5с, 13t-14-хлор-9 о(.,11 о(.,15S-триоксипростадиеновой кислоты-11 аС.,15S-бис -ТГП-эфира (0,228 г) в пиридине (0,6 мл) обрабатывают ангидридом уксусной кислоты (0,3 мл) при комнатной температуре. Через 12 ч выливают 40 в 20%-ный раствор лимонной кислоты (10 мл)„ несколько раз экстрагируют эфиром1;(80 мл). Объединенные органические фазы промывают 2 н. раствором лимонной кислоты, водой и насьпценным 45 раствором (NH4)< ЯО до нейтральной реакции, высушивают Na df-5c,13t-9 d.,Il &,I5S-триоксипростадиеновую кислоту-ll d,15S-бис-ТГП-эфир-9-ацетат (0,24 г). Раствор этого соединения в ацетоне (24 мл) обрабатывают 0,2 н. раствором лимонной кислоты, нагревают 20 ч при 38-40 С, удаляют ацетон в вакууме и экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают до нейтральной реакции, высушивают, выпаривают досуха в вакууме, остаток (0,18 r) пропускают через колонку с силикагелем (1,4 г), 60 промытым кислотой, и элюируют смесью циклогексан — этилацетат (150:50). Элюаты упаривают в вакууме и выде яют в виде масла dP.-5c,l3t-14-хлор-9 с(,,ll оС,15S-триоксипростадиеновую 65 кислоту-9-ацетат. 13 6 Исходя из соответствующих 9,11 д., 15-триокси-11с,15-бис-ацетальных эфиров, путем обработки в пиридине подходящим ангидридом кли хлорангидридом карбоновой кислоты с последующей дезтерификацией получают: 5с,13t-14-хлор-9 с«.,11сС,15S-триоксипрастадиеновую кислоту-9-пропионат; 5с,13t-14-хлор-9 а(.,lloL,,15S-триокси-простадиеновую кислоту-9-п-фенилбензоат; 5с,l3t-l4-хлор-9 а{.,11Ы,15Б-триоксипростадиеновую кислоту-9-бензоат; 5с-9<К,11с«.,15Б-триоксипростен-13-иновую кислоту-9-ацетат; 5а-9 а{.,11 с{.,15S-триоксипростен-13-иновую кислоту-9-п-фенилбензоату 5с-9 с(.,11 с{.,15S-триоксипростен-13-иновую кислоту-9-пропионат; 5с-9с(.,11 d,15S-триоксипростен-13-инавую кислоту-9-бензоат; 5с 13t-14-хлор-lб-метил-9«,11 <, 15S-триоксипростадиеновую кислоту-9-ацетат; 5с,13 -14-хлор-lб-метил-9 с(.,11с{., 15S-zpaozcznpoaramvesoaye кислоту-9-п-фенилбензоат; 5с,13t-14-хлор-lб-метил-9 aC.,lloL, 15S-триоксипростадиеновую кислоту-9-бензоат; 5c„13t-14-хлор-16-метил-9 «К.,11с(,,— 15Б-триоксипростадиеновую кислоту-9-пропионат; 3 5с-9 с,ll d.,15S-триоксипростен-13-иновую кислоту-9-ацетат; 5с-9 с,ll d,i5S-триоксипростен-13-иновую кислоту-9-и-фенилбензоат; 5с-9а«.,11 Ф,15Я-триоксипростен-13-иновую кислоту-9-бензоату 5с-9 Ы.,ll «,15S-триоксипростен-13-иновую кислоту- 9-пропионат, масло. Пример 12. При перемешивании раствор 5с,13t-14-хлор-9 d.,ll сС,, 15S-триокси-8,12-диизопростадиенбвой кислоты-11 с«,,15Б-бис-DO-эфира (2,4 r) в ацетоне (48 мл), охлажденный до (-20) С, обрабатывают реагентом Джонса (4,8 мл). Перемешивают при .(-20) -(-10) С в о .течение 25 мин разбавляют бензолом (160 мл) и промывают насыщенным растВороМ (ИН,() SO {10x15 мл) до нейтральной реакции. Промывку экстрагируют бензолом, объединенные органические фазы высушивают Na 5с,13t-14-хлор-ll %,15S-диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновую кислоту-ll с«.,15S-бис-DO-эфир (2,4 г). раствор этого продукта в ацетоне (100 мл) обрабатывают 0,1 н. раствором щавелевой кислоты в течение 5 ч при 38 C и после удаления ацетона в вакууме водную фазу экстрагируЬт эфиром {5х20 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным рас вором {ГН4) БО до 56510 4 -триоксипростен-13-иновой.кислоты.-11,15-бис-эфира и спирта (с пос5 30 ! 35 65 нейтральной реакции, высушивают, выпаривают досуха, остаток пропускают через колонку с силикагелем (150 г), промытым кислотой, элюируют смесью этилацетат — циклогексан (1:1} и после удаления растворителей в вакууме выделяют чистую 5«:,13t — 14-хлор-11К,15S-диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновую кислоту, или 14-хлор-8,12-диизо-PGBg (0,92 r), !с(.)> = — -46 (хлороформ). Пример, 13. К раствору 5с-9 d„,ll с«.,15S-триаксипрастен-13-иновой кислоты-11 с(,,15Б-бис-ЙО-эфира в пиридине (2,75 мл) и метиленхлориде (27 мл) добавляют н-актанол (0,9 г) и циклогексилкарбодиимид (0,5 г). Через 2,5 ч фильтруют, концентрируют фильтрат в вакууме до небольшого объема, пропускают через колонку с силикагелем, эхпоируют сме-„ сью циклогексан — этилацетат — Пиридин (800:200:5) и выделяют чистый 5с-9 а«,,11 d,,l5S-триаксипростен-13тиновая кислота-актиловый эфир-llñ6,15Я -бис-ЮΠ†эф (0 96 г,),. К раствору эта&о соединения в ацетоне (50 мл) добавляют 0,1 н. раствор щавелевой кислоты (40 мл), нагревают 12 ч при 35 — 40 C, удаляют ацетон в вакууме, экстрагируют водную фазу эфиром, экстракты промывают насыщенным растворам НаСЙ,высушивают Na2SO<,выпаривают досуха в вакууме, пропускают остаток через колонку с силикагелем, элюируют смесью циклогексан — этилацетат (7:3) и получают чистую 5с-9 о(.,11 с(.,15Б-триоксипростен-13-иновую кислоту-октиловый эфир, (сЕ ) g = +19,2 (хлороформ) . Исходя из 5с,13t-14-хлортриоксипростадиен-11,15-бис-эфира или 5следующей возможной деэтерификацией), получают эфиры (11,15-бис-эфир-ll,15 -00- и 11,15-ТГП-эфир и 11,15-свободные спирты) следующих соединений ((с(.) g определяют в хлороформе): 5с-9 с{,lla.,15S-триоксипростен-13- иновая кислота — трихлорэтиловый эфир, (с )-П = +20 5с-9 с«.,11 с{.,15S-триокскпростен-13-иновая кислота-и-дециловый эфир, +21о . 5с-9 «(., 11 + 15S-rpvoxcvnpoczee-13-ивовая кислота-н-октадециловый эфир, (с ) = +17,2О; 5с-9 с(,11<а,15S-триоксипростен-13-иновая кислота-н-додециловый эфир, (с{) П = +20 5с-9 «С,11с«,,15S-триоксипростен-13-иновая кислота-н-гексиловый эфир„ (сС )1 — — +23 5с-9 с(,11 с6, 15S-триокси-?O- ж -гомо-простен-13-иновая кислота-н-октиловый эфир; 5с-9«Х,11«,15S-триокси-20- OU-гомопростен-13-иновая кислота-н-децил вый эфир, (с{ ) = +26à656 51 5с-9 cL,11 оС.,15S-триокси-20- И -гомопростен-13-иновая кислота-н-октадециловый эфир, (а ) = +24 5с-9 ф,11 с,15S-триоксй-20- Ю-гомопростен-13-иновая кислота-трихлорэтиловый эфир, (сХ )т = +25,8 5с-9с,11 сбр15S-триокси-20- а)-го- 5 мопростен-13-иновая кислота-í-reKCHловый эфир, (d.) = -128"; 5с-16-метил-9 о .,11 са.,l5S-триоксипростен-13-иновая кислота-н-октиловый эфир, (o(.) р = +27 )О 5с-16-метил-9 с -, 11 сС, 15S-триоксипростен =13-иноья кислота-н-дециловый эфир, (с ).д = +26 5с-16-метил-9 сС,11 W,158-триоксипростен-13-иновая кислота-и-октаде15 циловый эфир, (o) = +22,8О; 5с-16-метил-9 ll d.,15S-триоксипростен-13-иновая кислота-н-гексиловый эфир, (с(.) 1 = +29 д.. 5с-lб-MeTHJ1-9с . 11 W 158триокси простен-13-иновая кислота трихлорэтиловый эфир, (< )> = +30„- 5с 13t-14-хлор-9 11,,158-триоксипростадиеновая кислота-трихлорэтиловый эфир, (d )y = -4 у 5c,l-3t-14-хлор-9 <,lick,15S-три- 26 оксипростадиеновМя кислота-н-октиловый эфир, (d.) ð = +1 ; 5с,13t-14-хлор-9 Ы,ll сС 158-триоксипростадиеновая кислота-н-гексиловый эфир, (oL)3l = -5,4 g 30 5с,13t-14-хлор-9 д.,11 аФ-,15S-триоксипростадиеновая кислота-н-дециловый эфир, (сС) р = -4 ; 5с, 13t-14 -хлор-9 сС, 11 аМ., 158-триоксипростадиеновая кислота-н-додеци- 35 ловый эфир (с ),1 = -20 у 5с, 13t-14"хлор-9 с(.,11 d 15S-триоксипростадиеновая кислота-н"октадециловый эфир, масло, а также эфиры следующих соединеиий (в ИК-спектре эфирная полоса. 1720 см ): 5с 13t. †.14-хлор-9 Д. 11 аС 158-три-. окси-20-(О-гомопростадиеновая кислота-трихлорэтиловый эфир; 5с,13t-l4-хлор-9 с(.,11Д„,15S-три- 45 окси-20- Се-гомопростадиеновая кислота-н-гексиловый эфир; 5с,13t-14-хлор-9,11сМ.,158-триокси-20-ии-гомопростадиеновая кислота-н-октиловый эфирр 50 5с, 1 ЗФ.-1 4-хлор-9 с(., 11 Ф, 158-,триокси-20-Ю -гомопростадиеновая кислота-н-дециловый эфиру 5с,l3t-14-хлор-9с,ll,15S-триокси-20-СЮ-гомопростадиеновая кисло- 56 та-н-додециловый эфир; 5с,13t-14-хлор-9 сС,11 с(.,15S-триокси-20-(й — гомопростадиеновая кислота-н-октадециловый эфир; 5с,13t-14-хлор-lб-метил-9с(.,11 с, l5S-триоксипростадиеновая кислота-трихлорзтиловый эфир; 5с,13t-l4-хлор-lб-метил-9 ц,11 К, 15S-триоксипростадиеновая кислота-н-гексиловый эФир; lб 5с 13t-14-хлор-36-метил-9 с,ll < 15Б-триокснпростадиеновая кислота-и-октиловый эфир; 5с,13t-l4-хлор-lб-метил-9 сК 11оа, 158-триоксипростадиеновая кислота-н-дециловый эфир; 5с,13t-14-хлор-lб-метил-9 С,11с(., 15S-триоксипростадиеновая кислота-н-октадециловый эфир; 5с-9 р,11о .,158-триокси-8,12-диизопростен-13-иновая кислота-трихлорэтиловый эфир; 5с-9 )Ь,ll Д.,15S-триокси-8,12-диизопростен-13-иноная кислота-н-гексиловый эФир; 5с-9 (Ь,11сС 158-триокси-8,12-диизопростен-13-иновая кислота-н-октиловый эфир; 5с-9 (Ъ,11сС,158-триокси-8,12-диизопростен-13-иновая кислота-н-дециловый эфир; 5с-9 $,11 oL,,15Я"триокси-8,12-диизопростен-13-иновая кислота-н-октадециловый эфир; 5с-9 Ъ,11 ф,15S-триокси-20- Ю-гомо-8,12-диизопростен-13-иновая кислота-трихлорэтиловый эфир; 5с-9 (Ъ,11 с,158-триокси-20- <О-гомо-8,12-диизопростен-13-иновая кислота-н-гексиловый эфир; 5с-9 Р3 11 К,15S-триокси-20-С6-гомо-8,12-диизопростен-l3-иновая кислота-н-октиловый эфир; 5с-9 Р,llсС,158-триокси-20- QU-гомо-8,12-диизопростен-13-иновая кислота-дециловый эфир; 5с-9 Р 11 6,15S-триокси-20- <Ю-гомо-8,12-диизопростен-13-иновая кислота-н-октадециловый эфиру 5с-16-метил-9 р>,11 с(.,15S-триокси-8,12-дииэопростен-13-иновая кислота-трихлорэтиловый эфир; 5с-16-метил-9 (5,11 с(.,158-триокси-8,12-диизопростен-l3-иновая кислота-н-гексиловый эфир; 5с-16-метил-9 ф,11 сС,15S-триокси-8,12-диизопростен-13-иновая кислота-н-октиловый эфир; 5с-16-метил-9 Р,ll ®,15Я-триокси-8,12-диизопростен-13-иновая кислота-н-дециловый эфир; 5с-16-метил-9 р 11 с,15S-триокси-8,12-диизопростен-13-иновая кислота-н-октадециловый эфир; 5с,13t-l4-хлор-9 p,llo(.,158-триокси-8,12-диизопростадиеновая кисло а-трихлорэтиловый эфир; . 5с,13t-14-хлор-9 (Ъ,ll Ы,15S-триокси-8,12-диизопростадиеновая кислота-н-гексиловый эфир; 5с,13t-l4-хлор-9 ф,11с,15S-триокси-8,12-диизопростадиеновая кислота-н-октиловый эфир; 5с,l3t-l4-хлор-9 Р,ll с(.,15S-три-" окси-8,12-диизопростадиеновая кислота-н-дециловый эфир; бс 13t-l4-хлор-9(3,11 с(.,15S-триокси-8,12-диизопростадиеновая кислота-н-октадециловый эфир; 656510 5с, I 3 l 14 "хлор-9 р 11 с(, 158 òðèокси-20- Иг-гомо-8,12-диизопростадиеновая кислота-трихлорэтиловый эфир; 5с,13t-14-хлор-9 Ь,ll а(,15S-триокси-20- сс -гомо-8,12-диизопростадиеновая кислота-н-гексиловый эфир; 5с,13t-14-хлор-9,)Ь,11 af.,158-триокси-20-Ш-гомо-8,12-диизопростадиеновая кислота-н- октиловый эфир; 5с,13t-14-хлор-9 )Ь,ll dÑ,158-триокси-20- ии-гомо-8,12-диизопростадиеновая киолота-н-дециловый эфир; 5с,l3t-14-хлор-9 Q,II d„ 158-триокси-20- Ои-гомо-8,12-диизопростадиеновая кислота-н-октадециловый эфир; 5с,13t-14-хлор-lб-метил -9 р,ll с(., .)l5S-,òðèîêñè-8,12-диизопростадиеновая кислота-трихлорэтиловый эфир; 5с,l3t-14-хлор-lб-метил-9 $,11 d,, 15S-триокси-8,12-диизопростадиеновая кислота-трихлорэтиловый эфир; 5cðl3t-14-хлор-16-метил-9 $,11с(,, 158-триокси-8,12-диизопростадиеновая кислота-н-гексиловый эАир; 5с 131-14-хлор-16-метил-9 )з,llс(., 15S-триокси-8,12-диизопростадиеновая кислота-н-,рктиловый эфир; 5с-13t-14-хлор-16-метил-9 P,11сс,, 15S-триокси-8,12-диизопростадиеновая кислота-н-дециловый эфир; 5с,13t-14-хлор-lб-метил-9 fb,ll cg., 15S-триокси-8,12-диизопростадиеновая кислота-н-октадециловый эфир. Пример 14. При. перемешивании раствор 5с-9сс,ll d.,15S-триокси ,простен-13-иковой кислоты-октилового эфира-llо(.,15S-бис-DO-эфира (0,67 r) в ацетоне, охлажденный до (-20 С), обрабатывают реагентом Джонса (1,25 мл). Перемешивают 15 мин при (-20) †(-10) С, разбавляют бензолом и промывают насыщенным раствором (NH ) 80 до нейтральной реакции, высушивают Na 80+ и выпаривают досуха в вакууме, получают 5с-11 d.,15S-диокси-9-оксопростен-13-иновую кислоту-н-октиловый эфир- I I d, 15S-бис-D0-эфир (0,62 r). Раствор этого соединения в смеси ацетон — 0,1 н. щавелевая кислота (1:1) нагревают 6 ч при 33-38 С, после удаления ацетона в вакууме водную фазу экстрагируют эфиром, объединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции, высушивают Na SO4,выпаРивают досуха в вакУУме, остаток пропускают через колонку силикагелем и элюируют смесью циклогексан — этилацетат (8:2) . После удаления растворителей в вакууМе получают 5с-llсС,15S-диокси-9- оксо- простен-13-иновую кислоту-н-октиловый эфир. Исходя из соответствующего сложного эфира (метиловый, этиловый, трихлорэтиловый, н-гексиловый, н-октиловый, н-дециловий, и-;,îäåöèëîâûé)— -11,15-бис-эфира (11,15-DQ- и 11,15-ТГП-эфира) прост«л вой кислоты, приготовленн>го, " 3t . в If IIì«ðå l 6, путем окисления реагентом Джонса получают сложный эфир (метиловый, этиловый, трихлорэтиловый, н-гексиловый, н-октиловый, н-дециловый, и-додецило,вый)-11,15-бис-эфир (11,15-0О и 11,15-ТГП-эфир), который может быть 5 дезтерифицирован, следующих 9-оксопроизводных: (ИК-спектр перечисленных соединений полностью совпадает с ИК-спектром соответствующих свободных кислст): )0 5с, 13t-14-хлор-11ос.,15S-диокси-9-оксопростадиеновая кислота; 5с,13t-14-хлор-llсХ.,158-диокси-9-оксопростадиеновая кислота; 5с,13t-14-хлор-ll К,15S-диокси-915 -оксо-20-(u -гомопростадиеновая кислота; 5с,13t-14-хлор-ll с,15S-диокси-9-оксо-20-гомопростадиеновая кислота; 5с,13t-14-хлор-lб-метил-ll сК.,15S- -диокси-9-оксопростадиеновая кислота; .\ 5с, 13t-14-хлор-16-метил-11 сС, 15S-диокси-9-оксопростадиеновая кислота; 5с-11 a,158-диокси-9-оксопростен-13-иновая кислота; 5с-11 сК,,15R-диокси-9-оксопростен13-иновая кислота; 5с 11сХ.,15S-диокси-9-оксо-20-сс — ЗО -гомопростен-13-иновая кислота; 5с-11 с,15R-диокси-9-оксо-20-uL — -гомопростен-13-иновая кислота; 5с-16-метил-11 d.,15S-диокси-9-оксопростен-13-иновая кислота; 5c — I6-ìåòèë-11 с(.,15В-диокси-9-оксопростен-13-иновая кислота; 5с-13t-14-хлор-11 сс,15S-диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеноаая кислота; 5с,13t-14-хлор-ll Р(.,15R-диокси40 -9-оксо-8,12-диизопростадиеновая кислота; 5с,13t-14-хлор-16-метил-11с(.,15S-диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновая кислота; 45 5с,13t-14-хлор-16-метил-11 сС,15R-диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновая кислота; 5с,13t-14-хлор-il сс,15S-диокси-9-оксо-20- ии-гомо-8,12-диизопростадиеновая кислота; 5с,13t-14-хлор-11 с,15R-диокси-9-оксо-20- Ю-гомо-8„12-диизопростадиеновая кислота; 5с-11 с(.,15S-диокси-9-оксо-8,1255 -диизопростен-13-иновая кислота; 5с-11 с(.,15S-диокси-9-оксо-8,12-диизопростен-13-иновая кислота", 5с-11 сС,15S-диокси-9-оксо-20- сю-гомо-8,12-диизопростен-13-иновая 60 кислота; 5с-. 1 сС,,15R-диокси-9-оксо-20- fju-гомо.-8,I2-диизопростен-13-иновая .кислота; 5с-16-метил-11 +,15S-дкокси-9-оксо-8,12-диизопростен-13-иновая киев лота; 19 20 5с-16-метил-11 cL ., 15R-диокси-9-оксо-8,12-диизоп{.остен-13-иновая кислота. Пример 15. При перемешива- нии раствор 5с,13t-14-хлор-ll с,15S-окси-9-оксопростадиеновой кислоты-метилового эфира-11 15 -бис- ТГП-эфи.Ра (0,89 г) в 20 мл смеси метанол— метиленхлорид (1:1) обрабатывают боргидридом натрия (100 мг), перемешивают 30 мин, удаляют избыток боргидрида добавлением нескольких капель 10 ацетона, концентрируют до небольшого объема в вакууме, разбавляют смесью эфир — метиленхлорид (5:1), промывают 10%-ным раствором (NH А )280, до нейтральной реакции и высушивают Na SO4, После удаления растворителей в вакууме остаток пропускают через колонку с силикагелем (100 r), элюируют смесью циклогексан — эфир и получают 14-хлор-РСГ -метиловый эфир-11,15-бис-ТГП-эфир (0,2 r) и 5с,l3t.-14-хлор-9 P,ll с(,158-триоксипростадиеновую кислоту-метиловый эфир-11,15-бис-ТГП-эфир (0,39 г). Этот продукт деэтерифицируют смесью ацетона (20 мл) и 0,2 н. Раство- 25 ра лимонной кислоты (15 мл) в течение 12 ч при 38-40 С и получают 5с,13t-14-хлор-9(5,11 dÑ,158-триоксипоостадиеновую кислоту-метиловый эфир (0,2 г), который обрабатывают 30 0,1 н. КОН (2 экв.) в метаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин, и выделяют 5c,13t-14-хлор-9(5,11 с{,15S-триоксипростадиеновую кислоту (0,08 г), или 14-хлор-PGF>y. Пример 16. Используя процедуру примера 15, производные 14-хлор-9-оксопростадиенового эфира-11,15-бис-эфира в виде производных 9-оксопростен-13-иновой кислоты11,15-бис-эфира обрабатывают боргидридом натрия для получения после деэтерификации сложных эфиров (метиловый, этиловый, трихлорэМиловый, н-гексиловый, н-октйловый, н-децило45 вый, н-додециловый) и после омыления свободных кислот следующих соединений: 5с,Ъ3t-14-хлор-9 Р,ll-e{.,15S-триоксипростадиеновая кислота; 5с,13t. — 14-хлор-16-метил-9 )3,11 с4., 15S-триоксипростадиеновая кислота; 5с 13 -14-хлор-9 р,ll с(.,15S-триокси-20- ы -гомопростадиеновая кислота; 55 5с-9,11с{.,158-триоксипростен-13-иновая кислота; 5с-16-метил-9 jb,11 с(.,158-триоксипростен-13-иновая кислота, (с(.) = +2,8 (зтанол); 5с-9 Р,11 сЕ,158-триокси-20- Ю-гомопростен 13 HHoBBR кислотаа Пример 17. Раствор dI-5c, 13t-14-хлор-lloyd 158-диокси-9-оксопростадиеновой кислоты-11,15-бис-ТГП-эфира, или ЙХ-14-хлор-PGF -11,1565 -бис-ТГП- -эфира, в ацетоне (40 мл) обрабатывают 0,2 н. раствором щавелевой кислоты (54 мл) и нагревают 6 ч при 60-65 С. После удаления ацетона в вакууме водную фазу несколько раз экстрагируют эфиром. Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором (NH4) ЯО до нейтральной реакции, высушивают Na 804 после удаления растворителей осадок очищают препаративной тонкослойной хроматографией (ТСХ) на двуокиси кремния в системе бензол — этилацетат — уксусная кислота (130."24:12) и получают dI-5c,13t"14-хлор-158-окси-9-оксо-проста-5,10,13-триеновую кислоту (О, 12 г), или dI-14-хлор-PGA2 Л waac 222 ммк, Е 9,800. Пример 18. По методике примера 17 14-хлор-9-оксопростадиеновую кислоту-11,15-бис-эфиры (см.примеры 8 и 10) и их сложные эфиры (см. пример 14) деэтерифицируют при 6065 С), используя смесь ацетон— 0,2 н. раствор щавелевой кислоты, и получают сложные эфиры (метиловый, этиловый, трихлорэтиловый, н-гексиловый, н-октиловый, н-дециловый, н-додециловый) и свободные кислоты следующих оптически активных изомеров и их рацематов А „с всех соединений 222 ммк, F. 10,000): 5с 13t. — 14-хлор-15S-окси-9-оксопроста-5,1.0,13-триеновая кислота и ее 15R-эпимер; 5с,13t-14-хлор-15S-окси-9-оксо-20-Ж-гомопроста-5,10,13-триеновая кислота и ее 15R-эпимер; 5с,13t-14-хлор-lб-метил-158-окси-9-оксопроста-5,10,13-триеновая кислота и ее 15R-эпимер; 5с,13t-14-хлор-15Я-окси-9-оксо-З-оксапроста-5,10,13-триеновая кислота и ее 15й-эпимер; 2с,5с,13t.-14-хлор-15Я-окси-9-оксопроста-2,5,10,13-тетраеновая.- кислота и ее 15R-зпимер; 2t.,5с 13t-14-хлор-158-окси-9-оксопроста-2,5,10,13-тетраеновая кислота и ее 15R-эпимер; 5с,l3t-14-хлор-158-окси-9-оксопроста-5,10,13-триен-2-иновая кислота и ее 15R-эпимеру 15с,13t-14-хлор-158-окси-9-оксо-8,12-диизопроста-5,10,13-триеновая кислота и ее 15R-эпимер; 5с,l3t-14-хлор-158-окси-9-оксо-3-окса-12-диизоцроста-5,10,13-триеновая кислота и ее 15R-эпимер; 5с,13t-14-хлор-lб-метил-15Я-окси-9-о со-8,12-диизопродта-5,10,13-триеновая кислота и ее 152-зпимер; 5с,1 3t- 14-хлор-158-окси-9-оксо-20-{Ю-гомо-8,12-диизопроста-5,10,13-триеновая кислота и ее 15R-эпимер. П р и и е р 19. Раствор 5с-16-метил-11 c(. 158-диокси-9-оксопростен-13-иновой кислоты-й-октнлового эфира-11,15-бис-D0-эфира (0,6 г) в ацетоне (45 мл) и 0,25 н. Раство656510 22 К вЂ” (ООХ (m) — (ФНг) n — о".Нз или — C— Хя К R,-(ООК Ео ф, о Н ®4)п-СЪ ,о 4 Н ОН цНИИПЙ Заказ 1582/53 Тираж 512 Подписное филиал ППП Патент, г.ужгород,ул.Проектная, 4 ре щавелевой кислоты (54 мл) нагревают б ч при 60-65 С, удаляют ацетон в вакууме, водную фазу несколько раз экстрагируют смесью эфир — метиленхлорид (5:1), соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором (ИН4) ЯО4 до нейтральной 5 реакции, высушивают Na S04 и выпари2 вают досуха. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ в системе циклогексанэфир и получают 5ã. — 16-метил-15Я-окси-9-оксопроста-5,10-диен-l3-иновую кислоту-н-октиловый эфир (0,25 г), ;о.мсокс 220 ммк, E 9,200. Пример 20. Как в примере 19, 9-оксопростен-13-иновую кислоту-11,15-бис-эфиры (см.примеры 9 и 10) и их сложные эфиры (cM.ïðèìåð 14) деэтерифицируют при 60-65 С, используя смесь ацетон — 0,25 н. раствор щавелевой кислоты, и получают сложные эфиры (метиловый, этиловый, трихлорэтиловый, н-гексиловый, н-октиловый, н-додециловый) и свободные кислоты следующих оптически активных изомеров и их рацематов (Лмс „с всех соединений 222 ммк, E 9,000): 5с,15S-окси-9-оксопроста-5,10-диен-13-иновая кислота и ее 15R-эпимер; 5с-15S-окси-9-оксо-20-(9-гомопроста-5,10-диен-13-иновая кислота и ее 30 15R-эпимер; 5с-16-метил-15S-окси-9-оксопроста-5,10-диен-13-иновая кислота и ее 15R-эпимер; 5с-15S-окси-9-оксо-8,12-диизопроста-5,10-диен-13-иновая кислота и ее 15R-эпимер; 5с-15S-окси-9-оксо-20- uU-8,12-диизопроста-5,10-диен-13-иновая кислота и ее 15R — эпимер; 5с-lб-метил-15S-окси-9-оксо-8,12- -диизопроста-5,10-диен-13-иновая кислота и ее 15R-эпимер; 5с-15S-окси-9-оксо-3-окса-8,12-диизопроста-5 10-диен-13-иновая 45 кислота и ее 15R-эпимер; 5с-15S-окси-9-оксо-3-оксапроста-5,10-диен-13-иновая кислота и ее 152-эпимер. Формула изобретения Способ получения оптически активных производных простановой кислоты обшей формулы Х2 вз или их рацематов, где R — водород, катион щелочного металла или С,(-С.(2-алкил; В.(- -СН2— На-, один из Н2И НЗ вЂ” водород аСЕ другой — Оксигруппа или R2 и В 3 вместе образуют оксогруппу; A- -СН=Сили С С s Один иэ R 4 и Вб вОдОрОд t а другой — оксигруппа; Rg ВОДОрОд или С4-С4-алкил и 4; с атомами углерода в положении 8 и 12, имеют транс-конфигурацию, о т л ич а ю шийся тем, что оптически активное или рацемическое соединение общей формулы 2 3 = к-оооо (пц т 3 4 1Н (оИ2)Л НЗ / Ъ Rq R где R4, R, A, R2 ° Нэ Кб и и имеют вышеуказанные зйачения и где один иэ К4, Rg u (-оксигруппа или тетрагидропиранильная или диоксанильная защитная группа, связанная с цепью с помощью эфирного кислорода, по f крайней мере Один из К4И К5и У отличны от окаигруппы, деэтерифйцируют в положении 11 и/или 15 мягким кислотным гидролизом с помощью поликарбоновой кислоты, такой, как щавелевая кислота или лимонная кислота, в среде растворителя, такого, как ацетон или вода, причем для получения соединений формулы I гидролиз проводят при 25-40 С, а для получения соединений формулы II гидролиз соединений формулы III где R и R5 вместе обра2 зуют оксогруппу,.проводят при температуре дефлегмации с последующим выделением целевых продуктов. Приоритет по признакам: 13.04.72 при A — -СН=C СР 28.04.72 при A — C C Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. 7,. Amer. Chem. Soc., 92, 397, (1970) .
