Способ получения -замещенных производных бензгидрола или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскнк

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.08.74 (21) 2056566/23-04 (23) Приоритет — (32) 15. 08. 73 (5l) М. Кл.

С 07 С 31/14

С 07 С 29/00

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (33) ВНР (31) В1-521

Опубликовано 3004.79. Бюллетень № 16 (53) УДК 547,631. .4.07 (088. 8) Дата опубликования описания 3004.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эдит Тот, Йожеф Терлей, Саболч Себереньи, Ева Палоши, Ласло Спорни, Шандор Герег и Чилла Месарош (BHP) Иностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ сС-ЗАМЕШЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗГИДРОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R2 Ri

0Н

R СБН

25 в 4 RS

Изобретение относится к органической химии, конкретно — к способу получения d.-замешенных производных бензгидрола, обладающих фармакологической активностью. 5

Указанные свойства позволяют предполагать возможность их применения в медицине.

Известен способ получения Д.-этилбензгидрола из бензофенона и магний- 1(} бромэтила по реакции Гриньяра (11 в среде органического растворителя, обычно при комнатной температуре, однако этим способом не получено фармакологических активных соединений. 10

Целью изобретения является расширение ассортимента средств воздействия на живой организм, в частности расширение ассортимента фармакологически активных производных бензгид- 20 рола общей формулы I где 2 означает этильную или винильную группу;

И(и Н2 — водород, галоген, низший алкил, трифторметил, фенил, бензил, циклопентил, карбоксил, алкоксиалкил, пиперидил морфолинил, морфолинилметил, М-метилпиперазинил, нитро, циано-, гидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, ациламино-, алкнлмеркапто- нли диалкиламиноалкоксигруппа;

R3, R4 н R > — водород, галоген или алкоксигруппа: при условии, что если Š— этил, то R<-R> не могут все одновременно означать водород, если R3, R4 H R> означают водород, то В„и И не могут означать аминогрупйу в 2- или 4-положении, диметиламиногруппу в 2- или 4-положении, бром, метил или метоксигруппу в 4положении, не могут одновременно означать метоксигруппы в 2- и 4- или

3- и 4-положениях, R«R> и R3 не могут означать три метоксигруппы в положениях 2,4,5- или 2,4,6-, 4-метокси-3,5-диметил и 2-амино-3,5-дибром, и если Z — Винил, то R -R< не могут

1 все одновременно означать водород> . если R --R водород, то В„не может.оэ4 В начать 4-метил, или кислотно-аддитивных или четвертичных аммонневых солей.

660586

Поставленная цель, достигается описываемым способом получения с(.—

-замешенных производных бензгидрола или их солей,состоящим н том, что бензофенон обшей формулы II

Кз СОСЕН

10 гце R<-R5 имеют нышепринеденные значения, подвергают взаимодействию с этилили винилмагнийгалогенидом при температуре от -10 до +100 С в среде органического растворителя с последующим выделением соединений формулы Х в свободном виде или н виде их солей.

Технология способа состоит в следующем. Бензофенон общей формулы II подвергают взаимодействию с этилили винилмагнийгалогенидом, преимущественно с этилмагнийбромидом или этилмагнийиодидом соответственно нинилмагнийбромидом или нинилмагнийхлоридом, н присутствии безводного органического растворителя. Реактив

Гриньяра используют минимум в эквимолярном количестве. Реакцию целесообразно проводить в апротонном орга- 30 ническом растворителе, например в алициклических простых эфирах, таких как тетрагидрофуран или диоксан, в алифатических простых эфирах, таких как диметилоный эфир этиленгликоля, Я5 диэтилоный эфир, ди-н-бутиловый эфир, н алифатических или ароматических углеводородах, таких как лигроин, бензол, толуол, ксилол, или н смесях перечисленных растворителей. Темпера- 40 тура реакции лежит между -10 и +100 С, По окончании реакции комплекс Гриньяра разлагают разбавленными минеральными кислотами, например, серной кислотой или соляной кислотой, но более целесообразно водным раствором хлорида аммония, и образующееся соединение общей формулы Х выделяют. Продукт очищают дистилляцией иги ерекристаллизацией.

Соединения общей формулы I в случае необходимости превращают в соли с кислотами в четвертичные аммониеные соли. Реакцию выполняют в среде растворителя, например в ацетоне, этаноле или ацетонитриле, при температуре М кипения растворителя.

Пример 1. 2-Амино-5-хлор- с(.-этилбензгидрол.

Из 9,7 r опилок магния и 38,15 г этилбромида в 115 мл безводного эфи ра готовят этилмагнийбромид. К охлажденному раствору соединения Гриньяра прикапывают 23,2 г 2-амино-5-хлорбенэофенона в 350 мл безводного эфира, причем следует следить за тем, чтобы температура не превышала -5 С.

Реакционную смесь при 0 С еше перемешивают в течение 30 мин. По окончании реакции (контроль с помошью тонкослойной хроматографии) реакционную смесь выливают в раствор хлорида аммония в ледяной воде. Эфирную фазу промывают сначала раствором хлорида натрия, затем водой до нейтральной реакции и после этого сушат над сульфатом натрия, После отгонки эфира ,получают 18,3 r 2-амино-5-хлор- с4--зтилбензгидрола. Продукт перекристаллизовывают из н-гептана; т.пл. 91,5-92 С;

Вычислено, %: С 68,83; Н 6,16;

CC 13,55; N 5,35.

C„9 H„ CENO

Найдено, %: С 68 70; Н б 21;

CL 13,52; N 5,18.

Пример 2. 4-(-диэтиламиноэтокси)-c(. — этилбензгидрол.

К охлажденному до -10 С реактиву

Гриньяра, полученному из 3,88 г магниевых опилок и 17,44 г этилбромида в 60 мл безводного эфира, прибавляют по каплям раствор 24 г 4-(Pi-диэтиламиноэтокси)-бензофенона в 120 мл безводного эфира. Реакционную смесь интенсивно перемешивают. Температуре смеси позволяют повыситься до 0 С.

Затем реакционную смесь кипятят в течение 15 мин. По окончании реакции— реакционную смесь выливают в охлажденный льдом водный раствор хлорида аммония. Эфирную фазу отделяют. Водную фазу дважды встряхивают в делительной воронке с эфиром с общим количеством 60 мл. Эфирные фазы объединяют, промывают, сушат над безводным сульфатом магния и эфир отгоняют.

Твердый остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 18,1 г продукта, который плавится при 5859 С.

Вычислено, Ъ: С 77,02; Н 8,93;

N 4,29.

C2„H29NO2

Найдено, Ъ: С 77,04; Н 9,17;

N 4,11.

Этанольный раствор 4.-(g диэтиламиноэтокси)- oL-этилбензгидрола обрабатывают этанольным раствором эквивалентного количества фумаровой кислоты. К охлажденному до -15 С о раствору добавляют эфир, после чего выпадает в осадок гидрофумарат продукта. Соль отфильтровывают, промывают эфиром и затем сушат. Гидрофумарат 4-(ф-диэтиламиноэтокси) — с(--этилбензгидрола плавится при 108,5109,5 С.

Пример 3. 4-(p-Диэтиламиноэтокси)-ck-этилбензгидрол, этилброМИДе

16,3 г 4-(P-диэтиламиноэтокси)— — с(.-этилбензгидрола растворяют н

250 мл ацетонитрила и к раствору добавляют 14 мл этилбромида. Смесь

660586

20

60 кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем оставляют на ночь. На другой,.ень раствор упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетона. Получают 17,4 г кристаллического четвертичного соединения; т.пл. 113 С.

Пример 4. 2-(N-Бензоиламино)—

-.5-хлор- с -этилбензгидрол.

5,2 r 2-амино-5-хлор- d. †ýòèëáåíçгидрола растворяют в 100 мл безводного ацетона и в присутствии 3,4 г безводного бикарбоната натрия апилируют с 2,82 г бензоилхлорида. По окончании реакции неорганическую соль удаляют путем фильтрации, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовываютиз спирта. Получают 5 r продукта; т.пл. 188-189 С.

Вычислено, Ъ: С 72,22; Н 5,51;

СЮ 9,69; N 3,83.

Cgg HgoC ИО2

Найдено, Ъ: С 72,18; Н 5,68;

CC 9,49; И 3,91.

Пример 5. 4-Гидрокси- аС

-винилбензгидрол.

К 184 мл 3,4 молярного раствора винилмагнийхлорида в тетрагидрофуране при 0 C в течение примерно

30 мин добавляют 20 r 4-гидроксибензофенона в 180 мл безводного эфира.

Реакционную смесь при 0 С перемешивают еше в течение 1 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре.

На другой день реакционную смесь выливают в охлажденный льдом водный раствор хлорида аммония. Эфирную фазу промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отгонки эфира получают 22,6 г винилсоединения. Продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана.

Вычислено, Ъ: С 79,62; Н 6,24.

С 5 Н14 О

Найдено, Ъ: С 79,55; Н 6,18.

Пример 6. 4- р-Диэтиламиноэтокси- с -этилбензгидрол.

В эфире из 3,65 г магния и 16,35 г этилбромида готовят этилмагнийбромид и к этому раствору добавляют раствор

29,74 г 4- Р-диэтиламиноэтоксибензофенона в бензоле. Смесь кипятят в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливают в охлажденную смесь хлорида аммония и льда, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют. эфиром. Органические фазы объединяют, промывают и сушат над безводным суль- фатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Путем перекристаллизации сырого продукта из этанола получают 28,16 г 4-диэтиламиноэтоксиэтилбензгидрола. Физические коНстанты продукта идентичны с константами продукта, полученного согласно примеру 2.

Пример 7. 4- 8-Лиэтиламиноэтокси- с -зтилбензгидрол.

Из 7,3 г магния и 32,7 г этилбромида в безводном тетрагидрофуране готовят зтилмагнийбромид,к этому раствору добавляют раствор 59,48 г 4- P-äèýòèëаминоэтоксибензофенона в диоксане.

Смесь кипятят в- течение 90 мин, затем выливают в смесь хлорида аммония и льда и путем разбавления водой выделяют твердый 4- Р-диэтиламиноэтокси- сК--этилбензгидрол. Получают 61,13 г продукта, физические характеристики которого согласуются с таковыми для продукта, полученного согласно примеру 2.

I1 р и м е р 8. 3- Трифторметил— d--этилбензгидрол.

Из 36,5 r магния и 163,5 г этилбромида в тетрагидрофуране получают этилмагнийбромид. При температуре кипения раствора к нему добавляют раствор 250,2 г 3-трифторметилбензофенона в тетрагидрофуране и смесь кипятят в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в смесь ледяной уксусной кислоты и льда. Продукт экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия.

Растворитель упаривают при пониженном давлении, полученный сырой продукт фракционируют в вакууме. Получают

224,2 г 3-трифторметил-. с(-этилбензгидрола; т.кип. 106-108oC/0,03 мм рт.ст.

Вычислено, Ъ: С 68,56; Н 5,39;

F 20,34.

С1з Н з Р О

Найдено, Ъ: С 68, 55; Н 5,42;

Г 20,18 °

Пример 9. 2,5-Диметил- сС-этилбензгидрол.

Из 3,65 г магния и 16,35 г зтилбромида в тетрагидрофуране получают этилмагнийбромид. К раствору добавляют 21,03 г 2,5-диметилбензофенона в диметиловом эфире этиленгликоля, реакционную смесь кипятят в течение

1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь ледяной уксусной кислоты и льда. Из органической фазы путем добавления воды осаждают целевой . продукт. Получают

21,75 г 2,5-диметил- d.-этилбензгидрола; т.пл. 38-39 C.

Вычислено, Ъ: С 84,95; Н 8,39.

С„., Н,О.

Найдено, Ъ: С 85,10; Н 8,59.

Аналогично получают другие d.-замешенные производные бензгидрола, приведенные в табл. 1.

Результаты анализа полученных соединений даны в табл.2, 660586

Т а 6 л и \ а 1 в.-Замещенные производные бензгидрола общей формулы о (Вых

Этил 91, F — 1 2-Хлор,5-51, 90,5 52,5-53,5

Этил

Этил

Е-2

2-Фтор

63,4

4-Фтор

3-Трифторметил

2-Метил

Винил 76,2

Г-4

85,4

Этил

Этил

Винил

Š— 5

86,9

Е-б

67, 4

103

Этил

124-125/0,02

153-155/0,3

136-138/0,1.

Е-9

2,4-Дихлор

1 В

140-142/0,1

3,4-Дихлор

4-Морфолинометил

94-96

92,3

Иод

136-139/0,04

106-108/0,03

80„0

80,0

93,0

3-Трифторметил

2-Иетокси

62-6 3

4 - (P -gas zmf arm voэтокси) В 1

58-59

93 3

3-Амино-4-(N-метилпиперазино) Е-18

3,4, 5-Триметокси

2,5-Диметил

4-н-Бутил

2-Амино-5-хлор

Е-20

I В

Е-21

144-145/0,1

Е-22

Е-23

2-(N-Бензоиламино)-5-хлор

68,8 189

102-103/0,12 1

91-94/0,15 1

75,0

4-Трифторметил

E-24 E-25

Е-26

Е-27

68,7

2-Трифторметил

4-(2-Иетоксиэтил)2,3,4,5,6-Пентафтор

71,4

82,0

82-84/0,15

Е-10

E 11

E — 12

Е-13

Е-14

E-l5

Š— 16

Е-17

4-трет-Бутил

4-Нитро

3-Аминов-4-хлор

3-Хлор

4-Хлор

87,3

78,2

78,0

86„3

65,7

52,7 154-155

83,2 123-124

90,5 38-39

81,2

69,9 91,5-92

135-137/5

91-92/0,1

109-113/0,05

148-150/0,4

152-154/01

660586

2,4-Диметокси

2-Фтор

4-Гидрокси

E — — 28

91-93/0,05

83,2

Š— 29

E-30

Е-31

E-32

4-н-Бутил

78,1

66,8

52,3

2,4-Дихлор

3-Иод

Е-33

E-34

Е-35

Е-36

74 5

3-Хлор

71,2

2-Хлор

Е-37

Е-38

E-39

Е-40

84-85

Е-41

4-Бром

125 †1

100-101

Этил 60,0

4-1 арбокси

78,5

4-Фенил

4-Аминометил

148-152/0,1

57,0

4-иетилтио

4- Циано

4-Циклопентил

Е-50

Е-5 1

Е-52

Е-53

180-182/0,2

172-176/0,1

83,3

4-Бензил

77,8

92-93

77,0

3-Амино

68,0 136-137

E-54 3-Амино-4-морфолино

Е-5 5

82,0 83-84

Е-42

Е-4 3

Е-44

Е-4 5

Е-46

Е-47

Е-48

4-(P-Диэтиламиноэтокси

4-Фтор

4-Хлор

3,4-Дихлор

3 4 5-Триметокси

4-трет-Бутил

2, 5-Диметил

3-Амино-4-хлор

3-Амино-4-пиперидино

3-Амино-4(N,N-диизобутиламино) Винил 81,0 52-53

89,0 104-105

85,7

68,3

83,0

82,3

93,2

75,0

58,7

72,8

73,5

75,7 103-104

72,1 97,5-98,5

58,1 81,5-82,5

Про (олжение табл.1

136-138/0,1 5

168-172/0,05 5

136-137/0,15 5

129-131/0,08 5

134-136/0,06 5

123-1?5/0,1 5

106-108/0,09 5

134-136/0,1 5

136-141/0,1 5

122-124/0,03 5

122-123/0,08 5

103-104/0,05 5

660586

Т а б л и ц а 2

Номе соед нени руттоормула

Х, Ъ вычис лено йде вычи лено иснайдено найдено

ычисено но

С Н СЕО

Е-1

СЕ 14,37 14,39

78,39 6,57 6,75

78,23

Е-2

F 8,25

F 8,25

8,25

С Н FO . 78,23

Е-3

78,26 6,57 6 29

8,42

Е-4

13 3

20,48 20,52

F.— 5

С Н О

1В

С Н О

19 24

13 3

C«H«C8NO

С H CEO с н„сео

Š— 9

Сю Н 14СЕ О

5,02 5,13

64,07 64,21

5,02 5,13

64, 22

64,07

6Н

16 34

С Н NO

20 25

15 15

С,6 Н„, FÐ

37,44

J 37,52

F 20,34 20,18

Ы 18 2

21 29 г

С Н N О

20 27 3

77,02

9 C1ÂH

18 22 4

Е-20

С19 Н240

17 го 1В 1ВСЕ 1

Е-21

СЕ 13,55 13,52 Е-22

СЕ 9,69

9,49

23 Сгг Нг СЕ "ог го

F 20,34 20,28

F 20,34 20.27

Е-2 4 с„н„г о

Е 25 C168 F 0

16 15 3

Е-26 С18 Нггог

80,10 8,20 8,16

59,80 3,67 3,38

75,52 6,71 6,88

79,96

59,61

F 31,43 31,50

81803

Е-27

Е-28

Е-29

Е-ЗС

75,53

С Я„ FO

1З

8,18

F 8,32 с н о

Е-10

Š— 1 1

Š— 12

Е-13

Š— 14

Е-15 г

Е-16

Е-17

Е-18

73,02 73,00 6,13 6,21

69,05 69,12 4,71 4,69

04,91 84,76 8,02 7,89

85,02 84,84 9,01 9,14

70,58 70,68 5,13 5,10 5,49 5,51

68,83 69,01 6,16 6,18 5,35 5,17

73,02 72,87 6,13 6,28

73,02 72,84 6,13 5,84

77,13 77,24 8,09 8,20 4,50 4,56

53,26 53,11 4,47 4ю71

68,56 68,55 5,39 5,42

79,31 79,50 7,49 7,27

77,04 8,93 9,17 4,28 4,11

73,81 73,75 8,36 8,38 12,91 13,03

71,50 71,41 7,33 7,18

85,02 84,82 9,01 9,24

84,95 85,10 8,39 8,59

68,83 68,70 6,16 6,21 5,35 5,18

72,22 72,18 5,51 5,68 3,83 3,91

68,56 68,61. 5,39 5,55

68,56 68,64 5,39 5,44

78,92 79,04 5,74 5,81

79,62 79,55 6,24 6,18

СЕ 13,55 13,68

СЕ 14,37 14,36 се 14,37 14,49

СЕ 25,22 25,41

СЕ 25,22 25,11

660586

Т С, З

НО

СО не

Бруттоформул а вычис

ЛЕНО

85,67 85,86 8,33 8,21

Š— 31 с н о

19 22

77,50 77,49 8,36 8,21 4,30

4,41

Š— 32

Š— 33

CZ„H N02 с н сео

15 12 2

25,51

64,53 64,61 4,33 4,28

53,59 53,50 3,90 3,92

СЕ 25,40

37,75 37,58

Е-34 С 5Н 30

15 13

14, 57

СЮ 14, 49

73,62 73,47 5,35 5,31

Е-35

СЕ 14,49 14,41

73,62 73,57 5,35 5,38

78,92 78,77 5,74 5,71

73,62 73,51 5,35 5,36

64,53 64,37 4,33 4,31

Š— 36

8,14

F 8,32

СВ 14, 49

Е-37

Е-38

Е-39

14, 35 се 25,40 25,28

71,98 72,10 6,71 6,73

Е-40

Е-41

Е-42

85,65 85,71 8, 33 8, 28

62,30 62,15 4,53 4,48

85,67 85,58 7,61 7,59

Br 27,53

Е4 3 С1, НВ

69,36 69,42 5,43 5,37 5, 39

Е-44 С и СЕNO

74,98 75,12 6,29 6,41! б 18 3

О го

21 го

С Н N О

2О 2С 2

Е-4 5

Е-4 6

6,99 7,08

87,51

77,38 77,49 8,44 8,70 9,03

79,63 79,44 7,94 .8,12 5,80

8,95

5,91

С Н NO

1G 18

ОБ

12,41 12,32

74,37 74,19 7,02 7,13

6,00

80,98 81,04 б, 37 б, 24 5, 90

85,66 85,61 8,63 8,42

87,37 87,56 7,33 7,34

5,99

9,00

79,26 79,28 7,54 7,71 6,16

73,04 73,14 7,74 7,80 8,97

77,92 77,87 9,67 9,61 7,90

7,92

С Н N О

23 34 2

R4 и R2 — водород, галоген, низший алкил, трифторметил, фенил, бензил, циклопентил, карбоксил, алкоксиалкил, пиперидил, морфолинил, морфолинилметил, N-метилпиперазинил, нитро- циано-, гидрокси-, алкокси-, амино-; алкиламино-, диалкиламино-, аминоалкил-, ациламино-, алкилмеркапто- или диалкиламиноалкоксигруппа1

R, R u R — водород, галоген или алкоксигруппа при условии, ч

3 . + 5 то

Формула изобретения

Способ получения с(-замеШенных производных бензгидрола обшей формулы I

R IL г

В, з

С- С,71, 1

2 к+ а,, где Z означает этильную или винильную группу;

Е-47

Е-48

Е-49

Е-50

Е-51

Е-52

Е-53

Е-54

Е-55

С15 Н1 СЕ О

15 1 3

С15 Н СРО

15 1Ú

С Н ГО

15 13 с н сео

15 1Ъ

С Н Сб О

15 12

С Н О

18 2О 4

С Н О

19 22

С Н 8rO.

15 13

С Н О

С Н О

2О 24

С Н 0

22 22

С Н NO

15 17

С 9 Н 4Б20

ПрОДолжение табл . 2

5,41 СЕ 13,65 13,59

16

3.g

coe,í, 660586 если 2 — этил, то R -R не могут все одновременно означать водород, есЛи R> р В4 и R> — водород, то R< и R< не могут означать аминогруппу в,2или 4-положении, диметиламиногруппу в 2- или 4-положении, бром, метил или.метоксигруппу в 4-положении, не могут одновременно означать метоксигруппу в 2- и 4- или 3- и 4-положениях, R<, R < и R 9 не могут означать три метоксигруппы в положениях 2,4,5Или У,4,6-, 4-метокси-3,5-диметил и

2"амино-3,5-дибром, если Z — винильНая груППа, то R -R не могут Все одновременно означать водород, если водород, то R не может означать 4-метил, или их "кислотно-аддитияных или четвертичных аммониевых солей, отличающийся тем, что бензофеноны обшей формулы II

R4 5 в которой R --В имеют вышеприве5 денные значения, подвергают взаимодействию с зтилили винилмагнийгалогенидом при температуре от -10 до +100 С в среде органического растворителя, с последуюшим

10 выделением соединений формулы I в свободном виде или в виде их кислотноаддитивных или четвертичных аммониевых солей.

Источники информации, принятые во

15 внимание при экспертизе

1 ° Препаративная органическая химия. Издание второе. М-Л., Химия, 1964, с. 662.

Заказ 2171/13

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель .Л. Виноград

Редактор Л. Герасимова Техред З.Фанта Корректор И. Муска

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и.открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.< д. 4/5