Способ получения алканоламинов или их солей

 

on MCAHHE

Союз Советских

Социалнсткческих

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 1807.75 (21) 2156903/23-04 (23) Приоритет — (32) 19. 07.74

2 (51) М. Кл.

С 07 С 93/064

А 61 К 31/13 (33) SHP (31) СЕ-1493

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233. .07(088 ° 8) Опубликовано 300479. Бюллетень № 16

Дата опубликования описания 300479 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кальман Харшаньи, Ласло Секереш, Пал Кишш, Дьюла Папп, Деже Корбонитш и Гергей Хейа (BHP) Иностранное предприятие Хиноин Дьедьсе еш Ведьесети Гермекек Дьяра PT (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАНОЛАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

a в.

K

Ва 0-(41„-СН- -В

lS

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных алканоламинов обшей формулы где  — алкокси- или алкильная груп1 па С в, циклоалкнльнаЯ гРУппа С> т, нитрогруппа, С вЂ” ацильная, аралкильная гРУппа С, карбоксильная или аминогруппа, или сложноэфирная группа, ациламиногруппа, атом галогеиа или группа формулы -0-{,СН )„-Сн т,, В$ ! 20 ке

R и R — независимо друг от друга означают атом водорода или атом галогена, С вЂ” алкоксигруппу или

С„ - алкильйую группу, причем алкиль- 25 нйе группы, если они находятся в ортоположении, могут быть замкнуты в ароматическое кольцо;

R — aToM водорода или С < — ал.кил; 30

R — разветвленная в с(.-положении С б — алкильная группа, С циклоалкильная или Ст 9 — аралкильная группа, причем аралкильная группа в ароматическом кольце может быть замешена алкильной, алкоксильной или сложноэфирной группой, и/или алкиленовая группа, смежная с атомом азота, которая может быть неразветвленной или разветвленной и может быть замешена оксигруппой, или их солей.

Описаны различные производные алканоламинов, которые обладают фармакологической активностью и находят в связи с этим применение в медицине.

В частности, описан способ получения алканоламинов обшей формулы

ROCH CHOHCH2NR" CR R СН (СН )„ОВ, 2 где R — фенил, галоидфенйл, алкилфенил; алкоксифенил, трифторметилфе;нил или бензилоксигруппа:

R" — водород, алкил или РЬСН2,.

В и R3 — водород или низший алкил;

Х = 1 или 2;

R+- фенил, галоидфенил, алкилфенил или алкоксифенил, заключаюшийся в том, что соответственно .замешенный

660587

l0 где R — алкокси- или алкильная групл па Сл, циклоалкильная группа С нитрогруппа, С-ацильная, аралкильная гРУппа С-1, карбоксильная или аминогруппа или сложноэфирная группа, ациламиногруппа, атом галогена или группа формулы -O-(сн 1

2 И j

+ э

R u R независимо друг от друга означают, атом водорода или атом галогена, Сл -алкоксигруппу или C46—

-алкильную группу, причем алкильные группы, если они находятся в орто-. положении, могут быть замкнуты в ароматическое кольцо;

R4 — означает атом водорода или

С+ -алкил;

R — разветвленная в < -положении

Сл е -алкильнаЯ гРУппа, Сэ 7 -циклоалкильная или С -аралкильная грУппа, причем аралкильная группа в ароматическом кольце может быть замешена алкильной, алкоксильной или сложноэфирной группой, и/или алкиленовая группа, смежная с атомом азота, которая может быть неразветвленной или разветвленной и может быть замешена оксигруппой

n — целое число 1-3, или их солей. Способ заключается в том, что амины формулы Н N-R6,где

R èìååò вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением фррмулы

45 где Х представляет собой сложноэфирную группу, такую как атом галогена тоэилоксигруппу; R" R2,R 3 z R+ имеют вышеуказанное значение, в инертном органическом растворителе при температуре от 50 С до пропиламин подвергают взаимодействию с галоидзамешенным пропанолом (1).

Известен также способ получения алканоламинов формулы о-НО -НгС Н4ОСН СН(ОН)CH NHCH(CH )г, г эг где R — алкйл, обладавших ценными фармакологическими свойствами, эаключаюшийся в том, что 3-изопропил-5-(о-метоксиметилфеноксиметил)-оксазолидинон-2 нагревают при 120 С с едким натром с посо ледуюшим выделением целевого продукта подкислением реакционной массы соляной кислотой (2).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения алканоламинов обшей формулы температуры кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Для получения солей используют как неорганические кислоты, такие как соляная, серная, фосфорная и т.д., так и органические, такие как молочная, малеиновая, лимонная, винная и т.д.

Пример 1. 6 13 г (О 02 моль), 4-метоксифеноксиэтанолтиозилата, 3.79 r (0,04 моль) циклогексамина и 60 мл бутилового спирта кипятят в шаровой колбе в течение 3 ч с обратным холодильником. После удаления растворителя остаток обрабатывают

100 мл воды и затем экстрагируют

150 мл хлороформа. Хлороформный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и затем упаривают. Остаток от упаривания .растворяют в

25 мл этилацетата, величина РН с помошьв раствора этилацетата в соляной кислоте доводится до 3,0. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают. Получают 3,65 г гидрохлорида И-(циклогексил) -2-(параметоксифонокси) -этиламина, который после перекристаллизации из ацетонитрила 159-160ОC.

Пример 2. 10,92 r (0,03 моль)

1-(параметоксикарбонилфенокси)-пропан-3-олтозилата и 10,12 г (0,1 моль) с(.-фенилэтилаглина в 80 мл бутилового спирта кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. После удаления растворителя остаток от выпаривания растворяются в 200 мл бензола, раствор промывают 300 мл воды. После сушки над сульфатом натрия раствор упаривают..Остаток от выпаривания растворяют в 20 мл этилацетата и величина

РН с помошью раствора этилацетата в соляной кислоте доводится до З,Я

Осажденный продукт отсасывают и сушат. Получают 7,56 r гидрохлорида

N»(с(.-фенилэтил) -3-(4-метоксикарбонилфенокси)-пропиламина, который после перекристаллизации из ацетонитрила 152-153 С.

Пример 3. 7,59 r (0,015 моль) дитозилата гидрохинонбис- (tJJ-оксизтилового простого эфира) и 14,88 г (0,15 моль) циклогексиламина в 60 мл бутилового спирта кипятят в течение

8 ч с обратным холодильником. Остаток после выпаривания, оставшийся после удаления растворителя, растворяют в

150 мл бензола и избыток амина удаляют посредством многократной-промывки в 200 мл воды. Бензольный раствор сушат над сульфатом натрия и затем упаривают. Остаток от выпаривания растворяют в 20 мл этилацетата, величину РН с помошью раствора этилацетата в соляной кислоте доводят до

3,0. Выпавший в осадок продукт. отсасывают и сушат. Получают 5,59 г дигидрохлорида гидрохинонбис-(N-цикло660587 гексиламиноэтилового простого эфира)

272-274 С.

Для С Найва О СЕ мол. вес 4 33, 45.

Вычислено, Ъ: С 60,95; Н 8,83;

N 6,45; СЕ 16,35.

Найдено, Ъ: С 61,05; Н 8,94;

N 6,38; СЕ 16,41, 5

Пример 4. 10,69 r (0,02 моль) дитозилата гидрохинонбис-() -оксипропилового простого эфира) и 39,67 r (0,4 моль) циклогексиламина в 60 мл бутилового спирта кипятят в течение 10

8 ч с обратным холодильником. Остаток, полученный после удаления бутилового спирта, растворяют в 120 мл хлороформа, а циклогексиламин, использованный в избытке, удаляют мно- )5 гократной промывкой в 350 мл воды.

Хлорофорглный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток от выпаривания растворяют в 20 мл этилацетата, величина РН с помощью раст- 20 вора этилацетата в соляной кислоте доводится до 3,0. Выпавший в осадок продукт отсасывают и сушат. Получают

7,42 г дигидрохлорида гидрохинонбисвЂ(N-циклогексиламинопропилового прос25 того эфира); после перекристаллизации из абсолютного этилового спирта 292 С.

ЗО

35 з

I R4

ВР 0-(CHг) „-CH — X где Х вЂ” представляет собой сложноэфирную группу, такую как атогл галогена или тозилоксигруппу, à R,,R,,R u Rл 2 3 имеют вышеуказанное значение, в инертном органическом раствориа теле при температуре от 50 С до температуры кипения реакционной массы с последующим выделением целевого проДля С24Н42Н О СЕ (мол.вес 461,52) .

Вычислено, Ъ: С 62,45; Н 9,17;

N 6,07; СЕ 15,62.

Найдено, Ъ: С 62,39; Н 9,25;

N 9,95; СЕ 15,27.

Описанныгл выше способом с применением 3,4-диметоксифенилэтиламина получают гидрохлорнд гидрохинонбис-(N-3,4-диметоксифенилэтиламинопропилового)-простого эфира. для С H4

Вычислено, Ъ: С 61,43; Н 6,34;

N 4,48; СЯ 11,34.

Найдено, Ъ: С 61,28; Н 6,95;

N 4,42; СЕ 11, 39.

Пример 5. 1,98 г (0,005 моль)

1-(3 4 5-триметоксифенокси)-2-метил1 /

45 этанолтозилата и 1,98 г (0,02 моль) циклогексиламина в 50 мл бутилового спирта кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником и реакционную смесь затем. Упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток от выпаривания 50 растворяют в 100 мл бензола и избыточное количество циклогексиламина удаляют путем многократной промывки в 80 мл воды. После сушки над сульфатом натрия бензольный раствор упари- 55 .вают. Остаток от выпаривания растворяют в 5 мл этилацетата, величина рН с помощью раствора этилацетата в соляной кислоте доводится до 3,0. После отсасывания и сушки остатка получают 0

1,32 г гидрохлорида N-(циклогексил)-1-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-(метил)-этиламина 180-182 С.

Для Сл8 Н 9 МОСЕ (мол. вес 358, 88) .

Вычислено, Ъ: С 60,23; Л 8,14;

N 3,90у СЕ 9,88.

Найдено, Ъ: С 60,12; Н 8,07;

N 3,79; СЕ 9,76.

Формула изобретения

Способ получения алканоламинов

|обшей формулы

g2 0 (Нg)р СНgg R<

1 где R — алкокси- или алкильная группа С,,циклоалкильная группа С нитрогруппа, С-ацильная, аралкильная группа С,карбоксильная или аминогруппа, йли сложноэфирная группа, ациламиногруппа, атом галогена или группа Формулы -О-(сН ) -СН-gq q п ) я4

Rzè R независимо друг от друга означают атом водорода или атом галогена, Сл -алкоксигруппу или С„

-алкильную группу, причем алкильйые группы, если они находятся в ортоположении, могут быть замкнуты в ароматическое кольцо †(CH)

+ 4 ю

R — атом водорода или С„ -Ьлкил;

R — разветвленная в сС.-положении

С„ -алкильная группа, С> -циклоалкильная или С7 а -аралкильная группа, причем аралкильная группа в ароматическом кольце может быть замешена алкильной, алкоксильной или сложноэфирной группой, и/или алкиленовая группа, смежная с атомом азота, которая может быть неразветвленной или разветвленной и может быть замешена оксигруппой при условии,что если R и Р означают атогл водорода и йл означает алкоксигрупну, R может находиться только в параположении по отношению к группе простого эфира, и означает целое число 1,2 или 3, или их солей, о т л и ч а ю ш и йтем, %To BMHHhI формулы Н2И-Н5, где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы дукта в свободном виде или в виде ли, Источники информации, принятые внимание при экспертизе сово

660587 8

1. Патент Великобритании

Р 1264128, кл. С 2 С, 16.02.72.

2. Патент Нвейцарии Р 485659, кл. С 07 С 93/06, 31.03.70.

Редактор Е. Герасимова

Эаказ 2171/13

Состанитель Л. Иоффе

Техоед Э.фанта Корректор И. Муска.

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по .делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж- 35 Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул, Проектная, 4