Способ получения трифенилалкеновых производных или их солей, или или -изомеров

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 612622 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 02.02.77(21) 2447049/23-04

2 (51) М. Кл.

С 07 С 93/14//

//A 61 К 31/13 (23) ПриоритЕт — (32) 05. 02. 76

Государственный комитет

Совета й(ннистров СССР во делам изооретеннй и открытий (31) о — 1327 (33) BHP (43) Опубликовано 25. 06. 78.Бюллетень № 23 (53) УДК 547.435.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания020678

Иностранцы (72) Авторы изобретения

Тибор Хорват, Гизелла Абрахам Геза Шнайдер

Лайош Толдь и Еден Фехер (ВНР) Иностранное предприятие Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИФЕНИЛАЛКЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЛИ ИХ COJIEA, ИЛИ Е вЂ” ИЛИ G -ИЗОМЕРОВ

10 где В) и R< (одинаковые или различные)алкил с 1-4 атомами углерода или вместе с .атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может содержать также другой гетероатом, 15

Н вЂ” алкил с 1-4 атомами углерода, или их солей, или Š— или с.-изомеров, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине. 20

Известны различные способы получения трифенилалкеновых производных общей формулы 1, их солей или Š— или с,-изомеров, например взаимодействием

K-è с. -смеси нзомеров 1,2-дифенил-l- 25 †(П-оксифенил)-1-пропана с 2-(диэтиламино)-этилхлоридом или дегидратацией

1,2-дифенил-l-(д †(2-диметиламиноэтокси)-фенил(-1-бутанола с последующим разделением изомеров glj . где R — имеет указанные значения, 80 Х вЂ” галоген.

Изобретение относится к новому способу получения трифенилалкеновых производных общей формулы 1

Недостаток известных способов сложность процесса, выражающаяся в том, что исходные соединения получают .трехстадийным методом.

Кроме того, для получения целевых продуктов согласно известным способам в виде 2; — или E.-изомеров их подвергают дальнейшему разделению путем фракционной кристаллизации или хроматографии ) 2(.

Цель изобретения — упрощение процесса получения трифенилалкеновых производных или их солей, или -,нли

Q-изомеров.

Это достигается при осуществлении нового простого в технологическом отношении способа получения соединений общей формулы 1 или их солей, или 3или е. -изомеров, заключающегося в том, что соединение общей формулы П

612622 или его 2 илиЯ-изомер подвергают взаимодействию с производным аминоэтанола общей формулы Й

1» с» 1(„с-Н СИ2 Ом 1 где 1 » и Ц,> имеют указанные значе1 ния, М вЂ” водород или атом щелочного металла, при 100.-200 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виДЕ II>I»>I В ВИДЕ СОЛИ, ИЛИ В ВИД У

11З гс»по»»;:.I:11>К «ос> Общей ФОрмулы П хлор и бромпро»»вводные реагируют с аминоспиртами Qá!»lc >!»1>орму>зы 10i llpB 160200 С за 5-1 0 -ч, а Фторированные проO из водные реа I Ilpy!or n!a>I 1 00- 1 I 0 C a

2-40»I Нз галОидных п1ЗОизвОдных ФтОрирОВ»ЗНН»ЫЕ П1>О>:.-=З-зодНЫЕ ВндЕЛя>Отоя НЕ только высЬкой химической реакционноспособност "10 i ho Pi из биратe JIIHQOT BIO

Описываемой Рес»хции. ПреимУЩествОм фторирован Ых производных является также то, что благодаря их высокой реакционноспособности реакцию образования эфира мож!IQ также вести при более низких температурах, избежав зависящую От темг»ературы трансизомеризаци»о геометри -аских изомеров. Например, при Беденки указанной реакции с;».,» или -<1>торпр»>изводным строения П при температуре ниже 170QC =.Оответствующий ГОмогенный изомер стрОения I na 35 лучают с выходом 80-85Ъ.

В этом процессе щелочные соли, например натриевые или калиевые, соединений Общей Формулы и применяют по крайней мере в эквимолярных количест- 40 вах, предпочтительно с избытком. Реакцию ведут в Раствор>»теле, преимущественно в избытке спиртового производного общей формулы 01, где М представляет собой атом водорода, или в апра- 45 тоновом растворителе, например диметилсульфоксиде„Я,,N -диметилацетамиде или Фосфорил-трис-(диметиламиде) . Если реакци»о не ведут с выделением изомера соединения Общей формулы П, то полу.— 50 чают смесь изомеров.

Кроме то, разделсние изомеров можно осуществлять с большой эффективностью, если их смесь в виде их солей, предпочтительно их галоидных солей, на- 55 пример их хлоргидратов, подвеРгать фракционированной кристаллизации из водного раствора солеобразующей кисло1аким способом >II»>GQH

Но выделять в чистом виде с выходом

80-83Ъ.

Соединения обшей формулы П, применяемые в качестве и:кодных веществ, МОЖНО ПОЛУЧать C Bb!CQÍÈÌII ВЫХОДс>МИ известным способом -- дегидратацией кислоты 1,2"-лифенил-1-(-галоидфенил) †."

1)5

-1-алканола, полученного по реакции .(>(>-алкилдеоксибензоина с 4-галоидфенилмагнийбромидом.

Преимуществом предложенного способа является то, что он дает возможность получать соединения общей формулы Т при меньшем количестве рабочих стадий, по более простой методике и с хорошими выходами. Еще одним преимуществом является то, что можно сразу получать любой иэомер соединений общей формулы 1 из выделенного соответствующего изомера соединений общей формулы 11, Эффективность разделения смеси изомеров фракционной кристаллизацией их солей из водного раствора более высокая и поэтому выходы бо.— лее благоприятные, чем по известным способам.

Пример 1. Раствор 9,20 г

-(0,4 моля) металлического натрия в

71,2 г (0,8 моля) безводного 2-(диметиламино) -этанола охлаждают и смешивают с 72,66 г (0,2 моля) 1,2 †дифенил-1-(»1-бромфенил)-1-бутена и перемешивают в течение 10 ч при 200 C. Затем

О реакционную смесь охлаждают, разбавляют 500 мл воды, экстрагируют 1000 мл эфира, затем водную фазу снова экстрагируют дополнительным количеством эфи,ра, соединенные эфирные экстракты промыва>от водой до нейтральной реакции.

Полученный эфирный экстракт экстрагирунт 1200 мл 0,5 н. соляной кислоты.

Выпавшие из водной фазы игольчатые кристаллы хлоргидрата с -1,2-дифенил-1 вЂ(и†(2 — диметиламиноэтокси) -geuIIJ!g— — 1-бутена Отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью

Фосфора. Выход 8,40 г (10,3Ъ), т.пл.

190-193 С. Основание выделяют из соли избытком 1,0 н. раствора едкого натра.

Выход 7,50 r (10,1Ъ),т.пл.96-98 С,.

Р и м е Р 2. Раствор 2,3 г (0,1ìoля) металлического натрия в 17,00 г (0,2 моля) безводного 2-(диметиламин)— — этанола охлаждают, в него добавляют

16,0 г (0,05 моля) 1,2 — дифенил — 1-(и-хлорфенил) — i-бутена и перемешивают в течение 10 ч при 190 С. Реакционную смесь охлаждают, затем разлагают эфиром аналогично примеру 1. Затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и насыщают сухим газообразным хлористым водородом. Выпавшую изомерную смесь хлоргидратов отфильтровывают отсасыванием, промывают эфиром, сушат и повториo кристаллизуют из разбавленной (0,06—

0,6Ъ-ной ) соляной кислоты. Получают

1,94 г (9,50Ъ) хлоргидрата K — 1,2-дифенил — 1 — (п-(2 — диметиламиноэтокси) †фенил)) -1-бутена, из него выделяют основание, добавив в него 1,0н. Ра твор едкого натра. Выход 1,73 г (9,30Ъ), т.пл. 96-98 С. о

612622

Пример 3. 6,90.г (0,3 моля) металлического натрия растворяют в

53,40 г (0,6 моля) безводного 2-диметиламиноэтанола. Полученный раствор охлаждают, смешивают с 45,40 r (0,15моля) 1,2-дифенил-l-(п-фторфенил)-l-бутена и перемешивают 2 ч 30 мин. при

170 С.

Охлажденный раствор разбавляют

500 мл воды и экстрагируют 1500 мл четыреххлористого углерода отдельными порциями. Соединенные органические фазы промывают водой до нейтральной реакции., затем сушат. Отфильтрованный раствор в четыреххлористом углероде обрабатывают газообразным хлористым водородом. Выпавшую в осадок изомерную смесь хлоргидрата 1,2-дифенил-1(-пвЂ(2-диметиламиноэтокси) †фенил †1 †бутена отфильтровывают с отсасыванием и .. сушат в вакууме пятихлористым фосфором, Выход 51,0 г (82,5Ъ), т.пл. 164167 C.

Изомерную смесь хлоргидратов снова перекристаллизовывают из 0,06Ъ-ной соляной кислоты, затем выделяют соль 25 — изомера. Выход 2,95 r (42,7Ъ),т.пл.

190 †1 С.

При растворении этого хлоргидрата небольшом количестве метанола раствор смешиваю= с 1,0 н. соляной кислотой. 30

Вьи;авк ии — 1, 2-дифенил-1-) и- (2-диметиламиноэтокси)-Фенил)) -1-бертен отфильтровывают, промывают водой и сушат над хлористым кальцием. Выход

23,0 г (41,4-o), т. пл. 96 — 98,5 С. 3г

Пример 4. 0,46 г (0,02 моля) металлического натрия растворяют в

3,56 г (0,4 моля) безводного 2 †диметиламиноэтанола, раствор охлаждают, добавляют 3,02 г (0,01 моля),, — 1,2 — ди-,!) фенил-1-(({-Фторфенил)-1-бутена и перемешивают в течение 8 ч при 150 С.

Затем реакционную смесь охлаждают, разлагают небольшим количеством воды и экстрагируют четыреххлористым углеродом. Органическую Фазу промывают во45 дой до нейтральной реакции, сушат, растворитель отгоняют и кристаллический остаток сушат в вакууме. Получают

3,05 r (82,0Ъ) 2, — 1,2 †дифенил †1 †)и-(2-диэтиламиноэтокси)-фенил(-1-бутена, т.пл. 96,5 — 98 С.

* !

Пример 5. 1,38 г (0,06 моля) металлического натрия растворяют в

15,5 r (0,12 моля) безводного Я вЂ (2— оксиэтил)-пиридина. Реакционную смесь охлаждают, в нее добавляют 9,06 г (0,03 моля) изомерной смеси 1,2-дифенил †1 †{и †фто) — 1-бутена и перемешивают в течение 2 ч при 170 С. Метоо дами, описанными в примере 3, получают 3, О г (98 ) изомерной смеси хлоргидрата 1,2-дифенил-l-(п-2-пиперидиноэтокси) -фенил — 1 — бутена с т .пл . 136 †1 С.

После повторной перекристаллизации изомерной смеси хлоргидратов из разбавленной соляной кислоты и выделения основания получают 5,26 г (42„3Ъ)

-1,2 — дифенил-1-$q †(2-пиперидиноэтокси)-фенил -1-бутена с т.пл. 112-113 C.

Пример 6. 0,46 r (0,02 моля) металлического натрия растворяют. в

5,24 г (0,04 моля) безводного Я -2-(оксиэтил) -морфолина.

В охлажденный раствор, добавляют

3,02 г (0,01 моля) 7, -1,2-дифенил-lвЂ(П вЂ” Фторфенил)-1 — бутена и перемешивают в течение 8 ч при 150 С. Методами, описанными в примере 4, получают

3,.44 г (83,5Ъ) „ -1,2-дифенил-l-)П†(2-морфолинэтокси) -фенил-(-1-бутена с т.пл. 131-133 С.

Пример 7. Смесь 17,40 г (0,1? моля) безводного 2-диизопропиламиноэтанола и 60 мл безводного фосфорил-трис †(диметиламида) нагревают с

2,30 г (0,10 моля) металлического натрия при 100-120 С до полного растворения. В реакционную смесь затем добавляют 24,20 r (0,08 моля) 1,2-дифенил-1-(п-фторфенил) -1-бутена и перемешивают ее в течение 10 ч при 160 С. Охлажденный раствор разбавляют водой, экстрагируют эфиром и сушат над сульФатом натрия. После пропускания ь отфильтрованный эфирчый раствор газообразного хлористого водорода осаждают и выделяют 33,2 г (71 7Ъ) изомерной смеси хлоргидрата 1,2-дифенил-l-(пвЂ(2-диизопропиламийоэтокси)-фенил) —

-1-бутена. Эту смесь кристаллизуют аналогично примеру 3. Получают 15,40 г (36,0Ъ) 7 -1,2-дифенил-l-(П -(2 диизопропиламиноэтокси) -фенил †1 в тена

О е т.пл. 68-70 С. формула изобретения

1. Способ получения трифенилалкен звых производных общей формулы Т !

R Rzzz снг-сн,-О ©-с = С-© где Ц1 и Ы (одинаковые или различные)алкил с 1-4 атомами углерода или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может содержать также другой гетероатом.

B — алкил с 1-4 атомами углерода, или их солей, или 7 — илиЫ -изомеров, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей Формулы П

Е

<(QQ =-z QQ

612622

„ Составитель T.Âëàñîâà

Редактор Т.Загребельная Техред Н. БабуркаКорректор С. Гарасиняк

Заказ 3241/17 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул . Проектная, 4 где Й8 имеет указанные значения, галоген, или егор, -илиЕ-изомер подвергают взаимодействию с производным амнноэтанола общей формулы Ш

Я R К-cH -cH -oAL где 91 и Q< имеют указанные значения, М вЂ” водород или атом щелочного металла, 10 при 100-200 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде

Е- или B -изомера.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс проводят в диполярном апротонном органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид,К Я -диметилацетамид и фосфорил-трис-(диметиламид), или в избытке исходного соединения формулы 1И, где

М вЂ” водород.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Венгрии 9 151747, кл. 120, 5-10, 1965.

2. Патент Венгрии В 154086, .кл. 120, 5-10, 1968.