Способ получения оптически активных соединений ряда простагландинов или их рацематов

 

СО!О;-ц! АН

О П Ж С-" - И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Севвтсмна

Сециавнстнчвскик

РВСПУбпНН

0 >662008

К ПАТЕНТУ (6I) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 200574 (21) 2026183/23-04 . (5l) N. КЛ.

С 07 С 177/QQ

//А 61 К 31/ 19 (23) Приоритет - (32) 21.05 ° 73

Государственный комнтет

СССР по делам изобретений н открытий (3! ) 361990 (ЗЗ) CLtA

Опубликовано 050579.Б!оллетень № 17

Дата опубликования описания 05.05.79 (53) УДК547. 514. .48.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Норман Аллан Нелсон (CllJA) Иностранная фирма Дзе Апджон Компани (США) Pf) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЯ

РЯДА ПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ ИХ PAUEMATQB

ИЛИ ИХ ЗЕРКАЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ

0Н

НО

Н0

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе оптически активных соединений ряда простагландинов общей формулы

O нд Сн 0С112Сн2 Сн С00к 26 щ>. с- 6 — fT) (-) 10 н с-сн,-к !!

Ю1 или их рацематов, или их зеркальных нзомеров, где Š— атом кислорода !5 или С. Н2, где С Н2. — валентная связь или алкилей с 1-9 атомами углерода, незамещенный или замещенный

1 или 2 атомами фтора с 1-6 атомами углерода между -CH>- и кольцом;

Т вЂ” фтора

S 0 Hxrw 1у

l, Q<- ВВ ОВ илИ R OR, где В„и йт— водород или метил, причем R и Й е одинаковые или различные;

R®- алкил с 1-3 атомами углерода, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения оксапростагландина формулы 30

0 заключающийся в том, что соединение формулы и

0 восстанавливают три-(трет.-бутокси)-арюмогидридом лития с последующим снятием кетальной защиты с помощью трифторуксусной кйслоты (1!. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения простагландинов общей формулы (I).

Целью изобретения является расширение ассортимейта аналогов простагландинов, обладающих биологическ9й активностью.

Описывается способ получения оптически активных соединений ряда прос- . тагландинов общей формулы (Е) или их оацематов, или их зеркальных изоме66200 мулы

О (ф ОИ ОИ1

О

0 ц „д- ОК 0(N (}т}) Ж1ЪО (И2ООНЪ

О-1"

Н 0- ОНО ао

Á()

С вЂ” Е

I) E1) Rg — (т)

g — g Я! !!

О, 1 ров, заключающийся в том„ что оптически активное соединение общей форН Н О, 5 ! И

С=О-С-М; g ®

В 0 или его рацемат, или его зеркальный изомер, где Q > — R ОБ„или В ОЕ„, где R<>- защитная группа; Б, TuS имеют вышеуказанные з наче ни я, восст анавливают в оптически активное соедине(}!ие общей формулы

ОН.

ОН21 U Ofl.

Н р)

Г = О- С- ОН-Z y

И ((или в его рацемат, или в его зеркальный изомер, где Я, R, Е, Т, Я имеют вышеуказанные значения, образовавший- 25 ся продукт .вводят в реакцию с из -галогензамещенным эфиром общей формулы

НаЕССН,Р,С(О1,, где На — хлор, бром или йод; ЗО

R имеют вышеуказанное значение, 26 полученный продукт подвергают кислому гидролизу в оптйчески активное соединение общей формулы

}(Н Н,ООН,бН2 Н О вЂ” 26 — ()1 (У)

Он — Я 1

ВаО . = и

} 40

3 или в его рацемат, или в его зеркальный и замер где Q > Rl>, E,T,S u

R имеют вышеуказанные значения, с последующим снятием защитных групп путем гидролиэа и выделением целевого продукта известными приемами.

Спирт общей Формулы (1TIÈ I) получают восстановлением лактона общей формулы (!} ) литийалюминийгидридом или диизо- 50 бутилалюминийгидридом при 0-35 С.

Реакцию спирта общей формулы (!}! ) с, эфиром общей формулы (! } ) проводят в, присутствии основания,.такого, как бутиллитий, фениллитий, трифенилметил 55 литий, гидрид натрия или "ðåò.-бутилат калия. В качестве растворителя применяют тетрагидрофуран, дим}тилсульфоксид, при использовании литийорганических соединений — диметил60 формамид или гексаметилфосфортриамид, Наиболее предпочтительная температура реакции (-20) — (-50)" С.

Гидролиз соединений общей формулй (4 ) проводят действием разбавлен}}ой уксусной КНс оТН, водной лимонной 65

Д или фосфорной кислоты в тетрагидрофуране. для разделения соединений с помощью тонкослайной хроматографии ис- пользуют систему растворителей; зтилацетат-уксусная кислота — 2,2,4-триметилпентан-вода (9:2:5:10).

В следующей схеме представлена последовательность стадий синтеза исходных соединений.

662008

8 — (т)

С-Z / хщ

62 8 ф

1 8 -z 3 / н <

Я В9 где  — защитная группа; 2

43

Н ОН группа C или ( ОН Н

Спирт общей формулы (ill ) получавт восстановлением лактола воднометанольным или этанольным раствором боргидрида натрия или одноступенчатым восстановлением лактона общей формулы (Й ) литийалюминийгидридом или диизобутилалюминийгидридом при 0-35 С. о

Реакцию соединений формул (ill) и (1Ч ) осуществляют в присутствии основания, такого, как н-бутиллитий, фениллитий, трифенилметиллитий, гидрид натрия.или трет.-бутилат калия, Соединения общей формулы (I) получают из промежуточного соединения общей формулы (М) гидролизом защитных групп, например, в разбавленной уксусной кислоте, водной лимонной или фосфорной кислоте в тетрагидрофуране.

Пример 1. 1-Триметил-о-4-бромбутират.

Смесь 74 r 4-бромбутиронитрила, 21 мп метанола и 250 мл эфира обрабатывают при 00С бромистым водородом (40 r) в течение 30 мин. Смесь размешивают еще 4 ч при 0 С, после чего о добавляют 100 мл гексана. Выпавший гидробромид сложного иминоэфира отделяют от жидкости фильтрацией, затем промывают 400 мл смеси эфир-гексан . (1:1). Соль сложного иминоэфира обрабатывают в 250 мл эфира 150 мл метанола и 25 мл метил-о-формиата, размешивая 24 ч при приблизительно

25 С. Смесь охлаждают до приблизительно -10 С и органический раствор отделяют от образовавшегося бромистого аммония. Затем раствор быстро промывают ледяным раствором, полученным из 20 г карбоната калия и 800 мл рассола. Далее органическую фазу промывают рассолом, обрабатывают 3 каплями пиридина и высушивают безводным сульфатом магния. Раствор концентрируют в вакууме, разбавляют 150 мл бензола и снова концентрируют. Остаток перегоняют и. получают бб r seщества, т.кип. 60-62 С/0,5 мм рт.ст, ЯМР-спектр (8, мй): 3,35-3,64, 3,22, 2,0-2,6 и 1,82-1,97.

Аналогично получают другие замещенные о-4-бромбутираты

Пример,2. 2ф- J(3S)-5-фенил-3-((тетрагидропиран-2-ил)-окси)-транс-1-пентенил-5d.-окси-Зс(-(тетрагидропиран-2-ил)-окси -ld. †öèêëoïåíтанацетальдегид, =-лактол.

14,23 г диметил-2-оксо»4-фенилбутилфосфонат (полученный известными способами из диметилметилфосфоната и этил-3-ф. нилпропионата в присутствии бутиллития) добавляют к взвеси

2,7 r гидрида натрия и 250 мл тетрагкдрофурана и перемешивают 2 ч.

В эту взвесь при 0 С вводят альдегид формулы (X) полученный без выделения из 6 г оксиметилового соединения формулы (1$) в бензоле. Смесь перемешивают 2 ч, затем добавляют к ней 1,5 мл уксусной кислоты и концентрируют в вакууме. Остаток раство-. ряют в этилацетате, про ывают рассолом, высушивают и концентрируют. Хроматографией на силикагеле получают соединение формулы (Х1), где Т-фтор, 25 s — 0 или 1, Взи к — водород, й4з— тетрагидропирайил, Z — метилен, в качестве 2,73 r, т.пл. 118-119,5оС.

Лмс кс(ЕВОН) MMK 229 (26700), 264 (1200), 268 (1150), 274 (1100) и

З0 281 (886). б) К смеси боргидрида цинка, полученного из 13,6 г безводного хлористого цинка и 3 r натрийборгидрида в

120 мл 1,2-диметоксиэтана при переме35 шив ании в течение 2 ч в атмосфере азота и охлаждении до -10 С, добаво ляют 8,1 r вышеприведенного кетона формулы (Я ) в 45 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают 2 ч при

0 С и 1 ч при приблизительно 25оС, 40 затем охлаждают до 0-5о, добавляя осторожно 19,5 мл воды. По окончании гидролиза смесь взбалтывают с 200 мл этилацетата и фильтруют. Фильтрат промывают рассолом, высушивают и

45 коАентрируют в вакууме. с(. и Р -Изомеры разделяют хроматографией на силикагеле, элюируют этилацетатом-скеллизольвом В (2;1). Содержащие

cC. — или -изомеры фракции соединяют

50 и концентрируют. Получают 3,4 г про . дукта формулы (Xll), где (— Я(ОЙ, и 2,75 г продукта формулы (ХЙ), где

Q — Й ОН. d. — Èýoìåð соединения формулы (х ) плавится при 88-90+c., в) В раствор 3,3 г бензоилокси— д.-оксисоединения формулы (Xll) в

<38 мл метанола добавляют 1,11 г карбоната калия, перемешивают 1,3 ч,. затем добавляют около 40 мл хлороформа и фильтруют ° Остаток Растворяют в дихлорметане, промывают рассолом, высушивают и концентрируют. Остаток растирают со скеллизольвом В и концентрируют. Получают 2,02 r продукта формулы (Я ). Со временем продукт

65 медленно кристаллизуется, т. пл. 65662008

67oC (из смеси этилацетат-скеллизольв В). г) Затем получают бис-(тетрагидропираниловый эфир) формулы (Ti ) где Q3 — Н 0ТНР, метилен; Т вЂ” водород; R тетрагидрэпиранил, 1,985 r соединения формулы (XI(i) обрабатывают 5,95 мл дигидропирана в 45 мл дихлорметана в присутствии

0,033 r п-толуолсульфоновой кислоты.

Через приблизительно 25 мин смесь промывают раствором бикарбоната ка- 10 лия, высушивают и концентрируют. Получают 4,4 r соединения формулы ()l ). д) К раствору этого лактона в

45 мл толуола при -78 С прикапывают при перемешивании 3,9 мл диизобутил- 15 алюминийгидрида, а через 30 мин добавляют 9 мл воды и 17 мл тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивают еще 1 ч при приблизительно 25 С и фильтруют. фильтрат промывают рассолом, высушивают и концентрируют. Получают 4,39 г соединения формулы (й1 ) в виде масла.

В соответствии со способами, описанными в пп. в, r, д, но применяя

Р-оксисоединение формулы (xll), полу.чают соединения формул (XIH),.„ Я ) и (111 ), где Я вЂ” Н 0H, Q — Н OTHP.

Пример 3. 2 -(ЗВ) -4-фенокси-3-((тетрагидропиран-2-ил)-окси)-

-транс-1-бутенйл-5с(-окси-3 -((тетрагидропиран-2-ил)-оксиj-1 -циклопеитанацетальдегид, 3 -лактол. а) Получение диметил-3-феноксиацетонилфосфоната..--75 r раствора диметилметилфосфона-35 та и 700 мл тетрагидрофурана охлаждают до -75 С в атмосфере азота, затем о добавляют н-бутиллитий (400 мл 1,6 М раствора в гексане), выдерживая температуру ниже -55 С. Смесь пеРемйаи- 40 вают 10 мин, после чегб медленно добавляют 44 г фейоксицетилхлорида и снова выдерживают температуру ниже

-55 C. СмеСь" перемешивают 2 ч при

-75 С, затем 16 ч при приблизительно 45 о

25 С, подкисляют уксусной кислотой и концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром, оргаййческую фазу высушивают и концентрируют. Получают 82 r вещества, которое очищают хроматографией на силикагеле. Получают аналитически чистую пробу.

ЯМР-спектр (д, м.д.): 7,4-6,7 (мультиплет), 4,78 (синглет), 4,6 (синглет) ии 3,4-3,02 (дублет) .

) 55 б) Получение фосфонатного аниона (илида) .

9, 3 r диметил-3-феноксиацетонилфосфоната прибавляют порциями к холодной (5 С) смеси гидрида натрия (1,75 r, 50%) в 250 мл тетрагидрофу- 60 рана и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 25 С. в) К этой смесг добавляют холодный раствор 2)3-карбоксальдегида формулы (X ) и полученную смесь переме- 65 шнвают I 6 ч. Затем добавляют 3 мл уксусной кислоты и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в

500 мл этилацетата, промывают несколькими порциями воды и рассола и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью этилацетат-скеллизольв

В (3:1) и получают 1,7 r соединения формулы (Xl).

ЯГ1Р-спектр (с, м.д.): 5,0-8,2 и 4,7 (синглет). г) 1,05 г натрийборгидрида добавляют порциями холодной смеси 4,4 r хлористого цинка и 35 мл 1,2-диметоксиэтана в атмосфере азота и перемешивают в течение 20 ч при 25 С, после чего смесь охлаждают до -20 С и добавляют 2,6 r 3-оксосоединения (стадия В) в 10 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают б ч при -20 C и 30 мин при 25 С, затем охлаждают до -20 С и добавляют по каплям 5 мл воды, после чего взбалтывают со

100 мл рассола и этилацетата и органический слой высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью этилацетат-скеллизольв В (3:1) и получают 1,1 г ЗД-оксисоединения формулы (XTI ) .

ЯМР-спектр (d м.д.): 6,6-8,0, 5,5-5,8, и 3,83.

Другие фракции дают более полярное Р-оксисоединение формулы (Х11) в количестве 0,8 r.

ЯМР-спектр,(d м.д.): 6,6-6,8, 5,52-5,87 и 3,83. д) 1,35 r ЗК-оксисоединения (ста-. дия r) формулы (Х11) в 22 мп безводного метанола перемешивают 1 ч с

0,48 r карбоната калия при 25ОC. 3a-. тем добавляют 15 мл хлороформа, растворитель удаляЮт в вакууме, остаток растворяют в 70 мп хлороформа, взбалтывают с 10 мл раствора (0,5 r) гидросульфата калия, а затем с рассолом и концентрируют. Остаток промывают несколькими порциями скеллизольва В и высушивают. Получают 0,4 r г-лактон

Зс, 5с(.-диоксй-2)Ъ-(ЗЫ-.окси-4-фенокси-транс-1-бутенил)-lf-циклопентануксусной кислоты. е) . соединение формулы (Xlll) (стадия д) переводят в бис-(тетрагидропираниловый эфир) взаимодействием с 0,8 мл дигидропирана в 10 мл дихлорметана в присутствии .0,03 г пиридингидрохлорида в течение 2,5 ч, смесь фильтруют и концентрируют. Получают 0,6 г соединения структурной формулы (11 )., ж) 4,8 мл 10%-ного раствора диизо-. бутилалюминийгидрида в толуоле прикапчвают к перемешиваемому раствору бис-(тетрагидропиранилового эфира) формулы (11 ) (стадия е) в 8 мл толуола и охлаждают до -78 С, затем перемешивают 30 мин при -78 С, после че9 бб2 го осторожно добавляют 3 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды. После нагревания смеси до 25 С ее фильтруют, о фильтрат промывают ра солом, высушивают и концентрируют. Получают с(,— и Р --изомеры соединений формулы (ф ) в количестве 0,33 r. 5

Пример 4. 2- 2 -(3$)-3-фенил-3- ((тетрагидропиран-2-ил)-окси)—

-транс-l-пентенил-5 (.;окси-Зс(;((тетрагидропиран-2-ил)-окси)-Ц;циклопентил -этанол. 10

Смесь 7,5 г циклопентацетальдегида формулы (ф ) (см. пример 2) „ 1 -лактола и 60 мл 95-.— íîãî этанола обрабатывают при 0 С раствором 0,75 г натрийборгидрида в 12 мл воды. Смесь 15 перемешивают в течение 10 мин при

0 С, затем взбалтывают с 200 мл этилацетата, 20 мл воды и 150 мл рассола.

Органический слой промывают рассолом, высушивают и концентрируют в вакууме. 0

Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют 75-100%-ным этилацетатом в скеллизольве В. Получают

4,8 r целевого продукта. R g-- О, 40 (ТСХ на силикагеле в этилацетате).

ЯМР-спектр (д, м.д.): 7,21, 5,38-5,68 и 4,69.

Пример 5. 5-Окса-17-фенил-18,19,20-тринор-РГР,А-метиловый сложный эфир, 11,15-бис(тетрагидро- . пираниловый эфир). ЭО

Раствор 4,4 г циклопентилэтанола формулы ()Ч) примера 3 в 20 мл тетрао гидрофурана обрабатывают при -15 С

5,8 мл 1,6 И н-бутиллития в течение

2 мин. Смесь перемешивают 5 мин при 35

О С, затем обрабатывают 20 мл гексаметилфосфорамида и 4 мл триметил-о-4-бромбутирата. Смесь перемешивают при 25 С в течение 6 r, затем взбало тывают с эфиром и водой. Органическую 40 фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют в вакууме.

Остаток растворяют в 60 мл метанола при 0 С, обрабатывают 15 мл холодо ной воды, с д р ащей 2 капли концент- 45 рированной соляной кислоты, затем смесь перемешивают в течение 5 мин при 0 С и взбалтывают с 200 мл эфира, о

50 мл дихлорметана и 200 мл рассола. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют 50-75.Ъ-ным этилацетатом в скеллиэольве В и получают 2,25 г вещества с R = 0,56 (TCX на силикагеле в скеллизольве В). 55

ЯМР-спектр (d, м.д.): 7,2, 5,575,69, 4,70 и 3,61.

Пример 6. 5-Окса-17-фенил-18 19-20-тринор-РГР -метиловый сложУ

cL ный эфир. 60

Смесь 1,2 х 5-окса-17-фенил-18, 19,20-тринор-РГР -метилового сложного эфира, 11,15-бис-(тетрагидропиранилового э ира) из примера 5 в 40 мл уксусной кислоты, 20 мл воды и б мл

008 тетрагидрофурана перемешивают в течение 4 ч при 40 С. Смесь разбавляют зтилацетатом, органическую фазу промывают холодным разбавленным раствором гидроокиси натрия, водой, рассолом, затем высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют

I на силикагеле и получают 0,45 г соединения с R ††. 0,29 (ТСХ на силикагеле в 5%-ном этаноле в этилацетате)

ЯМР-спектр (Д, м.д.): 7 21, 5,40-5,68, 3,63 и 3,33-3,52.

Пример 7. 5-Оксааоединения тина РГРК замешенные фенилом, общей формулы (Z).

В соответствии с примерами 3-6 иолучают соответствующие 5-оксасоединения типа РГР „, замещенные фенилом, оптически активные и рацемические, где Q либо Н ОН, либо Н 0Н, вклю чая их метиловые сложные эфиры, например:

5-Окса-lб-фенил-17,18,19,20-тетранор-РГР, 5-Окса-16- (п-хлорфенил) -17, 18, 19, 20-тетранор-РГРс

5-Окса-lб-(о,п-дихлорфенил)-18, 19,20-тринор-РГР, 5-Окса-lб-фтор-lб-(п-толил)-17, 18,19,20-тетранор-РГР.„

5-Окса-16-бутил-16-фенил- 17,18, 19,20-тетранор-РГР, 5-Окса-17-(п-хлорфенил)-18,19,20-тринор-PI Fi, 5-Окса-17-(ci,g, .-трифтор-п-толил)-18, 19, 20-тринор-Pl Fq

5-Окса-16-этил-17- (м-метоксифенил)-i8,19,20-Tðèíîð-РГР„

5-Окса-lб,lб-дифтор-17-фенил-18, 19, 20-тринор-РГР

5-Окса-18-фенил-19, 20-ди нор-РГР, 5-Окса-18- (п-хлорфенил) -19, 20"

-динор-РГР д.

5-Окса-18-(п-толил)-19,20-динор-РГР„, 5-Окса-18- (2-хлор-4-толил) -19, 20-динор-РГР

5-Окса-lá-метил-18-(2,4,-ксилил)—

-19о20-динор-РГР

I 45-Окса-19-фенил-20-нор-РГР1, 5-Окса-lб,lб-диметил-l-фенил-20-нор-РГР, „

5-Окса-16-гептил-18-фенил-19,20-!

-динор-РГР1, 5-Окса-20-фенил-РГР,.

5-Окса-20-бензил-РГР1, 5-Окса-17-фенил-17-пропил-20-этил-РГР„д

Пример 8. 5-Окса-16-фенокси-РГР, соединения общей формулы (9 ).

В соответствии с примерами 3-6 получают соответствующие 5-окса-16-фенокси-РГР-соединения, оптически активные и рацемические, где Q — либо Н ОН, либо Н ОН, включая их метиловые сложные эфиры, например

5-Окса-16-(п-фторфенокси)-17,18, 19,20-тетранор-РГР

5-Окса-l б-фенокси-18, 19, 20-тринор-РГР„

5-Окса-1б-метилфенокси-18,19,20-тринор-РГР, 5-Окса-1б-фенокси-19,20-динор-РГР„,(5-Окса-16-этил-1б-фенокси-19, 20-динор-РГРЫ

5-Окса-1б-метил-1б-фенокси-19,20-динор-РГР, 5-Окса-16, †(п-толилокси)-17,18,19, 20-тетранор-РГР 10 ,5-Окса-16-(п-фторфенокси)-18,19, 20-тринор-РГР, 5-Окса-15-метил-16-(о,п-дихлорфенокси)-18,19,20-тринор-РГГ,(<

5-Окса-16-(с(.,d.,ñ -трифтор-п-толил- 15 окси)-19,20-динор-РГЕ1

5-Окса-16-метил-16-(м-метоксифенокси)-19,20-динор-РГР,{д 5-Окса-1б-фенокси-РГР,{

Пример 9. Сложный метиловый эфир 5-окса-16-(п-фторфенил)-17,18, 19,20-тетранор-РГГ({, а) Суспенэию 50 г п-Фторфеноксиуксусной кислоты в 25 мл хлористого тионила в 50 мл бензола кипятят 3 ч, затем охлаждают и медленно прибавляют к холодной смеси 200 мл метанола и 50 мл пиридина. После выдерживания в теченйе ночи продукт обрабатывают и после перегонки получают 49,9 г метил-п-фторфеноксиацетата, т.кип.

65-80 C/0,4 мм рт.ст, 70 г диметилметилфосфоната в

800 мл сухого тетрагидрофурана при

-70 С подвергают реакции с н-бутило литием (350 мл 1,6 М раствора в гексане) и 49,5 r метил-п-фторфенокаиацетата. По завершении реакции приливают 40 мл уксусной кислоты и смесь обрабатывают известным способом. По- 40 ру чают 59,8 г диметил-2-оксо-8- (и-Фторфенокси)-пропилфосфоната.

10,г вышеуказанного фосфоната подaepiàþò реакции с 1,52 г гидрида натрия.в 250 мл тетрагидрофурана при

5 С. Затем прибавляют медленно раствор 8,2 г 1) -лактона,Зс(-бензоил-2ф-карбоксальдегид;-5с(;окси-ld.-цикло(пентануксусной кислоты в 65 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 5 С.

Получают 7,35 г соединения формулы (Щ ), т.пл. 133-134,5 С. б) Затем получают 1"-лактон Зс4=

-бензоилокси-5с =окси-2(- (ÇК-окси-4-(п-фторфенокси) -1-транс-бутенил).— 55

-1 -циклопентануксусной кислоты формулы (Я) . К смеси боргидрида цинка, получейной из 13,1 r безводного хлористого цинка и 2,86 г боргидрида натрия в 78 мл 1,2-диметоксиэтана 60 при -25 С, прибавляют 8,56 r вышеуказанного кетона формулы (ill ) в

120 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают при (-16) -(-28) С в течение 21 ч, после чего обрабатывают

8 12

85 мл воды. Получают 3, 1 r ЗА-эпимера формулы (Xll), т.пл. 133-134 С.

Аналогично получают 3 (-эпимер. в) Согласно способу, описанному в п. в примере 3, бензоилоксигруппу заменяют оксигруппой и получают

1,77 г =лактона Зс{, 5А.-диокси-2р— (ЗсС-окси-4-(п-фторфенокси)-1-транс-бутенил)-1с(.-циклопентанунсусной кислоты, т.пл. 110 С.

r) Получают бис {тетрагидропирани-, ловый эфир) 2Р-Зс(;((тетрагидропиран-2ил) -окси) -4-(п-фторфенокси) -транс-1-бутенил-5+-окси-Зс(.-((тетрагидропиран-2-ил)-окси)-1д.-циклопентанацетальдегид-Я - лактола формулы 6 согласно способу, описанному в п. r примера 3, и путем восстановления гидридом диизобутилалюминия согласно способу

Пе Д

1,68 г вышеуказанного соединения формулы (Xlll) дает 2,95 r лактола формулы (ill) в виде масла, имеющего поглощение в инфракрасной области спектра при 3460 см . д) В условиях при)4ера 1 из 1,6 r вышеуказанного лактола формулы (1П ) получают оксиэтиловое соединение формулы ()V ) . Выход 1,8 r. ЯМР-спектр (d . м.д.): 6,88 и 5,65. е ) Согласно примеру 2 получают соответствующий сложный метиловый эфир 5-окса-16-(п-фторфенил)-17,18, 19,20-тетранор-РГР, 11,15-бис(тетрагидропираниловый эфир) формулы (V ).

Выход 0,59 г. ЯМР-спектр (cP, м.д.):

7,1-6,6, 5,85т5,35 и 3,65. ж) Согласно примеру 3 получают сложный метиловый эфир 5-окса-16- {п-фторфенокси)-17,18,19,20-тетранор-РГЕ(,. Выход 0,256 r в виде масла.

ЯМР-спектр (E), м.д.): 6,87; 5,61;

3,61 и 4,7-3,0.

Формула изобретения

1. Способ получения оптически активных соединений ряда простагландинов общей формулы

fEO 112 1120 11 2 2 112 00 26 (1) к = — (т)

11 6-6Н -X

61 .или их рацематов, или их зеркальных изомеров, где Š— атом кислорода или C.н где С Н представляет собой валейтную связь или алкилен с 1-9 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами Фтора с 1-6 атомами углерода между -СН - и кольцом;

Т вЂ” фтор;

Я вЂ” 0 или 1;

662008

Hat(cH ) C(oR э

Составитель Т.Левашева

Редактор Э.Бородкина Техред Э. Чужик Корректор С. Патрушева

Заказ 2786/71 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4

13

0„- в ЬВ, или В ОВ, где R u

 — водород йли метил, причем Нб и

-R — одинаковые или различные;

R26 алкил с 1-3 атомами углерода, отличающийся тем, что оптически активное соединение общей формулы

Н Н Оь (т) л — Дя-z (и) Ю

К,,О или его рацемат, или его зеркальный изомер, где Q 3 — R6 Ой э или R6 ОН 3 где R — защитная групйау Е, Т и S имеют вышеуказанные значения, восстанавливают в оптически активное соединение общей формулы или в его рацемат, или в его зеркаль- 30 ный изомер, где Q R<> Z, T u S имеют вышеуказанные значения, образовавшийся продукт вводят в реакцию с

Ю-галогенэамещенныМ эфиром общей формулы где НаС вЂ” хлор, бром или йод;

R2@ — имеет вышеуказанйое значениеу полученный продукт подвергают кислому гидролизу в оптически активное соединение общей формулы

ИО

gI(>CH>0dg> dH> gg> (00R „ к — (т)

a o О=С-О-Свг 1 /

g. или в его рацемат, или в его зеркальный изомер, где Q>, R<+ Е, T, S u R имеют вышеуказанные значения, с последующим снятием защитных групп путем гидролиза и выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. 3 Freid, M.М.Mehra, И.Б.Rao, Q.Н.Lin, Synthesis ob (X) 7-oxaprostagIandine, Tetrahedron Letters,1970, 2695.