Способ получения производных аминокислот, их солей рацематов или оптически-активных антиподов

 

Союз Советскмх

Соцмалмстмческмх

Республмк

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ пи 670214 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 14.05.76 (21) 2128794/2356005/23-04 (23) Приоритет 28.04.75 (32) 29.04.74 (51) М. Кл.

С 07 С 101/02

Государственный комитет

СССР ло делам изооретений и открытий (33) ВНР (31) Е 928

Опубликовано 25.06.79 Бюллетень ¹ 23 (53) УДК

547.466.07 (088.8) Дата опубликования описания 25,06.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы к

Ласло Фойер, Арпад Фурка, Ференц Шебештьен, Иолан Херчел

:,Р и Эржебет Бендефь (ВНР)

Иностранная фирма

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ" (ВНР)

P (71) Заявитель!

Ф г

/ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ, ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

Предлагается способ получения не описанных в литературе производных аминокислот общей формулы

HzH CH — сООН

I т - 2)а

Q O — %f-1ЯИ2) „; — SO 2 (Й

n — целое число 1 — 3;

m — целое число 2 или 3, а также их солей, рацематов или оптически активных антиподов, обладающих ценными биологическими свойствами.

В литературе 6писаны различные производные. аминокислот, обладающие фармакологической активностью. В частности, описан способ получения а-бензилового эфира карбобензокси- L-аспарагиновой кислоты из соответствующей L.-аспарагиновой кислоты и бензилового спирra при 100 С (1).

Однако в литературе отсутствуют сведения о производных аминокислот общей формулы

1, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения производ. ных аминокислот обшей формулы 1, их солей, рацематов или оптически активных антиподов заключается в том, что соединение об- щей формулы

Д,- g}j

1 (QH2)< (eO — А2 (2}

1р где R — аралкоксикарбонильная группа Ст — Сд, которая может быть замещена галогеном, алкоксильной группой Ст -C4 или нитрогруплой, алкоксикарбонильная группа С, — С или феноксикарбонильная группа, 15 Ат означает бензилоксигруппу, замешенную бензилоксигруппу;

Ае — гидроксил, п-нитрофеноксигруппа, пентахлорфеноксигруппа или алкоксикарбонилоксигруппа Се — С4, рр п=1или3 вводят во взаимодействие с соединением обшей формулы (NH, — (CH,) m — S), тде m = 2 — 3, в смеси третичного амина, например пиридина, и воды, полученное соединение общей формулы (4) где R, A», m и и имеют указанные значения, окисляют смесью ледяной уксусной кислоты и концентрированной перекиси водорода и в полученном соединении обшей формулы

R — ЯН вЂ” СН вЂ” C0 — A

1СН7)п

С О КН (СНАМ) 1д ЗОУОН где Я, А,, m и и имеют укаэанные значения, одновременно удаляют защитные группы а-аминогруппы и а-карбоксильной грутшы путем гидрогенолиза. Целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде соли, рацемата или оптически активного антипода.

Пример ). 40,85 г (0,11 моль) а-бензилового эфира карбобензилокси -L-глутаминовой кислоты растворяют в 500 мл ацетонитрила. Раствор охлаждают до -15 С в отсутствие влаги воздуха. При перемешивании к раствору сначала прикалывают 15 4 мл (0,11 моль) триэтила мина, затем 15,4 мл (0,11 моль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Реакционную смесь перемешивают в течение

40 мин при -15 С, смешивают с 28 мл (0,2 моль) триэтиламина, затем с 11,26 г (0,05 моль) гистамин-гидрохлорида и, наконец с 250 мл ацетонитрила. Смесь продолжают перемешивать при -15 С еще 2 ч, затем при комнатной температуре еще 4 ч.

По окончании реакции смесь выпаривают при 30 С в вакууме. Остаток при перемешивании и охлаждении растворяют в 200 мл ледяной воды и смесь снова выпаривают при

35 С в. вакууме. Остаток вместе с 250 мл воды и 500 мл этилацетата вносят в делительную воронку и отделяют органическую фазу.

Органическую фазу последовательно встряхивают сначала с 250 мл воды, затем два раза (каждый раз по 250 мл) с 5%-ным раствором карбоната натрия, затем два раза (каждый раз по 250 мл) с 1 н.. соляной кислотой и, наконец с 250 мя воды. Из водной фазы, полученной при встряхивании.с раствором карбоната натрия, путем подкисления соляной кислотой и встряхивания с эфиром получают примерно

5 г не превращенного а-бензилового эфира карбобенэилокси-L-глутаминовой кислоты. Этилацетатную фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и потом выпаривают в вакууме при 30 С досуха. Получают густой масля6702) 4

1лота/вода 15:10:3:12) О,!9.

4

1вгстый остаток, который вскоре застывает в кристаллическую массу. Ее растирают с 250 мл абсолютного эфира, кристаллы отфильтровывают. Сы)юй продукт (40 — 42 г) перекристаллизовывают иэ смеси 100 мл этилацетата и 170 мл эфира, Получают 29,3 г N,N -бис- (N-карбобенэилокси- у- (а-бензил) - L- глутамил) цистамина, который плавится при 91 — 92 С.

Найдено,%: С 60,85; H 5,91; N 6,61; $7,72.

C44Hs о N40i o k

Вычислено,%: С 61,52; Н 5,89; N6,52; $7,46.

Пример 2. 25,77 r (0,03 моль) получепного согласно примеру 1 N,N -бис- (N-карбобенэилокси- у- (а-бензил) - L-глутамил) шютамина растворяют в 75 мл ледяной уксусной кислоты. К охлажденному льдом раствору в течение

15 мин прокалывают свежеприготовленную смесь из 75 мл 307r-ной перекиси водорода и 225 мл ледяной уксусной кислоты. После добавления убирают охлаждение и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, за гем выпаривают в вакууме при

30 С. Масляшгстый продукт высушивают сначала в эксикаторе над пятиокисью фосфора, затем над твердой гидроокисью калия. Получают 28,5 г карбобензилокси-у- (а-бензил) -L-глутамилтаурина. Сырой продукт применяют без очистки для получения y-L- ãëóòàëïøòàóðè-.HB.

Пример 3. 5,79 г (12,1 моль) полученного согласно примеру 2 карбобензилокси- у- (а- бензил) -1 - глутамилтаурина растворяют в смеси из 100 мл этанола и 25 мл воды и гидрируют при встряхивании в присутствии

0,5 r 10%-ного палладия на угле в .качестве катализатора. Катализатор целесообразно добавлять два раза по 0,25 r. После этого раствор фильтруют и затем выпаривают в вакууме при 30 С Маслянистый остаток высушивают в эксикаторе над пятиокисью фосфора. Получают З,l r y-L-глутамилтаурина, который очень хорошо растворим в воде, в спирте не растворим, Путем добавления небольшого количества воды и спирта неболыпими порциями продукт можно кристаллизовать, Кристаллический сырой продукт плавится при 202 — 204 С.

Сырой продукт несколько раз перекристаллизовывают из 8&io-ного этанола. Получают

2,02 г чистого целевого продукта, что в расчете на N,N -бис- (N-карбобенэилокси-у- (а-бензил) - L-глутамилцистамин соответствует выходу 66%. Чистый. продукт йлавится при 219—

220 С, (aj> + 14 (вода, с = 1,02). Относительная подвижность по отношению к цистеиновой кислоте при злектрофорезе на, бумаге, осуществляемом при рН 6,3, составляет 0,73 при рН 1,8 равняется 0,53.

Ry (н-бутанол/пиридин/ледяная уксусная кис

670214

fNH (СНг)п1 — Sjq

25

Составитель Л. Иоффе

Техред М. Келемеш

Корректор Г,. Папп

Редактор О. Кузнецова

Заказ 35 10/50

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открыпш

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Найдено,,": С 33,15; Н 5,76; N 10,94;

О 37,33; S 12,17.

С 11 4N O .S (М 254,27).

Вычислено,%: С 33.07; Н 5,55; N 11,02;

О 37,75; S 12,61.

Формула изобретения

Способ получения производных аминокислот общей формулы

Н2 — QH — Q00H . !

< Юп !

CO — И-1 СН2) — ЗО,ОИ где и — целое число 1 — 3;

m — целое число 2 или 3, а также их солей, рацематов илн оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Р,- ЦЯ вЂ” СН вЂ” 00 — А

1 !

< Н2)н !

Со-Аг где R> — аралкоксикарбонильная группа

Сг — Cg, которая может быть замещена галогеном алкоксильнои группои С1 С4 или нитро группой, алкоксикарбонильная группа Сг -С4 или феноксикарбонильная группа;

Аг означает,бензилоксигруппу, замешенную бензнлоксигруппу;

Аг — гидрокснл, п-нитрофеноксигруппа, пентахлорфенокснгруппа или алкоксикарбонилоксигруппа Сг — C4, и= l — 3, вводят во взаимодействие с соединение шей формулы где m = 2-3, в смеси из третичного амина и воды, полученное соединение обшей формулы

R -МН-СН вЂ” QO — А)

1 (анг}г1

eO — Н вЂ” 1 НА},ц — Р где R, А m и о имеют укаэанные значения, окисляют смесью ледяной уксусной кислоты и концентрированной перекиси водорода и в

20 полученных соединениях общей формулы ц -Ян-сн-ео- ъ, l

1 Н2)ц

1, -Π— МН вЂ” (СН }m — 3020Н где R, Аг, m и и имеют указанные значения, одновременно удаляют зицитные группы а-аминогруппы и а-карбоксильной группы путем гидрогенолиза и выделяют целевой процукт в

3L свободном виде, в виде соли. Рацемата или оптически активного антипода.

Источники информации, принятые во внимание при, экспертизе

1. Chem. Ber., 97, 1730, 1964,