Способ получения производных 7 -ацетамидо-3-цефем-4- карбоновой кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н ПА т ЕНТУ „660594! TM (61)Дополнительный к патенту (51) M. Кл. (22) Заявлено 26.01.76 {21) 2069579/2315904/23-04 (23) Приоритет 02.10.74 (32) 12.10,73 (31) 114932/73 (ЗЗ) Япония

С 07 0 501/60

С 07 D 501/04//

//А 61 К 3 1/545

Государственнь и комитет

СССР оо делам иэобретений и открытий

Опубликовано 30.04.79. Бюллетень №16

Дата опубликования описания 0305 79 (оо) УД)< 547,869, .1.07 (088,8) Иностранцы

Акира Моримото и Такао Такая (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7 — АЦЕТАМИДО— 3 — ЦЕФЕМ вЂ” 4 — КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ эьi -Х-Ж- СОКИ

1т.з

1f

СК вЂ” 3 — В,, СОО К

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 7- ацетамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы т где R, — окси-(низший)-алкил или триазолил, 10 тетразолил или тиадиазолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или алканоил. (С -С1а ) -окси- (низшим) -алкилом1

R — низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; 15

R — атом водорода, низший алкил или фенил и

Х вЂ” атом серы, сульфинил или сульфонил, причем если К вЂ” низший алкил, k — атом водорода и Х вЂ” атом серы, R не может озна- 20 чать триазолил, тетразолил или тиадиазолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, обладающих биологически активными свойствами.

Известен способ получения производных - 7-ациламидо-3- гетер оцикл илтис метил-3- цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием производного 7-ациламидоцефалоспорановой кислоты с тиолом гетероциклического ряда или его солью. Взаимодействие осуществляют предпочтительно в среде растворителя, например воды или водного спирта, прн температуре от

О о комнатной до 80 С, предпочтительно 55-65 С, рН среды 3,5-8,0, предпочтительно 4,0-7,0.

Известные производные 7-ациламидо-3-гетероциклилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты обладают физиологически активными свойствами (1 j.

Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается основанным на известной реакции описываемым способом получения соединений формулы 1, который заключается в том, что производное 7-ацетамидо-3-це66f35cI4

II

СН,— Î-r. - СН, В фем-4-карбоновой кислоты формулы И

C0QH где 11, К и Х имеют вышеуказанные значения, йодвергают взаимодействию с тиолом формулы 111

R1 SH, где К имеет вышеуказанные значения, или с его солью со щелоп ым металлом.

Взаимодействие предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как вода, аце. тон, хлороформ, нитробензол, диметилформамид, метанол, этанол, эфир, тетрагидрофуран ипи другого органического растворителя, не оказывающего влияния на реакцию, предпочтительно сильнополярного растворителя. Можно использовать и гидрофильные растворители в смеси с водой.

Взаимодействие проводят при РН среды

3,5-8,0, преимущественно 6,0-8,0, Если тиол формулы1П применяют в свободной форме, реакцшо предпочтительно проводят в присутствии основания, например гидроокись, карбонат ипи бикарбонат щелочного металла или триалкиламин. Температура реакции не ограничена, обыпго ее ведут при комнатной температуре или при нагревании, предпочтительО но взаимодействие проводят при 40-70 С.

Пример 1. Получение исходной

7-метиптиоацетамидоцефапоспорановой кислоты

Метиптиоуксусную кислоту (3,18 г) растворяют в тризтиламине (3,4 r) к раствору добавляют хпористый бензоип (4,22 г) при темО пературе в пределах от -10 до -15 С и смесь перемешивают при этой температуре 20 мин.

Отдельно 7-аминооцефалоспорановую кислоту (5,45 r) растворяют в смеси триэтипамина (2,42 г), ацетона (10 мл) и воды (10 мл), смесь охлаждают до температуры в пределах о от -5 до -10 С. К этой смеси по каплям добавляют ранее приготовленный раствор при температуре от -5 до -10 С, поддерживая рН о

7,,5-8 при добавлении триэтиламина. Реакционную смесь промывают бензолом. Устанавливают рН 4 водного раствора и отфильтровывают осадок. Фипьтрат IIpoMblBBloT трижды эфиром, устанавливают рН 1 и трижды экстрагируют этипацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют этилацетат при пониженном давлении. Полученный порошок белого цвета промывают смесью зтилацеРтата и эфира и получают 7-метилтиоацетамидоцефапоспорановую кислоту (3,4 г); о . т. пл. 164 С (разложение).

Пример . Получение 7-метиптиоапетамидо-3- (5-изобутирипоксиметип. 1, 3,4-тиадиазоп-2- ип) -тиомстип-3- пефем-4- карбоновой

K H C3 J O T h ) .

A. Получение 5-изобутирипоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-тиопа. 3- (1-Оксиапегил) -дитиокарбазат калия (15 г) постепенно в течение 1О мин добавляют при 0.5 С к смеси серной кислоты (20 мл) и этилацетата (100 мл) и смесь перемешивают при этой температуре в течение

1 ч. Затем ее выливают в этилацетат (1 л), промывают насыщенным водным раствором хлористого.натрия и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении получают 5-оксиметип-1,34-тиадиазоп-2-тиоп (3,7 г); т. пл. 120125 С. К раствору полученного 5-оксиметип° 1,3,4-тиадиазол-2-тиопа (5,0 г) в пиридине (50 мл) по каплям при перемешивании и

О, 0-5 С добавляют в течение 30 мин хлористый изобутирип (7,9 г) . Раствор перемешивают

30 мин при этой температуре и 2 ч прн комнатной. После добавления воды (100 мл) реакционную смесь концентрируют на водяной

C бане при 50 С и пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляют холодную воду (100 мл), а затем при перемешивании при комнатной температуре бикарбонат натрия (9,3 г) . Перемешивание продолжают 2,5 ч, затем реакционную смесь промывают эфиром, подкисляют 107с -)4 É соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат и перегоняют. Получают маслообразный остаток (7,7 г), который хроматографируют на силикагеле (100 г), применяя смесь бензола и хлороформа (7:3) дпя проявления, и получают в виде масла (4,0 г) чистый 5-изобутирилоксиметип- 1,3,4- тиадиазол-2-тиол.

СпгкгР ЯМР: ССсс Р 11,23) 6Н 117 . 17 ги);

2,54 (IH; кв. 1 7 гк; 1,1 (2H, c).

Б. Получение целевого продукта. Раствор полученного 5-изобутирилметип-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (2,50 г) в ацетоне (5 мл) добавляют к раствору 7-метилтиоацетамидоцефапоспорановой кислоты (3,50 r), полученной как описано в примере 1, и бикарбоната натрия (1,68г) в фосфатном буфере (рН 6,4; 75 мл) и о, смесь перемешивают 7 ч при 65 С. Затем реакционную смесь охлаждают и промывают этилацетатом. Устанавливают рН 2 водного слоя при добавлении разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, концентрируют и получают в виде масла (4,0 r) 7-метиптиоапетамидо-3- (5-изобутирипоксиметил-1,3 4-тиадиазол-2-ил)-тиометип-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Это масло хроматографируют на силикагеле, при6(0594

L ,! меняя сч<.сь этилаиета а, хлороформа и уксус. ной кислоты (0 0:! для проявления, элюат разделяют на фракции по 50 мл. Фракции or

6 до 10 собирают и концентрируют. После растворения осадка в метаноле (8 мл) к раствору при охлаждении добавляют раствор о1-этилгексаноата натрия (16 мл) и выдерживают до образования кристаллического осадка. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и эфирол, сушат и !О получают натриевую соль 7-метилтиоацетамидо-3- (5-изобутирилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,81 г); т. пл. 200,5-202 С (разложение).

Пример ы 3-15. Аналогично получают следующие соединения:

7-метилацетамидо-3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту: т. пл. 155-161 С;

7- аллилтиоацета мидо-3- (5- метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 156-158 С (разложение); аллилтиоацетамидо-3- (З-метил-1,2.4-тиадиазол-5-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 114-115 С;

7- (2-пропинилтиоацетамидо) -3- (3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 127-129 С, 7- (2-аллилтио-2-фенилацетамидо) -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-кар- 3О о боновую кислоту; т. пл. 89-94 С (разложение):, 7- (2- метил тио-2- метил ацетамидо) -3- (5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 171-172 С;

7-метилтиоацетамидо-3- (5-пальмитоилоксиметил- 1,3 4-тиадиазол-2- ил) - тиометил-3-цефем-3-карбоновую кислоту (порошок), ее натрио евая соль; т. пл. 145-150 С (разложение).

Пример 16. Получение 7-(2-метилтиоацетамидо) -3- (2-оксиэтил) -тиометил-3- 4О

-цефем-4-карбоновой кислоты.

7- (2-Метилтиоацетамидо) -цефалоспорановую кислоту (6,88 г) полученную, как описано в примере 2, А, растворяют в водном растворе (20 мл) бикарбоната натрия (1,68 г). К раст- 4 вору добавляют при перемешивании фосфатный буфер (рН 6,86, 120 мл) и 2-меркаптоэтанол (4,68 r) и смесь перемешивают в тео чение 4 ч при 60 С, поддерживая рН 6,5-6,8.

После охлаждения реакционной смеси устанавливают рН 8-9 и промывают этилацетатом.

Устанавливают рН 2 водного раствора и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, а затем насышенным водным раствором хлористого натрия и сушат, После отгонки

55 растворителя при пониженном давлении лолучают 7-(2-метилтиоацетамидо) -3- (2-оксиэтил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,2 г); т. пл. 134-138 C.

ИК-спектрД " а 33!О, 1775, 1655, 1530 см. мокс

П р и м с р 17. Получение 7-(2-аллилтиоацетамило) -3- (2-оксиэтил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

7- (2-Аллилтиоацетачидо) -цефалоспорановую кислоту (7,73 г) растворяют в водном растворе (20 мл) бикарбоната натрия (1,68 г). К раствору добавляют 2-меркаптоэганол (6,2 г), фосфатный буфер (рН 6,8, 1 0 мл) и водный раствор бикарбоната натрия и смесь перемешивают 2 ч при 60 С, поддерживая рН 6,4-6,5, Устанавливают рН 7,5 бикарбонатом натрия и реакционную смесь промывают этилацетатом.

К водному слою добавляют этилацетат и устанавливают рН 4-5 при добавлении соляной кислоты. Этилацетатный слой отделяют и промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, После отгонки растворителя получают в виде гигроскопического порошка

7-(2-аллилтиоацетамидо) -3- (2-оксиэт а) -тиометил-3-цефем-4-кубоновую кислоту (4,2 г) .

ИК-спектр: 3350, 1780, 1720, 1665, макс

1525 см .

Пример 18. Получение 7-(2-л етансульфинил-2-фенилацетамидо) -3- (5-метил-1,3,4 - тиадиазол- 2-ил) -тиометил-3- цефем-4- карбоновой кислоты.

Смешанный ангидрид "-метансульфинил-2-фенилуксусной кислоты в хлористом л етилео нс при температуре -78 С в присутствии иэобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, добавляют сразу к раствору 7-аминоцефалоспорановой кислоты в хлористом л етилене и охо лаждают до -78 С в присутствии триметилсилилацетамида. Образуюшуюся 7- (2-метансульфинил-2-фенилацетамидо) -цефалоспорановую кислоту обрабатывают 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиолом, как описано в примерах 2,А и 2,Б. Получают 7- (2-метансульфинил-2-фенилацет амадо) - 3- (5- метил-1,3,4- тиадиазол-2- ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 110-130 С.

ИК-спектрМ " "3300, 1785, 1715, 1680 см.

Спектр 11МР:(020+ МаЩОЯ) 2,51 (с, ЗН);

2,72 (с, ЗН); 3,75; 3,42 (АВ-кв., 2Н, 1 17 гц);

4,00 (д, 1Н, I 13 гц); 4,50 (д, 1Н, 113 гц);, 5,10 (д, !Н,,14,5 гц); 5,68 (д, 1Н, I 5 гц).

Пример 19. Получение 7-метансульфинил ацетамидо-3- (5- метил- 1,3,4- т нади азол- 2- ил) °

-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Сме аанный ангидрид метансульфинилуксусной кислоты в хлористом метилене при темо пературе -78 С в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты добавляют сразу к 7-аминоцефалоспорановой кислоте, растворенной в хлористом метилсне, охлажденной о до -78 С, в присутствии триметилсилилацет-, амида. Полученную 7-метансульфиннлацетамило

Составитель 3. Латыпова

Редактор Л. Герасимова Техред МЯетко <оррсктор М.Ряшко

Заказ 2172/12 т ра 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по lwlaM изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушскал наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

66059 цефалоспорановую кислоту обрабатывают 5.метил-l,3 4-тнадиазол-2-тиолом, как описано в примерах 2,А и 2,Б и получают 7-метансуль финилацетамидо-3-(5-метил-1,3.,4-тиадиазол-2-ил) -тиометнл.З-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 117-119 С (разложение).

Формула изобретения

1. Способ получения производных 7-ацетамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

3 10

R,— Х-СН- СО1Щ !

CH -8 и

О -В.т

COOK где R окси-(низший)-алкил или триазолил, тетраэолил или тиадиазолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или алканоил- (С2-С1в ) -окси- (низшим) -алкилом;

К2 — низший алкил, низший алкениЛ или низший алкинил;

Я3- атом водор да и алкил или фенил и

Х вЂ” атом серы, сульфиннл или сульфонил, причем если R> — низший алкил, Ка — атом водорода и Х вЂ” атом серы, К не может означать триазолил, тетразолил илй тнадиаэолил, незамещенный или замещенный низшим алки лом,отличающийся тем,что производное 7-ацетамидо.З-цефем-4-карбоновой .кислоты формулы

$

R -X-CK-COgZ

I а

R 11

СН вЂ” О-С -CH

Т 3

ОООН

3$ где R2, Ки Х имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с тиолом формулы

Я -3Я ! 1"

8 где R5 имеет вышеуказанные значения, или с его солью со щелочным металлом.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что взаимодействие ведут в среде растворителя.

3. Способ по п. 1, а т л и ч а ю шийся о тем, что взаимодействие ведут при 40-70 С и рН среды 6,0-8,0.

Приоритет по признакам:

12 10.73 при

К вЂ” триаэолил, тетразолил или тиадиаэолил, неэамещенный или замещенный низшим алкилом;

К вЂ” низший алкил, низший алкенил или

2, „ низший алкинйл;

К вЂ” атом водорода или феннл и

Ъ

Х вЂ” атом серы или сульфоннл, причем если К вЂ” низший алкил, R — атом водорода и Х вЂ” атом серы, К не может означать трнаэолнл, тетраэолил нлн тнаднаэолнл, неэамещенный или замещенный низшим алкилом.

02.10.74 при

К вЂ” окси- (низший) -алкил или триаэолил, тетразолнл или тиадиазолил, замещенный алканоил (С -C g- окси-(низшим)-алкилом;

К2 — низший алкин, низший алкенил или низший алкинил;

R — низший алкнл и

Ь

Х вЂ” сульф ипил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании N 1319173, кл. С 2 А, 1973.