Способ получения производных цефалоспорина или их солей

 

Соеоз Соеетскик

Социалистииесиик сесиублии (61)Дополнительный к патенту(22) Заявлено 11.12.75 (2) ) 2096345/

/2 1 97 060/2 3-04 (23) Приоритет 25.12.74(32) 20.02.74

13. 11.74 (31) 20752/74 (33) Япония

13138 1/74 (43) Опубликоваво30.10.78,Бюллетень №40

Гасударственные комитет

Совета Мнннстров СССР

as делом нзооретеннй и открытей (45) Дата опубликования описания 05.12.78

Иностранцы

Мицуо Нумата, Исао Минамида, Масаесн Ямаока, Мицури Снраиси и Тосно Мияваки (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Такеда Кемикал Индастриз ЛТД (Япония/ (71) Заявитель (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

gl, е н — Е

20 1и

i сна

СООИ В

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенным антибактериальным спектром действия, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения цефалоспориновых соединений с гетероциклом в положении 3 взаимодействием тиола с цефалоспориновым соединением, имеющим ацетоксигруппу в положении 3 P.f.

1(ель предлагаемого изобретения — получение новых цефалоспориновых производных с улучшенным антимикробным спектром действия °

Поставленная цель достигается тем, что получают производные цефалоспорина обшей формулы I где и представляет собой атом водо1 рода или группа алкила, включающая 12 атома углерода, агом кислорода или z группа формулы 1ЕЙ где Я вЂ” атом водорода или группа г метила; и — группа, выбранная as числа з следующих:

6З1071 ) где R — заместитель, выбранный из групп, включающих атом водорода, алкил с содержанием 1-2 атомов углерода, грифторметил, группу амина, меркапто группу, группу гидроксила, метилтиогруп,пу, группу формулы — (CH ) - P

1 где И равно 1 или 2;

P — группа гидроксила, карбоксила, 1 карбамоила, морфолино-, морфолинокарбонила, ме гилтио-, метилсульфонила, ди метил- д амино-, диметиламинокарбонила, или мегоксикарбонила, группа формулы

5» (CH2)Ð- Р где и равно 1 или 2;

Р— группа гидроксила, карбоксила, 2 сульфо-, карбамоила, морфолинокарбонипа, ацегила, ацетоксила, бензоилоксила, диметиламипокарбонила, .или эгоксикарбонила, либо группа формулы МН-Р ь где Р— метил, метоксикарбонил, диме тиламиноаце тил, оксиэтил, димегиламиноэтил или сульфоэгил; к " — агом водорода или метила, или их соли, способом, заключающимся в том, что ссединение общей форму-, у

BbI 11

М СИ СОНВ— и Н Ы из

Х

3$

О г

БООИ

П где каждый из символов имеет те же значения, 46 пли его соли подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R SH, где имеет те же значения, или с солью этого соединения, в сре45 де растВОрителя, такОГО как ВОда, фосфатный буфер с рН 6,0-7,5, или смеси растворителей с органическим растворителем, смешивающимся с водой в при1

Я сутствии слабого основания при температуре 50-65 С с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соединения, имеющие формулу П, могут быть использованы в свободном виде или в виде сони основания, примерами чего могут быть соли с такими щелочными металлами, как.натрий, калий и другие, или такими органическими аминами, как тримегиламин, гриэгиламин и другие. Используемое при агом азотсодержащее гегероциклическое тиоловое соединение формулы 1П подвергают реакции в его свободном виде или в виде соли при взаимодействии тиола этого соединения с такими щелочными металлами, как литий, натрий, калий или сходные с ними металлы.

Реакцию обычно осуществляют путем о нагрева до 50-65 С почти при полной нейтрализации. Реакцию проводят в растворителе, предпочтительно в воде ипи в таких водных растворах, как смеси воды с высокоцолярными растворителями, которые не будут препятствовать реакции, например с ацетоном, теграгидрофураном, димегилформамидом, метанолом, этанолом, димегилсульфоксидом и прочими аналогичными соединениями.

При использовании соединений формулы Д в его свободном виде желательно применять в реакционной систелле такие основания, как двууглекислый натрий, двууглекислый калий, карбонаг натрия, карбонаг калия или аналогичные им ссединения для нейтрализации показателя рН.

При необходимости может быть также использован буферный раствор. Время протекания и другие условия реакции должны быть определены со ссылками на такие факторы, как типы исходных материалов и типы растворителя, температуры и пр.

Полученные таким образом производные цефалоспорина, имеющие формулу Х, могут быть выделены и очищены при помощи извес гных способов -экстракции растворителем, регулированием рК, перегонкой, кристаллизацией, перекристаллизацией, хроматографией, дезотерификацией, фазовым переходом.

В случаях, когда Я обозначает во4 дород, соединения формулы Х могут принимать два таутомерных видоизменения

# у

MN eM Си4Н иХ

I 1 ,Щ,СОИИ в которь!х все использованные си лвол!.! имеют указанное выше значение.

Фактические физические данные этих соединений показь!ваюг, что в тех случаях, когда Х обозначает кислород, сое- У динения формулы I существуют исключительно в виде гиазолиногруппы, а в случаях, когда Х обозначает иминогруппу, они сушествуюг в равновесном состояний! ,между этими двумя формами даже в том лф случае, если это равновесное состояние более характерно для формулы Л при добавлении показанной ни>ке межмолекулярной связи:

Номенклатура соединений формулы 1 по изобретени!о расширяется в тех слу- чаях, когда Я Обозначае г водород или метильную или зтидьную группу. Х - кислород за счет гиазолиновой формы (формула А ) и кОгда Й -HonopolI и Х вЂ” ими л 3$ ногруппа за счет тиазоловой формы (формула В). Все гаугомерные изомеры входят в объем изобретения.

Изобретение иллюстрируется следуюшями примера ли.

Смолы с фирменным наименоваштем

"Эмберлиг" представляют собой продук ты, изгоговлеппые фирмой "Ром энд Хэнс" (СШЛ).

Все приведен Ible температуры не откорректированы. Структура полученных соединений подтверждена спектрами ПМР

CIIBIc!pbr сняты HG спектрометре модели

"Вариан HA-100" (100 мгц) или модели

"Вариан Т-60" (60 мгц). В качестве внутреннего или наружного эталона используют гетраме тилсилан.

Пример 1 (контрольный). Получение 7 -(2-(2- Оксе тиазол-4-ацетамидо)1$$

-3-аце гоксиме гид-3-цефем-4-кар боновой кислоты, Х . Приготовление 7-(4-хлоро-3-оксобутириламидо)-3-ацетокспме гид-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Раствор из 4,4 г

Ю дикетена и 1О мл хлористого мегилена о предварительно охлаждают до -35 С и добавляют в него 3,92 r хдора, Полученный раствор перемешивают 15 мин, Одновременно в 10 мл хлористого мегилена растворяют 10,9 r 7-амкноцефалоспоре новой кислоты и 8, 1 г I риэгиламина v Охлаждают раствор до -30 С.

К этому раствору добавляют первый раствор, пере, е!!!Ивая !! Охлаждая его таким образол!, чтобы температура новой смеси не превь!шала -30 С. Загелл в течение о

1 I те.,!перагуру смеси постепенно повыша!ог до комнатной, после чего дистиллируют прп понижен! .Ом давдении. К остатку добавляют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и почученную смесь перемешивают взбадтыванием с 100 мл

10-i ного водного раствора фосфорной кислоты. Загелл берут водный слой, насыщенный хлористым натрием, и производят его трехкратную экстракиню эгиловым эфиром уксусной кислоты, Слой этилового эф!лра уксусной кислоты отстаивают, промывают насышенным водным раствором хлористого натрия, обезвоживают и упариваюг при пониженном давлеII!irf IIo Объел!а 2 0 мл. Получе!лпы!! кон ценграт выдержива!Ог на холоде и выделяют кристаллы (1 ) фнльграиией.

° Выход 6,3 г. Теллперагура плавления

135-140 C (разложение), ИЕ-cпе

Вычислено, ";ь: С 43,03," Н 3,87;

4. 7,17.

Найдено, ";o. С 43,01; Н 3,89; N7 18.

Й. В 0 мл аце--,,oï!!I pl!I!a растворяют (! л!ель) 0,39 г 7-(4-хлор — 3-оксобуги-!! и д а м и д О ) - 3- Я це г О и с и м е Г и л- 3- де ф с м -4

-:као:. оповой кислоты и 0.145 г (1,5моль)

-.:.ro!IèEIíà7à калия, Подученный прп этом раствор перемешива!От при коллнатеЮОЙ температуре в тече ièå 16 ч. Затем производят дисгилляц! ю полученной смеси при пониженном давлении и к осгагку добавл-.roò 50 .:.л насьтшенного водного раствора хлористого натрпя, рН подученной прн этом смеси доводят до 3 прк помощи

50:0-но! о раствора фосфорной кислоты, после чего производят экстракц!л!о смеси эфиром (2х100 мл). Комбинированный экстракт промывают насьпценным водным рас гв ором хлористого на тркя и высушивают, НОвышают еГО концентрацию до полного высушивання. Полученный остаток перемешивают с эфиром и смесь выдерживают. Полученный при этом осадок 7-(4— гиоциано-3-оксобутириламидо) -3-(азотсодержащий гегероциклический гиомегнл)-3-цефем-4-карбоновой кислоты отфильтровывают.

ИК-спектр, KBI" 2350 (CV ) 1785

1730 см

71 8 водного раствора фосфорной кислоты, получекную смесь эне рГичио взбалтывают, Затем берут насьппенный хлористым натрием водный слой и производят его двойную экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты. Слои этилОВОГО эфира уксуснОЙ кислОты ОтстяиВают, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, Обезвоживают, Обрабатывают активированным углем и повышают n>: концентрацию сушкой при пониженном давлении. К остатку добавляют эфир и полученную смесь некоторое время выдерживают.

О5разуемые при этом кристаллы Отфильтровывают, В состав полученного соединенияия ВхОдит 1 /4 моль этилОВОГО эфира уксусной кислоты, явля»ощегося растворителем кристаллизации. Выход 8 r.

ИК-спектр: KB» . 1780, 1735, 1650 см

Вычислено для С, Н Bt- йг0

Ю 1/4 С4Н О,, %: С, 39,40; Н, 3,75;

М 6,18, НЯЙДОНО, % С 39,20; H 3,63; И 6,00.

Ц . Получение натриевой соли 7-I.2-(2-аминотнозол-4-ацетамидОД -3-Яцетоксиметил-3-цефем- 4-карбоновой кислоты.

В смеси из 58 мл воды и 2664 мл тетрагидр иьурапа pacraoprttor 0,442 г THoMo D= a»HIû и 0„889 I двууглекислого Harp»IH»

K полученному раствору затем постепенно добавляют и растворяют В нем 2,3 г 7-(4--бром-3--оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. По> лученную смесь перемешивают при комнатной температуре В течение 30 мин, ПОСЛЕ ЧЕГО ПОВЫШЯЮТ ЕЕ КОНПЕПТРЯЦИЮ

НрН пониженном давлении удаляя из Вее тетрагидрофуран и еще больше повышают ее концентрацию до получения окончательного Объема 20 мл. Полученный Оста-;ок хромятогряфируют на колонне полистирольной смолы (Змберлит ХАХ) -2") и проявлчют водой. Частицы, содержащие требуемый продук" с хорошим погло-щением ультрафиолетового света на

245 мкм, отстаивают и подвергают сушке сублимацией. Выход 1,305 г (52,6 вес. %).

HK-спектр: КВ» 1767 см

УФ-спектр:А,.„ 256 нм (Е в воде

1,35х 10 ).

Вычислено для С, Н И О З Ич < 2H О, »5»5 4- 6 г

Э

%: С 38,29; Н 4,07; N 11,91.

Найдено, %: С 38,41; Н 3,90;

И 11,72.

Пример 3. Получение 7-(2-(2-о кс отиа зол-4Я цета мид о ) ) -3-(1-мет ил7 6310 ю з т г

Вычислено для С Ц И 0 х0,5(С Н ) 0,%;C 43,Д,1; Н 3,75;

N 6,13.

Найдено, %: С 42,98; Н 3,74;И 9,44„

Щ, В5млфосфатногрбуферногораство- ч

pa c показателем рН 6,4 растворяют, 0,413 г 7-(4-тияциано-3-оксобутириламидо) -3-ацетоксиме тпл-3-цефе м-4=карбоновой кислоты и 0,084 r двууглекисЛОГО натрия. ПОлученный pacraop Выдержи 36 вают при комнатной температуре в течение 48 ч, 50%-ным водным раствором доводят рН до 3,0 затем насыщают егоr раствор хлористым натрием и производят экстракцию этиловым эфиром уксусной И кислоты (Зх10 мл). Этиловый эфир уксусной кислоты смыВяют Водным растВОрОМ хпОрис того натрияр зятем Itopaûé смсс шанный pac raop Обезвоживают и ПОвышают его концентрацию. После добавления эфира концентрат Вь»держивают, после этого из него выделяются кристаллы.

Кристаллы восстанавливают при помощи фильтрации всасыванием. Выход 0,18 г; т. пл. 180 С, Я

ИК-спектр: КВ 1775, 1715, 1665 см

УФ-спектр А„, „: (Я в 1%-пом вод== ном растворе ИайСО ) 248 нм (1,14 х 10 ).

xj ж г9 3 7 х

С 43,58; Н 3,66; К 10,16.

Найдено, %: С 43,37; Н 3,48;И9,77, Й р и м е р 2 (контрольный). Получение 7- (2-(2-аминотиазол-4-ипацетЯмидо)3 -3-Яде токсиме тил-3-Нефе м-4-карбоновой кислоты.

Получение 7-(4-бром-3-Оксобутириламидо)-З-ацетоксиметил-З-цефем=.

-4-карбоновой кислоты. @

Раствор 3,4 г цике-она в 10 мл хлористого метилена предварительно охляжо дают до —,30 С и к нему по канле добавляют pacraop 6,4 г брома в 10 мл хло4$ ристого метилена. Одновременно a„100 мл хлористого метилена растворяют 10,9 г

7-аминоцефалоспореновой кислоты и 6, 1 г триэтиламина, Полученный раствор OxQ ляждаютдо -30 С. К этому раствору добавшпот раствор первой смеси, перемешивал и охлаждая его таким образом, чтобы температура новой смеси не превышала -ЗООС.

Затем в течение 3 ч температура постепенно повышается до комнатной, после у чего производят дистилляцию полученного

pacraopa при пониженном давлении; К остатку добавляют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и 100 мл 10%-ного

631071 10 сусной кислоты промывают водой, обеавоживвют, повышают его концентрацию о-. при пониженном давлении и выдерживают в течение некоторого времени, отфильтровыввюг.

Полученное соединение имеет в своем составе по 1 моль этилового эфира уксусной кислоты и воды, которые являются растворителями кристаллизации. Выход т 16 0,1 r, Температура плавления 122—

4 О С (разложение)

ИК-спектр: КВ -: 1780, 1650, 1535 cM .

Вычислено для С Н И О 5 "

И «С1 зСООС Н- . Н О, %: С 39,50;

Н 4,01; Н 12,12.

Найдено, Ъ: С 39,25; Н 3,15;

811,74.

Пример 5. Получение 7-(2-(226 -оксотиваол-4-аце твмидоД -3-(5-ме гилр- -1,3,4-оксадивзол-2) -тиоме тил-3-цефем

-4 — кврбоновой кислоты.

В смеси иа 20 мл фосфвтного буферного раствора с показателем рН 6,4 и

2$2,5 мл тетрагидрофурана растворяют

0,487 г 7-(4-тиоцивно-3-оксобутириламидо) -3-вце токси метил-3-цефем — 4-кврбоновой кислоты и 0,084 r двууглекислого натрия. Полученному раствору дают

З6 отстояться одну ночь. В смешанном растворе растворяют 0,13 г 5-метил-1,3,4-оксвдиазол — 2-тиолв и 0,084 г двууглекислого натрия и полученный при этом раствор перемешивают при нагреве до

БP о

З 58 С в течение 7 ч. После охлаждения

9 тетразол-5-ил) -тиометил-3-цефем-4-кар боновой кислоты, В 27 мл фосфатного буферного рвств ра с показателем рН 6,4 растворяют

0,67 г 7-(4-тиоциано-3-оксобутирил амида)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,116 г двууглекислого натрия. Полученный раствор выдерживают в течение примерно 12 ч (одной ночи). К смешанному раствору добавляю

0,168 г 1-мегилтетразол-5-тиола и полученную смесь перемешивают при температуре 56-59оС в течение 8 ч. После охлаждения показатель рН полученной реакционной смеси доводят до 3 путем добавления в нее 50/-ного водного раст вора фосфорной кислоты и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (3-20 мл), Этиловый эфир уксусной кис лоты смывают водой, смесь обезвоживают, повышают ее концентрацию и выде живают в течение некоторого времени.

Обраауюшиеся кристаллы отфильтровывают.

В состав полученного соединения входит 1 моль этилового эфира уксусной кис лоты в качестве растворителя кристаллизации. Выход 0,25 г. Температура плавления 107 С (разложение). о

ИК-спектр; KBI-:1785, 1730, 1660 см

УФ-спектр: Лрлакс 244 нм (Е в эганоле 1,22x10+).

Вычислено для СийыИ7Оы бя СН С(Юс2Н

%- С 40«92«Н 4«16«N 17«57 °

Найдено,%: С 40,51; Н 4,00; и 16,61.

Пример 4. Получение 7-(2-(2оксотиазол-4-вце тамидоЦ -3-(1, 3,4-тиадиазол-2) -тио метил-3-цефем 4-карбоновой кислоты.

В смеси из 20 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 и

2,5 мл тетрагидрофурана растворяют

0,487 г 7-(4-тиоциамино-3-оксобутириламидо) -3-цефем- 4-кврбоновой кислоты

4$ и 0,084 г двууглекислого натрия. Полученный раствор выдерживают в течение одной ночи. В этой смеси растворяют

0,13 г 1,3,4-тиадиааол-2-тиола и

Ю

0,084 г двууглекислого натрия. Полученный раствор перемешивают при нагревании при 58 С в течение 16 ч. После о охлаждения полученный раствор окисляют

507о водным раствором фосфорной кислоты, обрабатывают вктивированным угМ лем и производят его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (2х20мл).

Полученный экстракт этилового эфира укполученную реакционную смесь окисляют

50%-ным водным раствором фосфорной кислоты и производят его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (2х20 мл). Этиловый эфир уксусной кислоты смывают водой, далее смесь обеавоживвют и повышают ее концентрапию при пониженном давлении. Полученному концентрату дают отстояться и фильтруют.

В состав полученного продукта входит по 1моль этилового эфира уксусной кислоты и воды, являюшихся растворителями кристаллизации. Выход 0,1 г. Темпера о тура плавления 122-140 С (разложение) . .ф

ИК-спектр: KBI. 1784 см

Вычислено дляС Hp @Pб СН С00С и х НдО, Ъ: С 4:1,72; Н,.38; М 12,17.

Найдено, %: С 41,40; Н 3,71; И12,04, Пример 6. Получение 7-(2-(2оксотивзол-4-ацетамидоИ -3-(5-метил11 63107

-1,3,4-гиодиазол-2) -гноме т ил-3-цефе м-4-карбоновой кислоты.

И 20 мл фосфагного буферного pacrbopa с показателем рН 6,4 растворяют

0,417 г 7-(4-гиоциано-3-оксобутирил- 5 амидо) -3-аце токси метил-3-цефе м-4-карбоновой кислоты и 0,084 г двууглекислого нагрил, Полученный раствор выдер— l жива еО г в ге че ние одной ночи, В агом смешанном растворе раство- 6 ряют 0,145 г 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-гиола и 0,084 г двууглекислого натрия. Полученный раствор перемешивают о под нагревом при 60 С в течение 6,5 ч. .После охлаждения. полученную реакционную смесь окисляюг 50%-цым водным раствором фосфорной кислоты, насыщают хлористым натрием и производят его эксгракцию смесью этилового эфира уксусной кислоты и тетрагидрофурана, взятых в соотношении 2: 1 (3x2 О MJI) . Пол ченный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, обезвоживают и повышают е t *o конце играл ию. Кон центрат некоторое время выдерживают и получаемые при этом кристаллы отфильтровывают. Выход соединения 0,232 г (49%).

ИК-спектр: KB) 1786, 1655, 1535

Пример 7. Получение нагриевой соли 7- f2-(2-аминогиазол-4-ацетамидо))-3-(1,3,4-тиадHGGoé-2)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В 20 мл фосфатного буферного расгво35 ра с показателем рН 6,4 расгворлют

0,47 г 7- f2-(2-аминотиазол-4) -ацетамид -3-ацето ксиметил-3-цефем-4-корбокси<лата натрия и 0,14 r 1,3,4-тиадиазол-2oj

-гиола. Полученный при агом раствор перемешивают под нагревом до 55-60оС в течение 15 ч, После охлаждения в полученную реакционную смесь добавляют

0,084 г двууглекиспого натрия. Затем производят хроматографию полученной смеси на колонне полистирольной смолы .("Амберлит ХАЙ-2 ) и проявляют ее водой. Частицы, cogep3

ИК-спектр: KBF". 1763 см,.

УФ-спе ктр: А, «262 им (Я в воде

1,57х10 ).

И

Вычислено для C н„ И О4,- „йа х

3,5 Н О,%: С 32,43; Н,3,63; И 15„13, Найдено, %; С 32 „32; Н 3,05;

И 14,86.

12

Пример 8. Получение натриевой соли 7- j 2-(2-аминотиазол-4) -аце гамидо) -.

-3-(1-метилте гра зол-5)- гноме гил-3-цефем-4 — карбоновой кислоты, В фосфатном буферном растворе с показателем рН=6,4 растворяют 0,47 г (-

7- 2-(2-амииотиазол-4)-ацетамидо -3-аце гоко име гил-3-цефем-4-ка рбоновои кислоты, 0,138 г 1-мегилгетразол-5-тиола и 0,084 г двууглекислого натрия.

Полученный раствор перемешивают при нагревании при 50-55 С в течение 16 ч.

После охлаждения производят хроматографию агой смеси на колонне полисти-! рольной смолы ("Амберлит ХАД-2") и

<проявляют водой. Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвер.гают сушке сублимацией. Выход 0,173 г.

ИК-спектр: КВг: 1768 см .

УФ-спектр:А „260 нм (Е в воде

1„48х10 }.

Вычислено для СыНы в 4 з

2,5 Ня0,%: С 33,64; Н 3,76; N20,92.

Найдено, %: С 33,80; Н 3,33;

И 19,86, Пример 9. Получение натриевой соли 7- (2-(2-аминогиа зол-4 ) -ane гамидо -3-. (5-ме тил-1, 3,4-тиадиазол-2) -тиомегил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В 20 мл фосфагного буферного раствора с показателем рН 6,4 растворяют

0.47 г нагриевой соли 7- (2-(2-аминотиазол-4) -аце гам идо)-3-аце гоксиме тил-3-цефе м-4-кар боновой кислоты, О, 1 57 г

5-метил-l,3,4-тиадиазол-2-гиола и

0,084 г двууглекислого натрия. Полученный раствор перемешивают при нагревании около 55 С в течение 15 ч. После охлаждения производят хроматографию агой смеси на колонне полисгирольной смолы ("Эмбердит ХАД-2 ) и проявляют водой. Ч ас гицы, содержащие требуе мый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией. Выход 0,118 г.

ИК-спектр: КВ .: 1768 см

- 7

ычислено для Cgg Нм @6 484 }д

" 2,5Н 0,%: С 34 84; Н 3,65; И 15,23.

Найдено, %: С 34,873 H 3 47э

И 14,82.

N е т о д 1. Раствор из 0,824 г (2 ммоль) 7-f2-(аминотиазоп-4)-аиегамидо) -3-аце гокс и ме тил-3-цефем-4-ка рбоновой кислоты, 2,2 ммоль азогсодержашего гетероциклического тиола и 0,336 г (4ьмоль) двууглекислого натрия, растворенного в 8 мл воды (если раствор не получается однородным, в него добавляют

4 мл геграгидрофурана), перемешивают

13 в течение 6-8 ч при нагревании и темпе- ратуре 60-65 С, После охлаждения проо изводят дистилляцию тетрагидрофурана в смеси всасыванием, а остаток хроматографируют на колонне полистирольной у смолы (Амберлит XAQ-2 ), после чего проявляют его при градиенте алюирования, иа цп ая от воды,до 40%-ного метанола, Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублима- t6 цией, получена при этом натриевая соль

7-(2-(2-аминотиазоп-4)-ацетамидоf-3-(азотсодержаший гетероциклический тиоме гил) -3-цефе м-4-карбоновой кислоты.

М в т о д 2. В 40 мл фосфатного бу- д ферного раствора с показателем рН 6,4 растворяют 0,824 r (2 ммоль) 7-(2-(2-а минотиа зол-4) -ацета мид о) -3-ацето ксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, L

2,2 ммоль азотсодержащего гетероцик- @ пического тиола и 0,336 r (4 ммоль) двууглекислого натрии. Полученный растрор перемешивают в течение 7-8 ч при нагревании при 60-65 С. Затем .производят концентрацию полученной Б смеси до 20 мл цри пониженном давлении, полученый при атом концентрат хроматографируют на колонне полистирольной смолы ("Амберлит ХАД-2 ), осле чего проявляют его водой, 50%-ным атанолом и 10%-ным этанолом (строго в указанной последовательности). Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией, получая, яким образом 7-(2-(2-аминотиазол-4,)39

-ацетамидо) -3-(азотсодержащий гетероциклический тиометил)-3-цефем — 4-карбоксилатный натрий.

М е r о д 3. Смешанный раствор из

0,824 г (2 ммоль) 7-(2-(2-аминоти.— аеоп-4) -аце тамидо)-3-аце токси метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты 0,596 (2 ммоль) 2-(2-бензоилоксиатиленф-1,3, 4-тиациазол-5-тиола, 0,336 г

71

14

{4 ммопь} пвууглекиспого натрия, 5 мл теграгидрсфураня и 10 мл воды нагревают при температуре 65 С в течение

5 ч. Затем повышают концентрацию раствора до его высыхания, а остаток растворяют в 4 мп ацетонитрипа. Полученный раствор хрома тографируют на колонне силикагепя и проявляют 5%ным водным раствором ацетонитрипа и затем 15%-ным ,водным раствором ацетонитрила. Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и повышают их концентрацию для осаждения кристаллов, которые собирают путем фильтрации и получают таким об разом 7-t2-(2-аминотиазол-4) -ацетамидо)-3- (2-(2-бенэоилоксиэтилтио) -1,3,4-тиадиазол-5-тиоме тип j -3-цефем-4-карбоновую кислоту.

М е т о д 4, В смеси из 8 мл воды ,и 4 мл, тетрагидрофурана растворяют

0,974 .г (2 моль) 7-(2-(2-оксотиазолин-4) -аце там идо) -3-аце токси ме тип-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,1 ммоль аэотсодержаще го гетероциклического тиопа и 0,336 г (4 ммоль) двууглекис- лого натрия. Полученный при этом раствор перемешивают в течение 6-8 ч при нагреве при температуре 60-65 C. Hocne о охлаждения показатель рН полученной сме. си доводят до 3,0 путем добавления в нее фосфорной кислоты и производят акстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты, после чего смесь промывают водой и сушат. Затем повышают концентрацию полученной смеси, полностью высушивая ее при пониженном давлении, перемешивают полученный остаток с афиром и в течение некоторого времени выдерживают.

Полученный осадок фильтруют и получают при этом порошок 7-f2-(2-оксо тиазопин-4)-ацетамидо)-3-(азотсодержащий гетероциклический тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В таблице приведены соединения и методика получения, описанная в примере 9.

63107 1

C00N

Компаунд

ИК-спек гр, - 1 см

Метод

1760

176 0

262 (1,58хlо ) 1769

260 (l,вlxlO ) 1760 инсоосн

261 (1,6 1хl 0 ) 1760

1760

1757

1768

1772

160 (1,68х10 ) 1763

-СН СН OH инсосн, й(сн,), 8 сн,сом(сн,), SCHWA "2(CH9 Я

10 ЬСН СН ОСО Н

SCH CH QC0CH

12 .SCH СН SO q

УФ-спектр, „„„н,(еводе

260 1765, (1,65хlо ) Na 261 (1,62х10 ) No 260 (1,48х10 ) N 260 (1,54x10 ) в 1% МЫСОВ

233 (2, 14х10 )

260 (1,71х10 ) Nd 261 (1,70xlO ) ф

631071

18, Г1родплжение таблицы

Мегод воде) 176З

16 Sn- СОНН

261 1768 (1,68х104) 17 Н НСН CH ОН

1765

18 инсн сн и(сн ) г

1760

19 -СН СОО

1757

2О -СН СООСН

2 3

21 -СН СО ИН Я Z

1762

22 NJ1СН CH ЯО И а

2 2 Б

2З -ЬСН СОС Н, 2

1765

-CH SCH

1762

25 -СН ЬО СН .Д 2 Э

1765

27 -SCj! C0 И {СН) 26О 1765 (1,70х10 )

Компаунд ьсн соос и

УФ-спек гр,А им (Я В

261 (1ь75х10 ) 260 (1,63Х1043

261 (1,67х10 ) 26О (1,6x10" ) 255 (2,12xl0 ) 262 (1,7610 ) 261 (1,64х10 ) 26О (1,64х10 )

26О (1,67х10 ) ф

260 (1,58x1 0 ) 262 (1,68х10 ) .ф

261 (1,64х10 ) ф

262 (1,65х10 ) ! 1 К-спек гр, см

2С

П р од должен ие табл щи

Ф-спектр, ч,(E

one) ИК-сп

-сн„сн и (сн ) 263 (1,71х1О ) 76 г

259 () 4Як) 6 )

4-CH СН OH

Я 2

259 (i,68õl0 ) М<4 257 (1,48х1G ) 4. M3

И = СН,СОЖЦ

« » (ц З 1

ССОР

q8

4-НН, 5-CH

4-МЦ, 6-(.}Ц

176Î

НН Ъ

НИ СН,СОИБ — — 1,, . Н, Я4„

О

БООИ . й"

6310 1

22

Н род ол жеп ие таблицы

ИК-спектр, Ком:паунд

Уф спектр, Метод нм, макс (Я и воде) -( см

p.-.

-ННСН

1785

8СН СОи Н2

37.

-си сок

1786 .38.

Нм ям сн сомн

М Z СН ЗВ16

39 2-Метил-1,3,4 оксадиаэол- NO 258

-5-ил (1,56х10 ) 1 68

40 1-Метил-1,3,4-триазол-5-ил Na 261 (1,49x10 ) 1765

1750

1768

М 259 (1,46xl0 ) 42 1,3,4-Триазол-5-ил

43 1-Метил-1,3,4-гриазол-5-ил ИсМ 250 (1,60х10 ) 1760

На 250 (1,57х10 ) 1758

2 -Трифтормегил 1,3 4-гиадиазол-5-ил

1763

1757

4 1 3-Метил-2- Й вЂ” окисьпиридазин-6-ил

44 1-Метилимидазол-2-ил

46 4,5-Диме гилтиазол-2-ил

3 х к: Сн,в-, 0 S

СООМ

Я в 5%- Ìñ ÍÑÎ 1780

258 (1,28х10 ) Nd 261 (1,59x10 )

Мс(258 (1,61х10 ) 63107 1

No 258 (1,73х10 ) 1758

49. Пиридил-2-ил

1765

1768

Ис . 259 (150х10 ) 1763

1763

Иц 260 (2.,48õ10 ) 1760

1760

48. 5-Мегилгиазол-2-ил

50 Йиримидин-2-ил

51 1-Ме гил-1,2,4- гриазол-5-нл

52 1-Эгил-1,2,4-три авон-3-ил

53 1,2,3 Триавол-5-ил а

54., Э-Aeranaepagaeaa-6-илгио

66, 4Метишиазол-2»ил-гио

Формула и вооре гения

Способ иОФфчвни34 проиэиодщфх ве фалюсиорииа общей формулы I

СИ ИВ

СООИ

1 ще ф атом водорода или группа алкала, вкавчавщаа 1-2 атома углерода;

Х атом Kacoopocla или Группа формулы Нйв, гдето агом водорода или цщина мв гила

Н в 2096 МаНСО 1759 з

259 (1,61х10 ) ИО 262 1763 (1,82х10 ) и — групна, выбранная кэ числа

3 сещуюших:

631071 26 фат:ый буф-р с рН 6,0-7,5 или смеси рас гворитепей с Органическим растворителем, смешиваюшимся с водой, в присутствии слабого основания при темпера„О

5 туре 50-65 С с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

20.02.74, Ы где Р— атом ьодорода или алкил, t содержащий 1-2 атома углерода;

Х- атом кислорода или группа формулы M 2, me R — атом водорода

2 пли группа метила;

Ю R — агом водорода, анкил с содержанием 1-2 атомов углерода илн трифторметил;

Й" — атом водорода или группой метпла.

26 13.11.74, 4 и где Р— алло, I водорода или группу алкила с содерж" íèåì 1-2 атомов углеP0gQ

1 I

В 3t

О где Я вЂ” заместитель, выбранный из групп, включающих атом водорода, алкил с содержанием 1-2 атомов углерода, трифторметил, группу амина, меркаптогруппу, группу гидроксила, метилтиогруп пу, группу, представленную формупой—

-{CH ),„- P в которой и равно 1 или

2 и Р— группа Гидроксила, карбоксила, карбамоила, морфолино-, морфолинокар бонила, метилтио-, метилсульфонила, ди Ф метиламино-, диметиламипокарбонила, ил метоксикарбонила группа формулы у) в где р равно 1 или 2;

Р - группа гидроксила кар боксила сульфо-, карбамоила, морфолинокарбонила, аце гила, аце гоксила, бензоилоксила, диметиламинокарбонила, или этоксикубонила, либо группа формулы — т н — Р, где Р— метил, ма такси кар эонил, ди з

Г метиламиноацетил, оксиатнл, диметиламиноэтил ипи супьфоэтил;

R - атом водорода или метил, илн их солей, о т л и ч а ю щ и Йс я тем, что соединение обшей формулы

П и сн ососп

О

СООТГ, где каждый из символов имеет те же значения, что указаны выше, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы В

A3 SH з где Я имеет указанные выше зйа чения или с сОлью этоеО сОединения1 в де растворителя, такого как вода, фосИ ), И

X — атом кислорода или группа .

2 2 формулы И, где R — атом водорода или группа метила;

Я вЂ” замес титель, выбранный из групп, включающих аминогруппу, меркаптогруппу, гидро«сил, метилтиогруппу, группу представленную фОрмулой — (CH2 }>

4 в которой 1 равно 1 или 2; Р— группа гидро«сиIIQ карбоксила, карбамОила> I Iop-.

:фопино-, морфопинокарбонипа, ме I HIIvHo-, метилсульфонила, диметиламина, диметиламинокарбонила нлн метоксикарбонила

Р группа формулы - б(СН } — Р, где г1 равно 1 или 2>

22 — группа гидрокснла, карбоксипа, супьфо-, карбамоипа, морфопинокарбонила, диметипамина, ацетипа, ацетилоксипа, бензоипоксила, диметипаминокарбонила или этоксикарбонила; или группа формулы И Н-P „в которой P — группа метила, метоксикарбонила„днметиламиноацетпла, оксиэтила, диметиламиноатила или сульфоэтила;

Я - атом водорода или группа ф метила.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Заявка ФРГ N 2164561, . кл. 12 р 4/01, 1972, ПНИИПИ Заказ 6192/Я Тираж 517 Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4