Способ получени 7-( -окси- -фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н- тетразол-5-илтиомстил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей

 

ОЛЙСА КЕ ЙЗОБРЕТЕН НЯ

Союз Советеиих

Соц34алиетичесиим

Республик ибЗЫ9%(6т) Дополнительный к патенту (22) Заивлеио20.03.73 (2т) 1899018/23-04 (23) Приоритет — (32) 21. 03. 72 (51) М. Кл.

С 07 Э 501/60

Гааударатеенный наинтет

608878 Мнннатраа СССР аа делан нзааретеннй н аткрытнй (31) 236764 (33) США (43) Опубликовано 05.11.78.Бюллетень № 41 (45) Дата опубликования описания 15.12.78 (53) УДК 547.8. . 07(088.8) Иностранец

Джеймс Майкл Гриин (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли анд Компани (США) (7е) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-(d -ОКСИ-а(-ФЕНИЛАБЕТАМИДО)-3-(1-МЕТИЛ-1 H-ТЕТРАЗОЛ5-ИЛТИОМЕТИЛ) -3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ EF СОЛЕЙ

О

1l

6Н- б -КК

0н 8 йЮ

Сн

1 %

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных цефалоспорина - 7-{с(-экси- с(фенилацетамидо ) -3-(1-метил-1 Н-гет ра зол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновэй кислоты б или ее солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения 7-(+-окси»

-о(-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1 Н- гетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы где К вЂ” водород или карбоксизащищаю- N щая группа, или ее солей, который состоит во вза« имодействии 7-амино-3-(l-метил-l, 2, 3, 4-тетразол-бтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты с двойным эфиром мин- .25

2 дальной и муравьиной кислот (с последующей деэтерификацией 7-{,2- эрмилокси

-3-фенилацетамидо)-группы j . Выход це.левого продукта не более 43% tlj, Недостатками такого способа являются низкий выход целевого продукта и образование ряда побочных продуктов.

Белью изобретения является повыше ние выхода и степени чистоты целевого продукта.

Бель достигается за счет использова ния в качестве производного миндальной кислоты ангидро-0-карбоксиминдальной кислоты в водной среде при рН 6,5-7,0.

Согласно предлагаемому способу цефа лоспорин общей формулы (g ) получают путем взаимодействия 7-амино-3 (1-метил-l,2,3„4 гетразол- э гиомегил) ефем-4-карбоновой кислоты общей формуль

632295 где R имеет указанные выше значения, с ангидро-0-карбоксиминдальной кислотой формулы

tl ск-с

С в водной среде при рН 6,5-7,0.

Целевой продукт выделяют известными приемами в свободном состоянии или в ви««е соли.

Исходные продукты, используемые в 1у этом способе, получают взаимодействием

7-формамидоаминэцефалоспэрановой кислоты с 1-метил-1Н-тетразол-5-тиолом, обычно в виде аммиачной соли или соли щелочного или щелочиэземельного металла.

Чаше всего применяют натриевую, калиевую, литиевую, аммэниевую, кальциевую или магниевую и т.д. соль 1-метил-lH-тетразол-5-гиэла.

Заме«цение ацетэксигруппы метилтет- 2$ разолилтиольным фрагментом обычно проводят в водной среде, рН которой может быть нейтральным, слегка кислым или слегка щелочным и нахэдиться 8 интервале

5,0-9,5. Предпочтительное значение рН Зф исходной реакционной смеси 6,5-9,0, в ходе реакции рН будет постепенно пони жаться до значения от 5,5 до 0,5. 7-Фэрмалинэцефалэспэринэвую кислоту эбычнэ вводят в водную среду. Желаемое значе- ЗЗ ние рН смеси достигается добавлеппем соответствующего буферного агента, такого, как фосфат, например тринатрийфосфат, трикалийфэсфтт, Другими подходящими регулирующими рН реагентами являются та- 4О кие умеренно слабые основания, как гидроокись аммония, карбэпат натрия, бикарбонат натрия и т.п. Сразу после установления желаемого значения рН реакционной смеси реакция происходит с разогревани- ем смеси дэ 50-3 ОСКС, предпочтительно до 65-75 С. Реакция заканчивается за о

2-8 ч, предпочтительно за 2-4 ч.

Во время реакции, в которой прэисхо дит замена группы в положении 3, рН реакционной среды обычно несколько снижается. Понижение рН не сказывается отрица» тельно на реакции, поэтому не следует добавлять реагенты, которые бы поддерживали постоянное значение рН реакционной : массы.

Следующей стадией в реакционной схеме является отщепление формильной функ . ции в положении 7 для получения свободной аминнэй функции. Это можно осущест вить без выделения метилтетразолилтиопроизводного на предыдущей стадии, но предпочтительно данное производное выделяют, а рН реакционной среды понижакт до 1-3 добавлением кислоты. Отщепление ацильиой функции лучше производить при рН около 1,9-2,1. Обычно используют такую минеральную кислоту, как соляную, серную, фосфорную и т.п. Ацильную функцию этщепляют s кислых условиях в присутствии спирта. Обычно применяют такой низший спирт, как метанол, этанол, изопропанэл и т.п. Когда исходным материалом и, следовательно, конечным продуктэл«является свободная кислота, 3-замещенный 7-аминоцефалоспэрин выделяют из реакционной смеси, устанавливая рН реакционной смеси в изоэлектрической точке (экэлэ 3,9), Полученное соединение осаждается при этом рН и легко удаляется из реакционной массы. Когда исходным материалом и, следовательно, конечным продуктом является сложный эфир 3-«амеще««««эгэ 7-аминэ".;ефалоспорина, этот продукт выделяют из реакционной смеси просто при пэдщелачивании ее добавлением подходящего эсцэвания.

Для этщепления ацильнэй функции и по» ложении 7 метилтетразолилтиопроизводного применимы также другие способы. Например, отделение может быть проведено при взаимодействии 7-фэрмилированногэ метилтетразолилтиопроизводного в присутствии галэида фосфора, например пятихлористого фосфора. В случае .3-метилтетразолилтиэпроизводного цафалоспорина С этщепление 7-ацильной функции дополнительно может быть проведено в присутствии нитрэзирующего агента, например хлористого нитрозила. Исходную ангидро-0-карбоксиминдальную кислоту можно легко получить взаимодействием миндальной кислоты с фосгеном.

При использовании в качестве исходного на стадии ацилирования свободной кислоты 3 замешенного 7-аминоцефалоспорина реакцию обычно проводят в водной сре» де при нейтральном или слабо кислом значении рН. Данные рН реакционной смеси получают и поддерживают, применяя любой подходящий реагент, например такой, как соль сильного основания и слабой кислоты, в частности, бикарбонат натрия. рН реакционной массы может быть также по лучено и поддержано при использовании подходящего буферного агента, например

632295 любого из приведенных выше или других эквивалентных известных буферных агентов.

Реакция 7-аминоцефалоспорина с ангидро-0-карбоксиминдальной кислотой явля- ф ется эквимолярной; однако небольшой мэлярный избыток (порядка 10-50%) ангидро-0-карбэксиминдальной кислэты обычно используют для обеспечения минимальных потерь и наиболее полного расходования ць- И фалоспориновэгэ соединения. Реакция обычно протекает достаточно быстро, она заканчивается за 0,5«2 ч. Продолжительность реакции зависит от температуры проведения ее; понижение температуры за- И медляет реакцию. Ац{{лирова{{ие обычно о проводят при 20-50 С, особенно предпочтительна комнатная температуре. Нелевой продукт получают как в виде свободной кислоты, так и в виде соли щелочно- 20 го или щелочноземельнэго металла в зависимости эт условий выделения продукта.

В умеренно кислых условиях выделяют свободную кислоту, тогда как соль получают при добавлении соответствующей соли желаемого катиона, например такой, как ацетаты натрия, калия.

Пример. Натриевая соль 7-(сСОкси-оС-фенилацетамидэ) -3-(1-метил39

-3 Нтетразол-5-илтиэметил ) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В стакане емкостью 800 мл суспендируют 20,9 г (0,07 моль) 7-аминэ-3ЗМ

-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илтиомет ил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 320 мл воды. Затем устанавливают рН 6,8 добавлением 5%-ного раствора бикарбоната натрия. После этого в течение 10 мин

46 прибавляют 14,95 г (0,084 моль, 20% избытка) ангидро-0-миндальной кислоты.

Далее в течение 1 ч выдерживают рН равным 6,6-6,8 добавлением 5%-ного раствора бикарбоната натрия. BO избежание вспенивания смесь фильтруют с испэльзо ванием 300 мл этилацетата, содержаще гося в отсосной склянке. Добавлением кэи« центрированной соляной кислоты устанавливают рН 2,0. Затем разделяют слои и водный слой промывают 300 мл этилаце тата. Объединенные органические слои т промывают 200 мл воды и сушат над сульфатом магния. Раствор упаривают до 30г желтой пены, которую далее растворяют в 400 мл этанэла. Натриевую соль осаждают добавлением 70 мл 1М раствора ацетата натрия в абсолютном метаноле, Густую смесь перемешивают в течение 1 ч на ледяной бане, фильтруют, промывают

200 мл хм{одного этанола и сушат, получая 23,7 г (70,5%) натриевой соли

-(с(. -охси-сС.-фенилацетамидэ) 3-(1-метил-1 Нгетразэл-5-илтиометил) -2«цефем-4-карбэнэвэй кислоты. Строение полученного соединения подтверждено данными

ЯМР и НФ-спектров.

Пэлярэграфический анализ показывает

90,3% продукта.

Формула изобретения

Способ получения 7- (А -окси-о{ „—

-фен{{лацетамидэ)-;5-(l.-wåòèë- k1 etpB» зэл-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты эб{цей формулы

Э

К вЂ” М в м Ен — Э ю оо@ сн

6) где h — водород или карбокси защищающая группа, или ее солей путем ацилирования 7-амино-3-(1-метил-1,2„3,4-тетразол-5-тиометил)-3-цефем 4-карбоновой кислэты обшей формулы где М имеет указанные выше значения, производным л{индальнэй кислоты, о т л ич а ю ш и и с я тем, что, с целью повышения выхода и степени чистоты целевого продукта, в качестве производного миндальной кислоты используют ангидро-0-карбоксиминдальную кислоту формулы в водной среде при рН 6,5-7,0 с последующим выделением целевого продукта в свобэднол состоянии или в виде соли известными приемами.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США % 3641 021, кл. 260-243, 1972.