Способ получения кристаллического метанольного сольвата натриевой соли 7-( -2-окси-2-фенилацетамидо) -3-(1-метил-1н- тетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

637087 чатрия, или с трис(оксиметпл) аминомет»иом в молярном соотношении от 1: 0,1 до р)

Эта форма стабильна как в сухом со-тояш:и, тяк и в ьпде раствора. 5

Однако стабильная кристаллическая форма непосредственно натриевой соли цефамандола без ее перевода в 0-формиат не была получена.

Целью пзооретения является расшире- 10 ппе сырьевой базы полупродуктов для сип теза кристаллической безводной натрпевой соли 7- (D-2-окси-2-фепплацетамидо) (1-метил- I E I-тетразол-5-илтиометил) - 3-цсфем-4-карбоновой кислоты. 15

Этя цель достигается описываемым сп >— собом получения кристаллического метянольного сольвата натриевой соли цефямандола, который заключается в том, что аморфну)о натриевую соль 7- (D-2-окси-2- 20 фенилацетамидо) -3- (1-метил-1Н - тетразол5-ядтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты или 7- (D-2-окси-2-фенилацетамидо) -3 (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) -3 - цфем-4-карооновую кислоту и натриевуго 25 соль слабой кислоты подвергают взаимодействию с метанолом при температуре от

0 до 50 С.

Кристалли )еский метанольный сольват (метанолят) характеризуется порошковой ЗО рентгенограммой, представленной ниже.

Рентгенограмму получают, используя изо лученис меди с длиной волны л=1,5405А, профильтрованное через никель (Сц: NI), чтобы вычислить межплоскостные расстояния d и относительные интенсивности

Иь

45

55

65

15,22

), 2.1

)2 99

8,75

7.92

7,65

7,16

6,93

6,62

5,48

5,30

5,1 1

498 —:.79

4,64

4,22

4,15

3,76

3,89

3,70

3,58

3,49

3,35

3,12

2 9"

2,89

2,79

2.76

2,66

2,56

0,06

1,0G

0,25

0,18

0,19

0,45

0,46

0.25

0,18

0.1 "

0,07

0,26

0.47

О. 10

0,19

0,08

0.07

0,1 1

0,28

018

0.19

0.22

0.13

0,09

0,06

0.17

0.10

0,08

О. 09

0.07

Форма метанолята содер>кит около 6 вес, % метанола, что соответствует мольному соотношению метанол: натриевая соль цефамандола 1: 1.

При использовании в качестве исходного натриевой соли цефамандола кристалличсскии метанольный сольват может быть получен кристаллизацией чистого аморфного цефамандола из метплового спирта.

Гели в качестве исходного берут свободную кислоту, метанолят можно получить из цефамандола превращением этой кислоты в среде метилового спирта в цефамандол натрия действием натриевой соли слабой кислоты. Цефамандол натрия выса>кдастся из раствора в виде кристаллического метанолята. Из солей слабых кислот могут быть применены, например, ацетат натрия, пропионат натрия, 2-этилгексапоат натрия и тому подобные натриевые соли слабых карбоповых кислот, растворимые в метаноле.

Кристаллический метанольный сольват получают предпочтительно с использованием чистого цефамандоча в виде кислоты следующим образом.

Цефамандол растворяют в метилово:;I спирте и к этому раствору прибавляк>т р;створ ацетата натрия, взятого в избытк, в метиловом спирте. Раствор яцетата натрия приливают медленно, чтобы избе>кап образования геля, и, когда рН реакционной среды достигнет 6, добавлен;е прекряшают. Полученный таким образом раствор оставляют стоять до завершения кристаллизации. Кристаллы метанольного сольвята отфильтровывают и промывают подходяп1им сухим органическим растворителем, например этиловым спиртом илп диэтилоным эфиром, а затем сушат.

Процесс кристаллизации метанольного сольвата может быть проведен при температуре от 0 до 50 С, предпочтительно при

15 — 40 С, В пределах указанного предпочтительного интервала температур вы од

);.ð))ñTàëëH÷åñêoé формы метанолята обычно составляет 90 — 95%. При температурах выше 40 С выход обычно ниже. Так, при температуре кристаллизации порядка 50 С выход метанолята составляет около 60%.

Кристаллизацию мстанольного сольва гя предпочтительно проводят в почти безводных условиях. Хотя следы илп незначительное количество воды в кристаллиз»ционпом растворе пе оказывают вредного в;шянпя на выход кристаллов метанолятя, однако большое количество воды может привести к образованию гидратной формы кристаллов вместе с метанолсольватной

Я>ор мо1к

II нлучи)пi результатов,".Остнга)от при проведен) и кристаллизации из сухого метанола и оезводного ацетата натрия. Хим.) )cern) )истые метанол и безводный ацетат

63 087

<Форму»а изобретения кл. 269к,1. 42- кл. 26!1! O9

Текрсл В, Рыбакова 1<,ор1!сктор И. Снмкина

Зак< а . 01, 1 <14 14зд. ¹ 336 Тира|к 51, 1 .о»кнс,!o

11! |О Гoc,1 »<

113035, Москва, Ж-35, Ра,шскаа наб., а. -1 5

Псаакт<>о 3. Бородкина

Гни. Харак. <1<н,<. нрсд, <:1

Мстаиольиый сольват получают с максимальным выходом из концентрпрованн<<го кристаллизациоиного раствора. Следо- 5 ватсльио. концентрированные раствор .| свободной кислоты цефамандола в метаноле и оезводного ацетата натрия в метаноле применяют для образования концентр«рованного кристаллического раствора це- 10 фамандола натрия. Подходящая концентрация кислоты цефамандола в метаноле составляет примерно 1 г кислоты антибиотика на 2 — 3 цл метанола.

Концентрированный раствор безводного ацетата натрия в метаноле, содержащий около 1 г безводного ацетата натрия нз

12 ил метанола, может быть приготовлен обы иным путем при комнатной температур: следующим образом. 20

Избыток безводного ацетата натрия перемешиьают с метанолом в течение нескольких минут и нерастворившуюся соль отфильтровывают. Фильтрат можно затем применять для образования кристаллизационного раствора с метанольным раствором свободной кислоты цефамандола.

Метиловый спирт уника".åí по своей способности образовывать кристаллический сольват цефамандола натрия. Попыт- 30 ки получить кристаллические формы цеф»мандола натрия с друп|мп спиртами пр«водили к образованию аморфной соли. Напр|п|ср, если согласно вышеописанному приготовлять этанолят, заменив мети Io!.I,ill 35 спирт этиловым, то образуется аморфныи цефамандо1 натрия, а не этанольный со" .— ват.

При удалении кристаллизациопиого метанола из мстаиолятной формы получают 40 безводную кристаллическую форму цефз:»aèäoëà.

Превращение метанольного сольвата в безводную кристаллическую форму осущестьляют в вакууме при 25 — 40" С, предпоч- 45 титсльно примерно при 10 С.

П р и м с р 1..<1етанолят цефамандол".

К рас i вору 100 г кислоты цефамандола примерно в 200 |нл метилового спирта ме:.ле«но прибавляют раствор 25 г безводно|о 50 ацстата натрия в 300 |ил метплового спи.та до тех пор, пока рН раствора не д |стигнст 6. Раствор оставляют стоять пгп| комнатной температуре до тех пор, пока не завершится кристаллизация кристаллической формы метаиолята. Кристаллы соби:,.;. сr п«»ьтроваипем на воронке Бюхнера и ирo:,.ывают cV vèì этиловым спиртом п диэ-:иловым эфиром.

Пример 2. Безводная форма цеф:Iмандола.

К раствору цсфамандола в метанолс, приготовленному растворением при псремешивании 4,0 кг цефамандола в 8,8 л метплового спирта, при энерги|ном перемсшиванип приливают раствор 0,98 кг безводного ацетата натрия в 9,0 л метплового спирта. Скорость прибавления раствора ацетата натрия 0,25 л/»<ин. По окончании прибавления суспензпю кристаллов перемешивают в течение 1 ч, Затем кристал»I>i мстаиольного сольвата собирают фильтрованием на воронке Бюхнера и промывают иа фильтре смесью, состоящей из 1 л мсT-àío.»ÿ п 1 л этанола. Промытые кристаллы переносят на противни для сушки, и; которых их распределяют тонким слоем.

Прот«гни для сушки помещают в печь и криста Iлы высушивают в вакууме (711,2 .и|и рт ст.) при температуре около

40 С, Высуи|енньте кристаллы безводн )II формы переносят в банки пз желтого стек,l3, которые закупоривают для хранения.

Способ получения кристаллического мстано Iьного сольвата натриевой соли 7(D-2-окси-2-фенилацстамидо) - 3- (1-метил1Н-тстразол-5 - илтиометил) - 3-цсфсм - t. карооиовой кислоты, отличающийся тем, что аморфную натриевую соль 7-(D-2оксп-2-фенилацетамидо) -3- (1 — метил - 111

Тс тразо»-5-||лт||омстил) -3-цсфем - 4-карбо| свои ислоты ил;| 7-(D-2-окси-2-фсиилацстамидо) -3- (1-мстил - I Н-тетразол - 5-илтиометил)-3-«ефс.;;-4-карбоновую кислоту и натри ну|0 c or!ü с»абой кислоты подвергают

-.,ç:IIмодействшо с метанолом ири температ :;.с от 0 .,о 50 С.

Исто |ники информации, «рииятые во ни|iiv :-;Ii!.е при экспертизе:

1. I«Tel .. CIIIA № 3641021.

"-: 3 С, оп у бл и к. 1972 г.

2. Патент CIIIA ¹ 3796801.

"-;6, опубл||к. 1974 г.

3. Патент С ШЛ № 3840531, . ::3 С. оиублик. 1974 г.

4. Патент СССР по заявке М 2

О1.. 1. Кл. - С 07 D 501 60, 1974 г,