Способ получения -кристаллической формы натриевой соли 7-( - 2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5- тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТГНТУ

668608

Союз Советскнк

Соцналнстнческнх

Республнк (6I) Дополнительный к патеньу (51) М. Кл. (22) Заявлено 070476(21) 234 3056/23-04 (23) Приоритет — (82) 11.04.75

С 07 D 501/60// . А 61 К 31/545 ()l) 567324 ()3 ) США

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК547. 869. ,1.07(088.8) Опубликовано1506,79, Бюллетень № 22

3ата опубликования описания 1806.79

1= 1

Иностранец

Куо Санг Янг (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Эли Лилли знд Компани (США) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 -КРИСТАЛЛИЧЕСКОИ ФОРМЫ НАТРИЕВОИ

СОЛИ 7 — (D-2-ФОРМИЛОКСИ-2-ФЕНИЛАЦЕТАМИЛО) — 3- (1-МЕТИЛ-1H-ТЕТРАЗОЛИЛ-5-THGNETHJI) — 3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ

С=О

Н с т, пл. 190 т- 1оС и следующим дифракИзобретение относится к способу получения новой кристаллической соли цефалоспоринового антибиотика, которая может найти применение в медицине, Известен способ получения натриевой соли 7- (D-2-формилокси-2-фенилацетамидо) -3- (1-метил-1Н-тетразолил-5— тиометил ) -3-цефем-4-к арбон оной ки слоты действием на кислоту 1н. метанольного раствора ацетата натрия (1). 10

Это соединение как в ниде свободной кислоты, так и в форме натриевой соли, отличается тем, что его трудно получить в стабильной, сухой форме, пригодной для изготовле- 5 ния фармацевтического препарата, Натриевая соль антибиотика ранее была получена в виде двух хорошо распознаваемых кристаллических форм. Первая из этих форм — cC. — ôoðìà, плавится при ® температуре около 184-185оC и является сольватированной (ацетоном) кристаллической формой. Вторая кристаллическая форма - )з -форма, имеет температуру плавления около 165 оС и представляет собой гидратированную кристаллическую форму. Обе эти кристаллические формы нежелательны для использования в фармацевтических рецептурах и препаратах, прежде всего потому, что обе они обладают относительно высоким сродством к атмосферной влаге, которое является причиной их нестабильности в твердом состоянии, Кроме того, о(. -форма сольватирована ацетоном, который является нежелательным з агрязняющим веществом, Попытки удалить ацетон из этого соединения с сохранением его кристаллической формы оказались безуспешными.

Целью изобретения является получение новой не сольватированной, безводной и -кристаллической формы натриевой соли 7- (D-2-ф рмилокси-2-фенилацетамидо) — 3- (1-метил-1Н-тетраз олил-5-тиометил ) — 3-цефем-4-карбоновой кислоты (н атри евой соли 0-формилцефамандола) .

Поставленная цель достигается способом получения -кристаллической формы н атри евой соли 7- (D-2-формилокси-2-фенилацетамидо) -3-(1-метил-1Н— тетразолил-5-тиометнл) — 3-цефем-4-карбоноыой кислоты формулы

668608 ционным спектром при рентгеноструктурном анализе (получен при использовании рентгеновского излучения с медного .катода, пропушенного через никелевый фильтр (Cu Ni), с длиной волны

Л = 1,5405), где d — межплоскостные расстояния, а 3/(— относительные ин- 5 тенсивности): е/е, dð A

20

Новую кристаллическую форму натрие- 55 вой соли О-формилцефамандола, полученную по предлагаемому методу, обозначают как у -форму. Эта у -форма получается в виде бесцветного, белого твердого вещества, которое при рассмотрении в поляризационном микроскопе имеет вид маленьких двоякопреломляющих иголочек.

Эта у -форма натриевой соли О-фор,милцефамандола проявляет в отличие оФ 65 - и р -форм сравнительно низкое

17,80 0,30 10

11,76 0,30

9,39 0,10

7,49 0,70

7,18 0,20

6,20 0,15

5,52 0,40

5,00 0,40

4,74 0,20

4,54 0,80

4,20 0,50

3,98 O lO

3,72 1,00

3 51 0 05

3,32 0,02

3,06 0,10

2,91 0 15

2,83 0,15

2.75 0,10

2,56 0,05

2,36 0,10

2,17 O lO 30

2,11 0,10 заключающимся в том, что натриевую, соль 7 †(D-2-формилокси-2- фенилацетамидо)-3- (1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты, или 7-(D-2-формилокси-2-фенилацетамидо)- 3-(1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и натриевую соль 2-этилгексановой кислоты в смеси ацетона и изопропанола,,40 перекристаллизовывают путем обработки смесью полярного органического растворителя, выбранного из группы метанола, этанола, формамида, диметилформ-, амида,диметилацетамида и диметилсульф-45 оксида,, и смешивающегося с ним антирастворителя, выбранного иэ группы изопропанола, н-пропанола, ацетонитрил а, пропионитрил а, бути ронитрил а, ди" этилового фира, ацетона, метилэтилке- 50 тона. и диэтилкетона в отношении 1,25:1

Мо объему соответственно при 0-65 С с последующим выделением выкристаллизовавшегося целевого продукта, сродство к атмосферной влаге. Благодаря этой низкой тенденции поглощать влагу из воздуха ) -кристаллическая форма обладает более высокой стабильностью в -.вердом состояник. Кроме того, низкое средство 3. — Ьормы к влаге воздуха обеспе - ивает более длительную сохранность соединени я в твердом состоянии . -gapMa поглощает всего лишь около 1 вес.Ъ воды при выдержке в атмосфере с относительной влажностью 6070% при 25"С. В том же диапазоне относительной влажности воздуха Д. -форма поглощает 8-9 вес.Ъ »ды а р -форма (гкдратированная) поглощает 55,5 вес. -. воды, Соответствующие растворители, которые могут быть использованы в процессе кристаллизации 1-формы натрий— О-формилцефамандола, выбирают из числа относительно полярных органических растворителей, B которых натриевая соль 0-формилцефамандола растворяется в заметных количествах. Для этой цели можно испольэовать спиртовые растворители типа метанола или этанола, а также более полярные растворители, например, формамид, диметилформамид, диметилацет амид и диметил ульфоксид, Под термином антирастворитель подразумеваются органические растворители В которых сол ь 0-формилцеф амандо л а не растворяется в сколь ко-нибудь заметных количествах и которые, как правило, являются менее полярными, чем растворители, используемые для приготовления раствора натриевой соли 0-формилцефамандола. Примерами таких антирастворителей (осадителей) являются, например, изопропанол, н-пропанол, ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, диэтиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон и диэтилкетон, Эти антирастворители, используемые для кристаллизации упомянутой соли антибиотика, хорошо смешиваются с растворителями, которые используются для растворения этой соли, К чи слу предпочти тельных вари анТоВ комбинаций растворитель-антирастворитель (растворитель-осадитель), применяемых для получения у -кристаллической формы антибиотика, относятся, например системы: метанол-иэопропанол, диметилацетамид ацетонитрил, диметилформамид - изопропанол и метанол — н-пропанол.Поскольку растворитель является более полярным, чем антирастворитель в любой данной комбинации растворитель-антирастворитель, то любой растворитель может быть либо растворителем, либо антирастворителем в любой указанной комбинации в зависимости. от его полярности относительно другого растворителя.

Так, например, к числу таких дополнительных комбинаций типа растворитель668608 6 антирастваритель относятся дкметклформамид-ацетон к ацетон-иэопиапансл.

Прк проведении кристаллизации формы ° предпо тктельна и спользанать концентрированный раствор натри евой соли О-формилцефамандала. Применение разбавленных растнаров этой соли тре — 5 бует для Качала кристаллизации значи— тельно больших объемов ан тир астворкв теля, Использование больших объемов растворителя H ачткрастнорктеля чвля— ется нежелательным в условиях осу- 1Д ществления этой операции в промышленном масштабе.

Для получения растнорон натриевой соли О-формилцефамандола можно также использовать смеси растворителей, 15

Применение концентрированных растворов этой соли в палчрных рàcòвoðêтелях типа дкметилформамида клк дкметклацетамкда требует больших объемов антирастварителей для кндуцкранани я кри ст алли з ацик y — формы. Желательно испольэовать смеси полярного растворителя с менее полярны— ми растворителями для приготовления раствора соли для того, чтобы избежать использования больших коли ств

2S антиосадителя. Так, например, концентрированный раствор соли может быть получен в смеси диметилфармамида и ацетанитрила, причем — форма осаждается в этом случае прк разбавлении раствора любым подходящим антирастворителем, например кзопропанолом.

Кристаллизация у -формы может быть проведена при 0-65 С, предпочтительно 35

20-25 C.

Процесс крист алли з ации осуществляют с использованием практически сухих растворителей и осадктелей. Присутствие некоторого количества воды в раст- () норителях можно допустить при осуществлении кристаллизации, однако нужно стремиться к тому, чтобы количество воды, присутствующей в системе, было сведено до янкмума для того, 45 чтобы избежать образования гидратированной Р— кристаллической формы натрийй-О- формилц е фамандол а, Натриевая соль О-фармилцефамандола, используемая для кристаллизации с целью получения у -формы, может находиться н любом твердом состоянии, Так, например в качестве исходного материала можно использовать аморфную, полу « кристаллическую и — или )5-кристалли- 5 ческие формы упомянутой соли. B альтернатинном варианте 1-форма натрий-О-формилцефамандола может быть выкристаллиэована из смеси свободной, кислой фоРмы О-формилцефамандола и натриевой соли 2-зтилгексановой кислоты в системе растворитель-осадитель типа ацетон-изопрапанол (1,25:1 по объему). Поэтому лака в смеси растворителя и осадителя присутствует источник натрий-О-формилцефамандола, превращение О-формилцефамандола н целе вую g — кри ст алличе скую форму будет иметь место, !!из кое сродство — кристаллической формы к атмосферной влаге в услониях высокой относительной влажности ноэ— духа обеспечивает высокую стабильность соли в твердом состочнки, которая значительно превосходит стабильноать известной Р -формы, которая является гидраткрованной. Вода, присутствующая в Р -крксталлической форме, может проматировать гидролиз О-формкльного сложного эфира в твердом состоянии, что приводит к нестабильности соединения даже н условиях низкой относительной влажности воздуха.

Пример 1. К 21,6 кг (17,8 л)

981 †н муравькнай кислоты прибавляют

1,14 кг (7,5 моль) D-(†) -миндальной ккслаты и реакционную смесь нагревают н течение 4ч при 70 С в условиях непрерывного перемешквания.Избыток муравьиной кислоты упаривают в вакууме и оставшийся сироп растворяют в бл бензола.!1алученный раствор промывают двумя порциями воды по бл и органкческий слой сушат над безводным сульфатом магнкя.Затем осушаюший агент отфильтровывают к промывают на фильтре 1,5л бенза а,причем этк прамывные порции растворктелч объединяют с фильтратам. Высушенный фкльтрат упаривают досуха и в остатке получают 0-формильное производное D-(-)-миндальной кислоты в вкде сиропа. Этот продукт можно эакристаллизовать, обрабатывая циклогексаном, в результате чего получают вещество с т. пл. 55-58 С, О-Формильное производное миндальной кислоты, полученное в вице сиропа по методике, описанной выше, перемешивают в течение 2 ч с 2,9 кг (1,7зл) тионклхларида при 70 С, Избыток тианилхлорида отгоняют в вакууме и оставшийся зеленый раствор подвергают фракционной перегонке при пониженном остаточном давлении. Π†Формилманделоилхлорид (хлоран гидрид О-формилминдальной кислоты) перегоняют при т.кип.

127-130 С (15 мм рт. ст.) или при

108-112 C (7 мм рт. ст.). Удельное вращение получе"ного соединения () "5 = — 175 С.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С54,42; Н 3,55; С(. 17,85.

С НчСРОЬ

Найдено, Ъ: С 54, 17; H 3, 48;

СЕ 17, 95.

К 13 л этилацетата прибавляют

851,1 г (2,59 моль) 7-амина-3-(1-метил- 1Н-тетразолил-5-тиометил) — 3-цефем— 4-карбонавой кислоты и 1,361 г (10,37 моль) манотриметилсилилацетамида, смесь перемешивают при 50 С до образования прозрачного раствора, о

Этот раствор охлаждают до 20 С и при перемешивании постепенно прибавляют к нему 514 r (2,59 моль) О-формил668608 манделоилхлорида, регулируя скорость прибавления таким образом, чтобы при охлаждении снаружи льдом поддерживать температуру реакционного раствора на уровне 20-25оС После завершения прибавления 0-формилманделоилхлорида ре4кционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, Затем к реакционной смеси прибавляют

5 л воды и разбавленную таким образом смесь перемешивают еще 10 мин. После этого органический слой отделяют и дважды промывают свежими порциями воды. Объединенные промывные воды экстрагируют 1,5 л этилацетата и получен5

l0 ный экстракт объединяют с ранее промытым органическим слоем, Объединенный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и после удаления осушителя

Пример 2. 10 г натриевой соли 0-формилцефамандола растноряют в

200 мл безводного метанола и раствор фильтруют с целью удаления нерастнорившихся частиц, К этому прозрачному раствору медленно при перемешивании прибавляют безводный изопропиловый спирт до появления легкого помутнения.50

Помутневший раствор оставляют стоять в течение 4 ч для завершения кристаллизации g -формы. Выпавшие кристаллы л отделяют от маточного раствора фильтрованием и промывают на фильтре смесью безводного метанола и безводного изопропилового спирта. Продукт о сушат при 40 C в вакуум-сушильном шкафу в течение 4 ч. Выход целевого продукта, 75%, высушенные кристаллы имеют т. пл. 190 С.

t1 п и м е р 3, К концентрированному раствору Р -формы 0-формилцефамандола в диметилформамиде прибавляют по каплям при перемешивании (температура 20 С) сухой ацетонитрил до

60 фильтрованием у паривают н вакууме на а водяной бане при 25 С, В остатке после упаривания получают 1460 r 7- (D— 2-формилокси-2-фенил ацет амидо) — 3- (1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты н виде застывшей желтой пены. Этот продукт растворяют в 5 л ацетона и полученный раствор смешивают с раствором 430 г (2, 59 моль) натриеной соли 2-этилгексановой кислоты н 5, 4 л ацетона. В объединенный раствор вносят затравку и ост а л яют при перемеши в анни и охл аждении на лецяной бане на 1, 5 ч. Выпавший кристаллический осадок натриевой соли 7- (D-2-формилокси-2-фенилац амидо ) — 3- (1-ме тил-1 Н-тетразолил-5-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты отфильтровывают и промывают 35

5 л ацетона, Выделенную кристаллическую соль сушат в течение ночи в вакуум-сушильном шкафу при 40 С, Получают 1060 г (80%) целевого продукта, имеющего т, пл, 182-184 С, Ультрафио- 40 летовый спектр поглощения: Е, (эта1 нол) 208 нм, появления помутнения. После этого раствор оставляют стоять свыше 4 ч для завершения кристаллизации -формы. Выпавший осадок отфильтровывают

I промывают ацетонитрилом и сушат в ваку уме при 45 С.

Пример 4. К раствору 18,82 г кислой формы 0-формилцефамандола в смеси ацетона и изопропанола (1:1 по объему) прибавляют по каплям при перемешинании (при 24 C) раствор

6,64 г натриевой соли 2-этилгексановой кислоты н 40 мл смеси ацетона и изопропанола (1:1 по объему). Полученный раствор перемешивают в течение

2 ч, после чего выпавший белый осадок натриеной соли 0-Формилцефамандола отфильтровывают. Полученную кристаллическую соль промывают 50 мл смеси ацетона и изопропанола (1:1) и сушат в течение ночи н накууме при 45 С. После сушки продукт весит 16,62 г (выход 88, 3%) .

Пример 5. 5 г 0-формилцефамандольной снободной кислоты растворяют в 20 мл ацетонитрила до образования прозрачногo раствора. Приготовляют второй раствор, содержащий 5 r

2-этилгексаната натрия, растворенного в 30 мл н-пропанола. Затем два раствора смешинают при энергичном перемешинании„ Смешанный раствор отстаивают при комнатной температуре и затравливают с помощью нескольких кристалликовg-формы 0-формилцефамандола натоия. Образуются кристаллы формы 0-формилцефамандола натрия, их отфильтровывают и промывают с помощью н-пропанола и эфира. Получают продукт с ьыходом 85% после сушки.

Пример 6, Повторяют процесс примера 5, но раствор Остстаиваит при

10 С, в результате чего получают

g -форму 0-Формилцефамандола натрия с ныходом 90% после сушки.

Пример 7. Повторяют процесс примера 5, но растворитель н=пропанол заменяют на этилацетат, при этом Образуется о -форма 0-Формилцефамандола натри я с выходом 80% после сушки.

Пример 8. 5 r 0-формилцефамандольной свободной кислоты растворяют в 20 мл ацетонитрила и фильтруют до образования прозрачного раствора.

Приготонляют второй раствор из 5 r

2-этилгексаноата натрия в 20 мл изо.— пропанола,который затем фильтруют ВтоРой раствор 2-этилгексаноата натрия добавляют к раствору 0-Формилцефаман,цольной свободной кислоты при энергичном перемешинании при комнатной температуре. Раствор перемешивают в течение 2 ч, а осадок - 9" -форма

0-формилцефамандола натрия - отфильтровывают и промывают с помощью изопропанола и эфира. Выход после сушки

80%.

Пример 9. Процесс примера 8 повторяют с той разницей, что растI 0

668608

Формула изобретения

17 80

11,76

9,39

7,49

7,18

6,20

5,52

5 00

4,74

4,54

4,20

3,98

3, 7?

3,51

3,32

3,06

2,91

2,83

0,30

0,30

0,10

0,70

0,20

0,15

0,40

0,20

0,80

0,50

0,10

1,00

0,05

0,02

0,10

0,15

0 15

30

Составитель Е. Зинченко

Редактор Н. Потапова Т И. Асталош Ко екто N. Виг ла

Заказ 3331/54 Тираж 512 Под пи сн ое

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб, Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 вор перемешивают в течение 2 ч при

10 С, и при этом получают ). -форму 0- формилцефамандол а н атри я с 85 %- ным выходом после сушки .

1, Способ получения у -кристаллической формы н атри евой соли 7- (D-2—

-формилокси-2-фенилацетамидо) — 3- (1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил) — 3-цефем-10

-4-карбоновой кислоты формулы

Н

Сн — С

/ И 1 $

14 — М

0 1

1 с т. пл. 190 1 C и следующим рентгенодифракционным спектром:

Расстояние плос- Относительная кости решетки интенсивность д, A линий (,/Ьт

2,75 0,10

2,56 0 05

2,36 0,10

2,17 ОР10

2, 11 0,10 отличающийся тем, что натриевую соль 7- (D 2-формилокси-2-фенилацетамидо) — 3- (1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил) — 3-цефем-4-карбоновой кислоты, или 7- (D-2-формилокси-2-фенилацетамидо) -3- (1-метил-1Н-тетразолил- 5-тиометил ) — 3-цефем-4-к арбоновую кислоту и натриевую соль 2-этилгексановой кислоты в смеси ацетона и изопропанола, перекристаллизовывают путем обработки смесью полярного органического растворителя, выбранного из группы метанола, этанола, формамида, диметилформам да, диэтилацетамида и диметилсульфоксида, и смешивающегося с ним антирастворителя, выбранного из группы изопропанола, н-пропанола, ацетонитрила, пропионитрила, бутиронитрила, диэтилового эфира, ацетона, метилзтилкетона и дизтилкетона в отношении 1, 25: 1 по объему соответственно при 0-65 С с последующим выделением выкристаллизовавшегося целевого продукта.

2, Способ по п, 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве полярного органического растворителя используют метанол, а в качестве смешивающегося с ним антирастворителя используют изопропанол, 3, Способ по пп, 1, 2, о т л и ч а ю шийся тем, что обработку осуществляют при 20-25 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Сц)А (а 3641021, кл, 260-243, опублик. 1972,