2-метил-2-(3-карбоксипропил)-3(1,4,5-триметил-2,3- эпоксигексил) циклопентанол-1 как промежуточное соединение для синтеза простагландинов или их аналогов и способ его получения

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

<1691445 (61) Дополиительиое к авт. свид-ву— (22) Заявлено 010377(21) 2458752/23-04 (53) . Кл.2

С 07 С 177/00 с присоединением заявки М (23) Приоритет—

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликоваио 15.10.79 Бюллетень Hо 38 (53) УДК 54 7. 39 (088. 8) Дата опубликования описании 20. 10. 79 (72) Авторы изобретения

A. A. Ахрем и О. Д. Стрижа ов

1

;;-.1,:--„-,, С-, Ф 3 и Белар усек ой CCP

g,".ji, «,gs.г;-;;, (71) Заявитель

Институт биоорганической химии (54) 2-NETHjI-2- (3-КАРБОКСИПРОПИЛ) — 3- (1, 4, 5-ТРИМЕТИЛ2, 3-ЭПОКСИГЕКСИЛ) — ЦИКЛОПЕНТАНОЛ-1 КАК ПРОМЕЖУТОЧНОЕ

СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ СИНТЕЗА ПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ

ИХ АНАЛОГОВ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

СНО (и) 10

НО СЕз

60,И (1 и способу его получения.

Изобретение относится к способам получения новых промежуточных соединений (циклопентановых предшественников) для синтеза простагландинов или их аналогов, конкретно к 2-метил-2- (3-карбоксипропил) — 3- (1, 4, 5-триметил-2,3-эпоксигексил)-циклопентанолу-1 формулы Х

Для и .пользования соединений типа 2О

Х в синтезе простагландинов или их аналогов, которью играют большую роль в регуляции жизненно важных процессов, необходимо наличие в циклопентановом кольце подходящих заместителей и зна- 25 ние их взаимного пространственного расположения (стереохимии).

Известен способ получения циклопентанового предшественника ппостаглан- 3О дина Формулы II с выходом 83 в несколько стадий, исходя из эндоциклопентадиена I IIПри действии КМп04. в водном этаноле при 0 С на соединение III образуется диол IV (выход 28%), расщепление которого перйодатом натрия с последующим окислением хромовой кислотой приводит к образованию дикислоты

V (выход 69Ъ). При обработке избытком метиллития дикислота У превращается в дикетон VI с выходом 48%, который под действием KCIO в водном диоксане при 80 С в присутствии О О с последующим ацетилированием переходит в диацетат VII (выход 59%). Обработка последнего. метахлорнадбенэойной кислотой в кипящем хлористом метилене в течение 13 дней дает тетраацетат с выходбм 53%, после гидролнза которого и расщепления образовавшегося тетрола VIII перйодатом натрия

691445

30 т (3,= Со н)

vr(R=cocz,) 1П

СоСа, к,со

ОСОСм3 он- и но>С о "—" о н

ХШ в водном трат- бутаноле образуется неустойчивый альдегид I I — исходное вещество в синтезе простагландинов и

Их аналогов. Общий выход соединения

II из исходного соединения III состав- . ляет около 2%.

R 5 оСн он

ЛЦ

Соедин ение I I образует ся в виде смеси двух изомеров при С>-атоме (что обозначается волнистой лийией), сле" довательно, этот метод является недостаточно стереоселективным. К числу других недостатков относятся значи.— тельная продолжительность (около двух недель) окислительного процесса, использование дефицитных и ядовитых веществ (например, Oz О+ ) и необходимость храматографического разделения малостойких продуктов реакции.

Соединение х было получейо превращением б-метокси-3-инданола в трифенил-.б-метокси -3 -инданилфосфойий бромид и реакцией последнего с метил-б-формил-. 5 гептаноатом в диметилсульфоксиде с по-. следующей изомеризацией (в среде трифторуксусной кислоты),гидроксилированием (О, О+в пиридИне)и перегруппировкой (действием паратолуолсульфокисло- 40 ты в бен золе) .Кетон Х затем превРащен в соединение Xl путем следующего ряда реакций: ацетилирования (в диэтилен гликоле в присутствии паратолуолсульфокислоты), омыления щелочью в метаноле, восстановления (литий в жидком

45 аммиаке) и гидролиза (50%-ной уксус- . ной кислотой в ТГФ при 10 C) . После

3 3 метилирования (действие Ph CZI, СН J и гексаметилфосфорамида в ТГФ) соедийение ХГ было восстановлено (дейст50 вие ZiAIHOBu- TP T в ТГФ при О С), деацетилировано (действие HCIO4 в ТГФ) изомеризовано (метилатом натрия в метанЬле) до кетова и восстановлено палладием. После хроматографирования полученного таким путем продукта ре акции на силикагеле бьщ выделен ме..тиловый эфир (ис-б-оксМ-7-метил-2-оксо-3-гидриндангептаноат. Меэилирова. нием последнего в пиридине и последую-50 щей реакцией элиминирования (в диме тилсульфоксиде при 100"С 7 ч) было получено соединение XII (очищено хроматографированием на силикагеле). окислением соединения XII (совместное 65,действие КМпо< и NaJO+) с последующей эпимеризацией (действие метилата натрия в метаноле) была получена секокислота XIII, которая затем превращеНа в ее бензиловый эфир и окислена (действие надтрифторуксусной кислоты в хлористом метилене в присутствии

NaHPO ) до соединения XIV, а из него получено необходимое соединение ЕХ— исходное вещество в синтез» простагландинов

МфоФ з к

СНCoo . ио

СОн "=н

„,(ЩСо,н

Я (Ск,фо,CK

Однако этот способ имеет существеннйе:недостатки,. Бо-первых, исходное

-соединение малодоступно, так как синтез его многостадиен (свыше 10 ста-. дий) и .требует использования дефицит" ных реагентов — O O, CFö СО Н, СН N а г г

Pd/С и других. Во-вторых, переход от

Х и IX тоже многостадиен, причем на каждой иэ стадий требуется дополнительная очистка продуктов реакции.

Все" это в значительной степени затрудняет получение соединения ХХ и ведет к снижению выхода.

Целью изобретения является новый циклопентановый предшественник простаглаидийов и их аналогов с необходимой стереохимией заместителей, а также разраббтка простого и удобного для практйческого осуществления способа синтеза указанного соединения на основе доступных полициклических соединений и нетоксичных химических реагентов.

В соответствии с изобретением Новый цйклопентановый предшественник, а именно 2-метил-2-(3-карбоксипропил)-3-(1,4,5-триметил- 2,3-эпоксигексил)—

-циклопентанол-1 имеет структурную формулу

Способ получения соединения Г состоит в том, что эргокальцийферол (витамин Bg ) или фотосмолу последовательно обрабатывают 2-5-кратным по весу избытком перманганата калия в инертном растворителе в кислой сре691445

1,КСО Я.

2НО 11+

C0zM но

Формула изобретения це и метахлорнадбензойной кислотой с последующим гидролизом получениого

В качестве промежуточного соединения образуется производное ц -гидринданового ряда (дано в квадратных скобках), аналогичное соединению Х.

Разрыв шестичленного кольца в нем приводит к образованию соединения I без нарушения стереохимии заместите. л ей.

Окисление проводят при комнатнОЙ температуре в течение 30-60 мин при перемешивании раствора эргокальцифе-. рола (в растворителе, инертном по отношению к окислителю, предпочтительно в бензоле) сначала избытком перманганата калия в кислой среде, а затем полученный нейтральный продукт подвергают действию надкислоты. Последующий гидролиз позволяет получить целеэой продукт I с выходом около 6%.

B качестве исходного вещества мож- 3() но использовать как химически чистый эргокальциферол, так и полупродукт его производства — фотосмолу (смесь . продуктов фотолиза эргостерина} беэ существенного изменения выхода. - . З5

П р и м е,р 1. К раствору 12 г ерманганата калия в 800 мл воды при . интенсивном перемешивании добавляют раствор 4,00 г эргокальциферола в

600 мл бенэола и 100 мл 7%-ной Вод- @) ной серной кислоты. Реакционную смесь перемешйвают при комнатной температуре 45 мин, а затей фильтруют. Осадок на фильтре промывают эфиром (2 х х 100 ) эфирнцй раствор Объинрт 45 с маточным раствором. Органический слой отделяют, промывают сначала водой (400 мл), а затем 5Ъ-ным водным раствором щелочи (2 х 100 мл) и снова водой до нейтральной среды. После сушки над безводным сульфатом натрйя растворитель отгоняют, в остатке получают 3,01 г светло-желтого масла (нейтральный продукт А) .

К продукту А, растворенному в S мл хлористого метйлена, добавляют растВор 2,0 г метахлорбенэойной кислоты в. 20 мл хлористого метилена и йеремешивают при комнатной температуре

40 мин, затем часть растворителя (около 1/2 объема) отгоняют и фильтруют. 60

После обработки осадка и маточного раствора, как описано выше (при этом используют уменьшенные в 10 раз количества эфира, воды и. раствора щелоч). получают в остатке 0,315 г светпри этом продукта. Гидролиз желательно вести в щелочной среде. ло-желтого масла (нейтральный продукт Б).

К продукту Б добавляют 35 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси калия и смесь нагревают при 90 С

10 мин. После охлаждения до комнатной температуры промывают эфиром (3 х х 30 мл), а затем подкисляют соляной кислотой и зкстрагируют эфиром. Этот эфирный экстракт промывают водой до нейтральной среды и после осушки отгоняют растворитель. В остатке получакт бесцветное вязкОЕ масЛО, ИДеНтифицированное как 2-метил-2-(3-карбоксипропил)-3-(1,4,5-триметил-2,3-эпоксигексил)-циклопентанол-1. Выход 6,1% (от теоретического).

Молекулярный sec 326 — по данным масс-спектрометрического анализа (вычислено для С H э О+ 326) .

Пример 2. Иэ 400гфстосмолы путем окисления перманганатом калия по вышеописанной методике (пример 1) получают 1,17 г продукта А, после окисления которого в растворе хл ори стого м етиле н а О, б г мет ахлорнадбензойной кислоты в течение 1 ч полуэкт 0,176 r продукта Б. При гидролизе последнего 5%-ньм водным раствором щелочи. образуется 0,079 r необходимого предшественника (1), идентичного полученному иэ эргокальциферола. Выход 4,0Ъ (от теоретического), Из приведенных примеров видно, что предлагаемый способ получения циклопентанового предшественника простагландиной с определенной стереохимией заместятелей обладает рядом преимуществ по сравнению с известными. способами. Синтез не требует больших затрат времени и средств, прост в осуществлении, предполагает использование доступного сырья и химических реагентов.

1. 2-Метил-2-(3-карбоксипропил)—

-3-(1,4,5-триметил-2,3-эпоксигексил)-циклопентанол-1 формулы

691445

Составитель Н. Токарева

Редактор Е. дворина Техред И,Петко корректор Г.Назарова

Заказ 6143/18 Тираж 513 Подписное цНИиПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб ., д. 4/5

Филиал ППП Патент . r. Ужгрпод, ул. Проектная, 4 как промежуточное соединение для синтеза простагландинов или их аналогов.

2. Способ получения соединения по п.1,з а к л ю ч а ю шийся в том,что эргокальци1ерол или Фотосмолу последо- вательно обрабатывают 2-5-кратным по весу избытKQM перчанганата калия в инертном растворителе в кислой среде и метахлорнадбензойной кислотой с последующим гидролизом полученного при этом продукта.

3. Способ по п. 2, о т л и ч аю шийся тем, что гидролиз ведут в щелочной среде.