Способ получения гидразидов индазол-3-карбоновой кислоты или их солей

 

тв; н ги,6-:т ЛмичеЕФ".г.

1 1 к -д

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

« i703019

К ПАткнтУ (6I ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 150874 (Й4) 2055523/23-04 (И) М. Кл.

С 07 D 231/54!/ 31/13 (23) Приоритет . — (32) 16.08.73

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) ЕŠ— 2169 (33) ВНР

Опубликовано 05.1279. Бюллетень вй 45

Дата опубликования описания 05.12.79„ (63) У.ДК547, 779. .07 (088. 8) Иностранцы

Ласло Магданьи» Луиза Петец, Енике Киселли, Ибойа Кошоцки и Атилла Bapra тирарэт.... (BHP) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие Эдьт Дьедьсерведьесети, дьяр (BHP) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАЗИДОВ ИНДАЗОЛ-3-КАРвоновой кислоты или ИХ солей

Изобретение относится к способу получения гидраэидов индаэол-3-карбоновой кислоты общей формулы

0 Нт Ве и 1

С-МН -%-б В5

Ri0

Ry (1)

1 Н

» /

Rg0 в

16

R3 где R и R — одинаковые алкилы

С «С4» Нз — водородУ R4 и R5 Нева мещенный или замещенный фенил или циклогексил, или прямолинейный алкил С, -С и, или алкилиден С, -С 44, причем последние две группы могут быть замещены циклагексилом, незамещенным или замешенным фенилом, ! фурилом или нафтилом, причем укаэанные замешенные фенильные группы мо-! гут содержать 1-3 заместителя, таких как алкил или алкоксигруппа м

„,-С,гидрокси-, бензилокси-, нитро-»» амнно-, ди-(С4-Сз)-алкиламино t

ыетилендиокcH-,С -С вЂ алкилмеркanтогруппа, С,-С -алкилсульфонил или галоген, R 4 и В5 могУт быть водороом, или R4 и и вместе с атомом глерода образуют циклоалкил, цик2

1лоалкилдиен или циклоалкилиден с

6-12 атомами углерода и в этих группах любая метйленовая группа может быть заменена имино-, низшей алкилимино-, фенилалкилиминогруппой, или

R4 и Вз вместе образуют нафталиден или свободный или замещенный нитроТРУппой фурфурилиДенi Вои,йт каждый — водород или вместе образуют двойную связь между атомами азота и углерода, или их солей, которые .обладают ценными фармакологическими свойствами.

Известен сПособ получения гидразидов индазол-3-карбоновой кислоты общей формулы

0 и е-мн-ы

2 где R.è R каждый — водород, ниэЮий алкил, монокарбоциклические арил . или алкил; 7 — водород, алкил, фенил или бенэил Х вЂ” водород, низший алкил, фенил или низшая алкоксигруппа, нитро-, аминогруппа илн галоген, основанный на взаимодействии

703019

20

Il

C ÊH -НН,,BIO я,о

35 лкил-3-индазолк ар боксилат а с гйдразином (1) .

Однако в литературе отсутствуют сведения о соединениях формулы I, способе их получения и свойствах.

Предлагаемый способ получения гидразидон индазол-3-карбоновой кислоты формулы I заключается в том, что гид разид индазол-3-карбононой кислоты общей Формулы

К гдв R4 — R имеют указанные выше значения, йодвергают нзаимодействию с кетоном или альдегидом общей формулы

Rg 0=0 (Ш) „

R5 где R4 и Rs имеют указанные выше значения, или с йх производным общей формулы к о К

В80 85 1 где R4 и R имеют указанные выше значения; Rg — водород, алкил C4-C или алканоил С2-С4 или оба RII вместе образуют алкилен С -С или алканоил С -С4,, в растворителе при 30-150ОС в необходимом случае в присутствии органической или неорганической кислоты, а полученное соединение формулы I, где В8 u Rq образуют двойную связь между атомами азота и углерода, при необходимости восстанавливают или боргидридом металла при

0-100 С, или дибораном, получаемым цейос«редственно в реакционной сме- си в присутствии восстанавливающего сосдинвния, при (-20) †(+20)ОC,или водородом, активиронанным металлическим катализатором- — никелем, ..1 палладием, кобальтом или платиной, с последующим выделением целеных продуктов н виде свободных оснонаний или их солей с органическими или неорганическими кислотами.

Взаимодействие соединений формулы XI c соединениями формулы III или 1VI как правило проводят в присутствии растворителя, поддерживая температуру 20-150 С, предпочтительно температуру кипения реакционной смеси. Соединения формулы

XXI u lV целесообразно добавлять в избытке. Избыток может быть легко удален в дальнейшем путем отгонки или экстракции„ Этот нид обработки особенно выгоден, если в соединениях формулы III или 1V R$ и R5

Я5

65 водород или низший алкил, Такого

1 типа соединениями являются, напри. мер, ацетальдегид, пропиононый альдегид, бутиральдегид. В этом случае реакция легко протекает без подвода тепла извне.

В качестве растворителя можно применять спирты, например метанол, этанол, пропанол, бутанол, гликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, моно- и полиэфиры многоатомных спиртов, например метилцеллозольв, диглим, простые эфиры, например диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, а также уксусную кислоту, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил и смеси указанных растворителей.

В случае соединений формулы III и 1V где R4 и R, — низший алкил :таких, как ацетон, метилэтилкетон .,или их галогенпроиз водные, обрабаты,вают таким же образом, но целесообразно ускорить реакцию путем нагре" вания, в соответствующих случаях .",до температуры планления реакцион ной смеси.

Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III или 1V предпочтительно проводят в расплане . Воду, выделившуюся но время реакции, можно легко удалить из расплава. Целесообразно проводить реакцию при 100-140 С. Соединения формулы III и 1Ч добавляют в избытке, а затем избыток удаляют путем экстракции.

При реакции н расплаве соединение формулы III или lV и соединение формулы II берут приблизительно в эквивалентных количествах, целесообразно добанлять в молярном соотношении

1,0-2,0. Взаимодействйе соединений формулы II с соединениями формулы III или

lV можно проводить в соответствующих случаях н присутствии неоргани-! ческой или органической кислоты.

Добавление кислоты благоприят стнует протеканию реакции. Особенно

l .выгодно добавлять кислоту тогда, когда R — низший алкил или низший

:алк аноил.

Восстановление можно пронодить н автоклавв водородом, актинирован,ным металлическими катализаторами,, такими, как никель, палладий, ко:бальт или :платина. и в качестве реак ционной среды применять низший али фатический спирт. При этом для при1 соединения одного моль-эквивалента вообще требуется 10-50 ч. Непосредственно после этого катализатор удаляют, фильтрат упаривают и осадок очищают путем перекристаллизации, I зкстракции или хроматографии.

703019

Восстановление удобно проводить . также боргидридами металлов {бор" гидридами н атри я, калия, лития, кальция и алюминия) в низшем спирте или эфире (например, диоксане, тетрагидрофуране, диметиловом эфире диэтиленгликоля) при 0-100 С.

В этом случае время реакции 0,5-4 ч.

После восстановления в реакционную смесь добавляют воду и выделяют продукт путем фильтрации, экстракции или выпаривания. Особенно выгодно проводить восстановление боргидридом натрия, причем в качестве растворителя применяют изопропанол и реакцию проводят при температуре 15 кипения смеси.

При восстановлении дибораном группа C0NH-И=С соединения, которую нужнд прогидрировать, может быть преобразована без восстановления .СОгруппы в группу CONH-N-CH . Реакция протекает при (-20)- (+20) С, целесообразно проводить реакцию при ООС.

В качестве реакционной среды предпочтительно применять диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или метиловый эфир диэтиленгликоля.

Лучше восстановление проводить дибораном, приготовленным непосредственно в реакционной смеси в при-. ЗО сутствии соединения, которое должно быть прогидрировано, к примеру из боргидрида натрия и трифторида бо" ра, В этом случае реакция идет черезвычайно быстро, в обцем менее минуты, и продукт может быть выделен после подкисления реакционной смеси с помошью любого приведенного выше метода.

Пример 1, 23,6 г гидразида 40

5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты кипятят в смеси 5 мл уксусной кислоты и 100 мл ацетона при постоянном перемешивании в течение

2 ч. После охлаждения получают 24 r (87%) изопропилиденгидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты, т.пл, 294оС.

Пример 2. 23,6 г гидразида .

5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты и 11 r гексагидробензальде.гида кипятят при перемешивании в

300 мл этанола в течение 2 ч, После охлаждения получают 26,3 г (ВОЪ) гексагидробензилиденгидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты, т.пл. 230 С, Пример 3,. 50 г гидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты и 20 г циклогексанона кипятят при перемешивании в 300 мл метил- 60 целлозольва, сразу же выливают в

1000 мл метанола, охлаждают и получают 56,2 г (85%) циклогексилиденгидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты, т.пл. 290 С. 65

l1 р и м е р 4. 23,6 r гидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты и 19 r N-бензилпиперидона кипятят в 300 мл этанола в течение

3 ч. После охлаждения получают 33 r (813) (N-бензилпиперилиден)-гидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты, т.пл. 252оС.

Пример 5. 6 r 5-нитрофурфу" рилидендиацетата дуспендируют в

100 мл этанола, к суспензии прикапывают 5 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают при 50ОС в течение 10-30 мин. Затем раствор 6 r гидразида 5,6-диметоксииндазол-3- карбоновой кислоты добавляют в

100 мл диметилформамида, выдерживают

24 ч при комнатной температуре и выделяют 6,3 г (70%) 5-нитрофурфурилиденгидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты, т.пл, 334ОС, Пример 6. 12 r гидразида

5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл ацетальдегида, перемешивают 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат, получая 10,5 г зтилиденгидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты, т.пл. 155оС Продукт кипятят в 100 мл изопропанола с ? r боргидрида натрия в течение 4 ч.

Непосредственно после этого большую часть изопропанола отгоняют, к остатку добавляют воду, затем 1 мл уксусной кислоты и наконец 10 мл аммиака, экстрагируют хлороформом, выпаривают и получают 11 r (ВЗЪ) этилгидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты в виде вязкого масла.

Пример 7. 8 r продукта,приготовленного, как в примере 1,перемешивают в 100 мл монометиловогo эфира диэтиленгликоля с хлоркальциевой трубкой ° Добавляют 3,7 r хлористого алюминия и прикапывают раствор 2 г боргидрида натрия, приготовленного с названным растворителем. Смесь перемешивают при 0 rC в течение нескольких часов, полученный раствор разбавляют 1000 мл воды. Экстрагируют его этилацетатом и экстракт выпаривают. Полученный продукт пврекристаллизовывают из этанола и выI деляют 5, 2 r (66%) 2-пропилгидразида 5, 6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты, т. пл. 177 С.

Пример В. 26 r гидразида

5, 6-диметоксииндазол-3-карбоновой !

:кислоты обрабатывают в смеси 30 мл диэтилкетона и 100 мл зтанола,как указано в примере 2. Полученные

24,8 r продукта перемешивают в ди,метиловом эфире диэтиленгликоля при О С с хлоркальциевой трубкой.

При первмешивании порциями добавляют 18 г боргидрида натрия. Раствор, полученный после црикапыва703019

Еенэ альде гид

Бензилиден

87 257

Салициловый альдегид

296!

2-Оксибензилидей 88

4-Оксибенэальдегид 4-Оксибенэилиден 93

314 (4-Хлорбензилиден 94

4-Хлорбензальдегид

325 (4-Бромбенэилиден 94

4- Бр ом6 ен з аль де гид

301

Пиперон аль

3, 4-МетилендиоксиI f бензилиден!

2-йминобензилиден 94

2-Аминобенэальдегид

273

4-Щитробензальдегид 4-Нитробенэилиден 90 352

3, 4, 5- риметокси- бензальдегид г

3, 4, 5 -триметоксибензилиден 95 289

1-Нафтальдегид

1-Нафтилиден

294

1-Фенилэтилиден,98

230

Ацетофенон

4-Нитроацетофенон

1-(4 -Нитрофе1 нил)-этилиден

318

1-(4 -Метилмеркалтофенил)-этилиден

4-Метилмеркапто ацетофенон

226 ния 20 мл 48%-ного эфирного раствора Фторида бора перемешивают на холоду еще 1-2 ч и сразу же в смесь выливают 500 r размельченного льда и 50 мл концентрированной соляной кислоты. При пенообразовании осаждается вязкое вещество, которое экстрагируют хлороформом. Сырой продукт, осажденный из раСтЪора, обработанного обычным методом, пе"рекрйстйллизовывайт иэ этанола.

Получают 20 г (80%) 3-пентилгидразида 5,6-диметоксииндаэол-3-кар" боновой кислоты, т.пл. 180 С.

Пример 9. 13,9 r продунта, приготовленного, как в примере 3, кипятят с 4 r боргидрида натрия в 200 мй"иэопропанола в течение

2 ч, упаривают, добавляют воду, экстрагируют хлороформом, экстракт

" йромывают водой, сушат и упаривают. Остаток перекрйсталяиэовывают из этанола, получают 7,4 r (53%) циклогексилгидразида 5,6-диметоксиин дазол-3-к арбоновой кислоты, т.пл. 180 С.

П р и м e p 10, 4,6 r гидразида

5, 6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты и 3,4 r ацетилнафталина вы5 держивают при 120-140"С в течение

1 ч; охлаждают, затвердевшую массу промывают 100 мл горячего метанола. †Маленьк пробу сырого продукта перекристаллизовйвают из диметилформамиц» да, получая продукт, плавящийся при

290 С. Сырой продукт обрабатывают по методике примера 8. Получают

3,5 г (45%) 1-(1" -нафтилэтил)-гидраэида 5,6- диметоксииндаэол-3-карбоновой кислоты, т.пл. 253 С.

Аналогйчно получают й-гидраэиды ,5,6-диалкоксииндазол-3-карбоновой кислоты

Исходя из гидразида 5,6-диметоксииндаэол-3-карбоновой кислоты, получают соедйнеййя, приведенные в табл.1 и табл.2. Соединения, перечисленные в табл.1, получают, как в примере 2.

Таблица 1

703019

Ноодолжение табл.1

3,4-Диметоксифенилацетон

1-(3 !4 -Димет-!

/ !! оксибензил) -этилиден

193

Ъ

Фурфурол

Фурфурилиден

268

5-Нитрофурфури) лиден

334

Соединение

III или

Гексагидроб дегид

Циклогексилметил 58- 174

Циклогептил

1 и 7

2 и 7: циклогептанон Циклодедеканон

Циклододецил

3 и 8

Бенэил.Бенэальдегид

Ацетофенон

4и8!

1-Фенилзтил

Салициловый альдегид 5 и 8!

2-Оксибензил

4-Оксибензил

6 и 8

62 202

45 205

4-Диметиламинобензил(гидрохлорид) 1 и 8

80 204

1-(4 -Нитрофе/ !f нил) -зтил

2и8

3 и 8

40 192

48 180

4.и 8

73 180

5 и 8

- б и 8

72 218! /

3-Бенэилокси-4-метоксибенэил

40 158

1и8

80 180

2и8

1-Нафтилметил

53 243

80 110

2-(2 -Фенил)—

/ !/

-бутил

76 148

65 142

/ t!

4-(1 -Метилпнперидил) б и 8

66 198

4-Хлорбензил

1 и 8

5"Нитрофурфурол

4-Оксибенэальдегид

4-Диметиламинобенэальдегид

4-Ни троацетофен он

4-Метилмерк аптоацетофенон

3,4-Диметоксифенилацетон

3, 4, 5- Триметоксибензальдегид

2, 4, 5-Триметоксибензальдегид

3-Бензилокси-4-метоксибензальдегид

4-Бензилоксипропиофенон

1-Нафтальдегид

Пальмитофенон

Бенэилзтилкетон

1-Метилпиперидон-4

4-Хлорбензальдегид

3 и 8

4 и 8

5 и 8.

2- (4 -Метилмер / // каптофенил) -зтил

2-f3-(3,4//-Диметоксифенил))—

-пропил

3,4,5-Триметок/ ! счбензил

2, 4, 5 Тримет-оксибензил! //

1- (4 -Бенэилоксн- феннл)-пропил

1-Фенилгексадецил

50 194

60 210

61 155

90 190

65 210

Р Ф ф

3019

Номер примера

R в целевом продукте

Выходр Tsïë ° )

0С

;Соединение Формулы III или 1V

2 и 8

72 204

Иэопропил р цетон

Бензальдегид

3 и 8

72. 140

Бензил

2-Хлорбенэил

37 Масло

2-Хлор б вяз аль дегид

4 и 8

2- (1 -Фенилбутил) 50

I /!

147

15 группой фурфурйлиден; R6 и н "каждый — водород или вместе образуют

- двойную связь между атомами азота и углерода, или их солей, о т л ич а ю шийся тем, что гидраэид

70 индаэол-3-карбоновой кислоты общей формулы

К,О

КО

1 (!

К8 где Й„- R имеют указанные выше

30 зн ачейия, йодвергают вэ аимодействию с кет оном или аяьде гидом общей форм лы

К4

Ко К

l 35

5 где R < и R< — одийаковые алкилы

С Сф 1 Rg Водород) R4 и Rg нвзамещенный или замещенный фенил или циклогексил, или прямолинейный 40 алкил С,-С 6, или алкилидвн С, -C« причем последние две группы могут бытЪ замещены циклогексилом,незаме-! щенным или замешенным Фенилом,фурилом или нафтилом, причем укаэанные замешенные фенильные группы могут содержать 1-3 заместителя, таких, Как"алкил или- алкоксигруппа С -С гидрокси-, бензилокси-, нитро-, амино- ди- (С -С ) -алкиламино- ме< 3 50 тилвндиок си-, C -С -алкилмерк аптогруппа, С, -C> "алкилсульфонил или галоген; R4 u Rq могут обозначать также водород или К и К вместе с атомом углерода образуют циклоалкил, циклоалкйЛдиен или циклоалкилиден с

6-12 атомами углерода и в этих груп -"" пах любая метиленовая групйа может ,(быть заменена имино-, низшей алкил имино-,фенилалкилиминогруппой, или

R и R вместе образуют нафталиден . 60 или свободный или замещенный нитроЦНИИПИ Заказ 7624/57 Тираж 513 Подписное

Филиал IIII Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 т

11 70

Ф

Исходя из гидразида 5,6-диэтокси индазол-3-карбоновбй кислоты, полуБенэилэтилкетон 5 и 7

Соединения, перечисленные в

I табл.2 и табл.3, получают по следую щей методике: конденсацию гидраэида

5, 6-диалкоксииндазол-3-карбоновой кислоты с соединением формулы III или IV проводят пО методике первого примера, указанного в соответствующей таблице, а восстановление полученного промежуточного соединения— по методике второго примера, укаэанного в той же.таблице.

Формула изобретения

1. Способ получения гидраэидов индазол-3-карбоновой кислоты общей

Формулы ч . Кт Кб я

С- мн -x- С вЂ” aq

К,о К< Я

I чают- соеди нени я, представленные в табл. 3. !

Таблица 3

У

К где R4 и R< имеют Укаэанные выше значения, или с их производиым общей Формулы

Я8О К

С (lY)

К8О Кб где В4 и R имеют указанные выше значения; R — водород, влкил С, -С или алканоил С -С4,или два Rg вместе образуют алкйлен С -C или алкао оил С>-С q в растворителе при 30150 С, полученное соединение формулы I, гдв R и К образуют двойную связь между атомами азота и углерода, или выделяют в свободном виде или в виде соли, или восстанавливают„

2. Способ по п.1 о т л и ч а юшийся тем, что восстановление двойной связи осуществляют с помощью диборайа", получаемого непосредственно в реакционной смеси в йрисугствий восстанавливающего соединения, при (-20) — (+20) о С.

Йсточники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СИл Р 3007938, кл. 260-310, опублик. 07.11.69