Способ получения 1-[2-алкил(аралкил)аминоарил -4- арилимидазолов общей формулы

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«i>753084 (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 230379 (21)2740944/23-26 с присоединением заявки Нов

Р М К з

С 07 0 233/56//

А 61 К 31/415 (23) Приоритет—

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий ($3) УДК 547 ° 781 ° . 785.07 (088. 8) Опубликовано 23,0182. Бюллетень Но 3

Дата опубликования описания 30 ° 12. 82

В.В. Кузьменко, Т.A. Кузьменко, И.С. Коробов, A.È. Симонов и С.А. Филиппов (72) Авторы изобретения

Ростовский ордена трудового Красного Знамени государственный университет (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2-АЛКИЛ(АРАЛКИЛ)

ANHHOAPHJI3-4- APHJIHNHQA3OJIOJI

ИЗобретение относится к способу получения новых производных ряда

1,4-диарилимидазола, а именно

1-(2-алкил(аралкил )аминоарил) -4-арилимидазолов обшей Формулы

Ъ

М

3 (/

R) Щ Р М

Я

"6

R "Н, йЬ - Н ° 7 - Н1 и4 Н, и5 Н а) R< сн йЬ Í R1 й02

8 Н йф Н, R5 Н б) й„- СН, Н, 86 - Н, йь - H, RT - 8r;

R> — Н, R - Н, сн

Н "4 " ОСНЗ, Rg " Н, 86 - Н, йт - Н > и - н, НО2 >

R4 - ОСН, Й8 - Н, R6 — Н, йт и 3 и - н, 81 Н9 й4 - Сс, 85 Н ° Й6 - Н, R> - Н, 85 сн3

R6 " R1

84 - СН, R2 НЭ R3 н, н;

R4 - ЙОц, 85 — Н, 8Ь и — н, в) а1

R<

1 е) ж) R< з) RÄ н) сн 1

3 с н сн и - н, в„- н, R2 нt н в

1 С а;-ÑÍ,,СУт,,СН,С,Н, КГН, СН3; =Н, 0C

В6=Н,ОСН, R Н,ьг >О при условии

СН R Н йЬ - H Rq H;

753084

) Й., — СНЭ> Р2 - Н, НЗ - H> R4 - NO2>

1 3> >2 СН > Ry H> R4 Н>

5 Н>

R "Н, R„. МО

4; - Н ° R>> - Н> ВЬ вЂ” OCH» R1 .- МО2, получают густое масло, закристаллизовавшееся в вакуум-эксикаторе над

Р20 ° Выход 0,68 г (27%). Бесцвет-ные кристаллы с т.пл. 87-88 с (из гексана).

Найдено, Ъ: С 77,0; Н 5,9; H 17,0

С.,(Н, N3

Вычислено, Ъ: С 77,1;. Н 6,0;М 16,9, !

Гидрохлорид получен при обработке

15 бензольного раствора соединения (IcL) газообратным HCJ. Бесцветные иглы с т.пл. 218-220 С (из воды).

Найдено, Ъ: С 67,3; Н 5 4; и 14,6, С2 12,5, 20 С„„Н:, и НС

Вычислено, Ъ: С 67 t5i Н 5 3$ N 14>1

С2 12,5.

II р и м е р 2 . 1-(2-)>1етиламинофенил)-4-(п-нитрофенил)имидазол.

Смесь 3,76 r (0,01 моль ) 1-метил-3†(п-нитрофенацил) бензимидазолий бромида и 6,16 г (0,08 моль ) ацетата аммония в 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 8 ч. По охлаждении выливают на 30 мл воды, нейтрализуют бикарбонатом натрия и отфильтровывают осадок. Хроматографируют на колонке с А1203, элюируя хлорофорМом. Выход 2,09 г (68Ъ). Блестящие желтые иглы с т.пл. 187-189 С (из спирта).

Найдено, Ъ: С 65,3; H 4,9; М 18,9.

С1ь Н)4 N402.

Вычислено, Ъ: С 65,4; H 4,8; N 19,0.

Пример 3.. 1-(2-Метиламинофенил )-4-(п-бромфенил )имидазал (1в) .

40 Получен из 1-метил-3- (п-бромфениц1ацил бензимидазолий бромида аналогично примеру 1 с выходом 29%. Бесцветные иглы с т.пл. 167>С (из спирта).

Найдено, Ъ: С 58,7; H 4,5; Br 24,0, 45 и 13,0

С.)6,14 В " и >

Вычислено, Ъ: С 58.,5; Н 4,3;

Br 24,4; N 12,8.

Пример 4 . 1-(2-метиламино-5-метилфенил1-4- фенилимидазол (1 г).

Стадия I. 1,5-Диметил-3-фенацилбенз"имидазолий . бромид (Ш г). Раствор

11, 47 (,0,01 моль ) 1, 5-диметилбензимидазола и 1,99 r (0,01 моль) w-бромацетофенона а 30 мл ацетона оставляют при комнатной температуре на .

8-10 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают ацетоном.

Выход 3,03 г (87,6%). Бесцветные призмы с т.пл. 245 С (из спирта с

40 эфиром) .

Найдено, Ъ: С 58,9; Н 5,0;.

Br 23 0; N 8,0.

С „,Н„В2М О

Вычислено, Ъ: С 59,1; Н 4,9;>

65 Вг 23,2; М 8,1.

) Ra - CH2C6H5> R2 - Н, и - ОСН которые могут обладать биологической активностью и найти применение в медицине.

Известен способ получения 1,4-диарилимидазолов конденсацией соответствующик динитрилов галогенводородными кислотами (1 ).

Из-за сложности синтеза исходных соединений этот способ является весьма трудоемким; им не получены соединения формулы I.

Известно также получение 1,4-диарилимидазолов из производных оксазола (2,7.

Однако последние соединения сравнительно труднодоступны, и способ не позволяет синтезировать 1-(2-алкиламиноарил)-4-арилимидазолы.

Известен способ получения 1,4-диарилимидазолов десульфированием

1,4-диарил-мерааптоимидазолов, которые получают действием фенилизотиоцианата или N-алкилзамещенных тиомочевин на ароматические А-амино- или

ñ -галогенкетоны (3 ).

Выходы продуктов окисления не пре вышают 40%, способ не поз воляет синтезировать 1- (2-алкиламиноарил )-4-арилимидазолы.

Целью изобретения являетСя новый способ получения новых соединений формулы I, обладающих ценными свой-. ствами.

Это достигается тем, что 1-алкил (аралкил )-3-фенацилбензимидазолий бромиды кипятят в ледяной уксусной кислоте с избыткс>м ацетата аммония.

Реакцию проводят в течение 2-8 ч в зависимости от электронной природы заместителя в бензольном и фенацильном фрагменте молекулы исходной соли.

Известно, что фенацилиевые соли хинолина и изохинолина в подобных условиях конденсируются в трициклические имидазольные дигидросистемы.

В предпагаемом способе в результате реакции происходит расщепление связи

1,2-бензимидазольного ядра с .образованием 1,4-диарилимидазолов.

Ниже приведены конкретные примеры синтеза соединений формулы I.

Пример 1 . 1-(2-Иетиламинофенил)-4-фенилимидазол (1а). Раствор 3,31г(0,01 моль) 1-метил-3-фенацилбензимидазолий бромида и 6,16 r (0,08 моль) ацетата аммония в 10 мл ледяной уксусной кислоте кипятят 8ч, Реакционную смесь охлаждают, выливают на воду (30 мл), раствор нейтрали. зуют бикарбонатом натрия и экстрагируют бензолом (3>10 мл). Хроматографируют на колонке с АЯ20З, злюируют бензолом. По испарении растворителя

Р - Н, Кь - Н, Rg - МО2;

1 18 1 блестящие (йэ октава).

5,0I СР 12,7

Н 4,9, Пример 8. 1- (4,5-диметил-2-этиламинофенил )-4-(и-нитрофенил ) имидаэол (1з ).

Стадия Т. 1-Этил-5,6-диметил-3-(п-нитрофенацил)бензимидазолий бро. мид (III ). Получен на 1-этил-5,6-диметилбенэимидаэола и ri-нитрофенацилбромида аналогично . примеру 4 (стадия 1) с выходом 85%. Бледно-желтые иглы с т.пл. 253ОC (из спирта) .

Найдено,Ъ: С 54,2, Н 4,6, Вг 18,9;

N 10,3.

С 19Н ОВг N 0 3.

20 Вычислено, Ъ: С 54,6; Н 4,8;

Вг 19,1, М 10,0.

Стадия 2. Имидаэол (1з) получен иэ фенацилиевой соли (111з ) аналогично примеру 2 с выходом 51%. Желтые блестящие иглы с т.пл. 164-166 С (из спирта ) .

Найдено,Ъ: С 68,0; H 6,1; N 16,8.

С,д 112„М „0 .

Вычислено, Ъ: С 67,9; Н 6,0;

30 N 16,7.

Пример 9. 1-(2-Метиламино-5-нитрофенил )-4-фенилимидаэол (Ти ) .

Стадия I. 1-Метил-5-нитро-3-4>енацилáeнэимидазолий бромид (111и ) ..

Раствор 1, 77 r ((00,01 моль ) 1-метил-5 нитробенэимидазола и 1,99 г (0,01 моль ) — бромацетофенсна в 20 мл спирта кипятят 6 ч. Охлаждают и от фильтровывают осадок, выход 2,7 г (71o). Бледно-желтые иглы с т.пл.223224 С (иэ спирта)..

Найдено,Ъ: С 51,3; Н 3,4; Br 21,0;

М 11,2.

С 1Ь Н 11 В г М 3 0 .

Вычислено, Ъ: С 51,0; Н 3,7;

Вг 21,3; М 11,2.

Стадия 2. Имидаэол 1и получают при нагревании 3,76 г (0,01 моль) соли (Р1и ) и 6,16 r (0,08 моль) ацетата аммония в 10 мл уксусной кислоты в течение 3 ч. rfo охлаждении осадок отфильтровывают. Вес осадка 2,2 г.

При разложении меточного раствора водой дополнительно выделяется 0,45 г осадка. Выход 2,65 r (90Ъ).

Найдено, Ъ: С 65,5; Н 4,6; N 19,2.

С., Н,, М„02.

Вычислено, Ъ: С 65,3; Н 4,8;

М 19,0.

Пример 10 .. 1-(2-Метиламино-5-нитрофенил)-4-(и-нитрофенил)имидаэол (1к).

Стадия 1. 1-Метил-5-ннтро-3-(п-нитрофенацил)бензимидазолий бромид (1ltK) получен иэ 1-метил-5-нитробенз65,имидаэола и п-нитрофенацилбромида анаСтадия 2. Имидазол 1 г получают из фенацилиевой соли (М г ) аналогично примеру 1 с выходом 20%. Бесцветные призмы с т.пл. 130-131 С (из октана).

Найдено, Ъ: С 77,8; H 6,5; N 16,1.

С,1-1 Н,-, N, Вычислено, Ъ: С 77,6, Н 6,4; N 16,0

С 77,6, H N 16,0.

Пример 5 . 1-2(Метиламино-5-метоксифенил )-4-фенилимидазол (1д).

Стадия I; 1-Метил-5-метокси-3-фенацилбенэимидазолий бромид (1Лд ). Получен из 1-метил-5-метоксибензимидаэола и фенацилбромида аналогично примеру 4 (стадия I ) с выходом 90Ъ.

Бесцветные кристаллы с п.пл. 195197 С (иэ спирта с эфиром).

Найдено, Ъ: С 56,3, H 4,5;. Br 22,5;

N 7,8.

С 1 7 Н 1 В г М 20 .

Вычислено, %: С 56,5; Н 4,7;

8r ?2,2, N7,8.

Стадия 2.

Имидаэоя (1д )получен из фенацилиевой cosm(IIИ Iд)аналогично примеру 1 с выходом 17Ъ. Бесцветные кристаллы с т.пл. 128-129 С (из гептана).

Найдено, Ъ: С 73,4, Н 6,5, М 15,6.

С17 НИ МЗОВычислено, Ъ: С 73,1, Н 6,1, М 15,1.

Пример 6 . 1- (2-Метиламино-5-метоксифенил)-. 4-(п-нитрофенил ) имидазол (Ie ) .

Стадия 1. 1-Метил-5-метокси-3— (п-нитрофенацил) бенэимидазолий бро. мид (Е e) получен из 1-метил-5-метоксибензимидазола ип-нитрофенацилбромида аналогично примеру 4 (стадия 1) с выходом 90Ъ. Бледножелтые иглы с т.пл. 238-240 С (из спирта).

Найдено, Ъ: С 50,5; H 3 6;Вг 19,5;

N 10,0.

С,. Н ВгМэ04.

Вычислено, Ъ: С 50,3; Н 3 9;

Br 19,7р N 10,3. 1

Стадия 2. Имидаэол (1е ) получен .из соли (Р1е ) аналогично примеру 1 с выходом 58Ъ. Желто-зеленые иглы с т. пл. 159-160ОС (иэ спирта).

Найдено, Ъ: С 63,1; Н 5,0; М 17,2.

С17 Н16 "40

Вычислено,Ъ: С 63,0; Н 4,9;N. 17,3.

Пример 7 .. 1-(2-Метиламино-5-хлорфенил )-4-фенилимидазол (1ж,).

Стадия 1. 1-Метил-3-фенацил-5-хлорбензимидазолий бромид (Иж) получен из 1-метил-5-хлорбензимидазола и фенацилбромида аналогично примеру

4 (стадия 1 ) с выходом 92%. Бесцвет ные иглы с т.пл.. 233-234 С (из спирта ).

Найдено,Ъ: С 52,3; Н 4,0; Br, СЯ 31,2; М 8,0.

С Н, BrCEN 0.

Вйчислено, %: С 52,5; H 3,8;

Br. С1 31 6; N 7,7.

Стадия 2. Имидазол (1ж ) получен из соли (Щд) с выходом 36Ъ аналогичNo примеру 1. БесцBeTHI e призмы с т. пл. 149-150 C

Найдено, Ъ: С 67,8) Н

N 14,5.

С,1 Н. .1 С2М„.

Вычислено, Ъ: С 67,7;

С2 12,5, М 14,8.

753084

Формула изобретения

H>,R>» - H, йЬ - Н ° R " N02 ° б) R СНЗ, R2 -, H, R3 - Н, й4 " Н, й5 - Н, R6 - Н, и - 6>

1 3"

R2 Н

Rl 3>

CH3i

СН3» R5 - Н, 3 4

R2 Н

R - Н, и - Н, йЬ й3 - Н, й4ОСН3> и - Н, R6 - Н, йч МО е) R„ ж) й!

3) й„ ) R, К) й1 и - н, й

СН

СН3, R H;

R - Н, R2. Н

2 5

СН3, R5 - СНЗ йЬ Н, и - МО, Н, й4

N0, и Н, R - Н, й„ Н, 2

N0g, и -Н, йЬ -Н, й„-Н;, R - Н, СН

СН и - Н, R4 йг н ° логично примеру 9 (стадия 2 ) с выходом 734. Бледно-желтые иглы с т. пл, 233-234> С (из спирта).

Найдено, Ъ: С 45, 3; Н 2, 8, Вг 19,3; М 13,0.

С 6 Н)3 Вг М40 .

Вычислено, В: С 45, 6 ; Н 3, 1, -Вг 19,0; N 13, 3.

Стадия 2, Кипятят 4,22 г (0,01 молЦ соли !!!к с 6, 16 г (О, О 8 моль) ацетата аммония в 10 мл ледяной уксус- 10 ной кислоты 2 ч. Охлаждают, осадок отфильтровывают. Выход 3,4 г (колич).

Желтые иглы с т.пл. 251-252 С (из

ДМФ) ) °

Найдено, %: С 56,4; Н 4,0, N 20,5. 15

С13Н )3М О, Вычислено, Ъ: С 56,6; Н 3,8;

N 20,7.

Пример 11. 1-(2-Метиламинофенил) -2-метил-4- (и-нитрофенил)и! идазол (I л ). Смесь 3,9 г (0,01 моль

1, 2-диметил-3-(и-нитрофенацил) бенз- -, имидазолий бромида и 6,16 г. (0,08 моль} ацетата аммония в 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 5 ч. Охлаждают, осадок от4ультровывают„ Вес 0,15ã.

Блестящие темно-фиолетовые кристаллы с т.пл. 287 С (из смеси спирта с

ДМФЛ ). По данным элементного анализа,, ИК- и ПМР-спектров полученное соединение является 4,4-диметил-2,2-!

-ди(п-нитрофенил )-1,1-биспирроло (1,2-а)бензимидазолом.

Найдено, Ъ: С 70,5, Н 4,2, М 14,6.

С34 Н24 МЬОq.

Вычислено, Ъ: С 70,3; Н 4,.1;

N 14,5.

Из фильтрата после нейтрализации

22% МН40H отфильтровывают темно-зеленый осадок и промывают водой.. Очищают хроматографически на колонке 40 с Л2203 (бензОл ). Выход 1 л 0,7 r (31% ) . Желтые призмы с т.пл.197-198 С (из спирта ) .

Найдено, Ъ: С 65,0; Н 5,4; М 18,1.

СП Н,Ь "402 45 а) R - CH3> R2 - Н, йЗ - Н, й4 - Н, Вычислено, Ъ: С 66,2; Н 5,2;

М 18,2.

II р и м е р 12. 1-(2-Бензиламино-3,6-диметоксифенил ) -4-(и-нитрофенил)!пмидазол Дм ), Стадия 1. 1-Бензил-4,7-диметокси-3-(п-нитрофенацид)бензимидазолий бромнд (!Ïì ) получен из 1-бензил-4,7-диметоксибензимидазола и п-нитрофенацилбромида аналогично примеру 4 (стадия I) с выходом 81%. Бесцветные иглы с т.пл. 226-227 С (иэ спирта).

Найдено, Ъ: С 55, 8 ; Н 4,7;

Br 15,4; М 8,5.

С24 Н 22Br N 30 .

Вычислено, Ъ: С 56,1; Н 4,5;

Br 15,6) N 8,2.

Стадия 2. Имидазол 1м получен из фенацилиевой соли Мм аналогично примеру .1 с выходом 38%. Желтые иглы с т.пл. 195-196 С (из бензола).

Найдено, %: С 66,7, Н 5,3 ; М 13,3.

С24Н ЗМ40 о

Вычислено, %: С 66,8; Н 5,3;

М 13,0.

Способ получения 1-(2-алкиЛ(аралкил )аминоарил)-4-арилимидазолов общей формулы

3,, N „. ч -ь> 1 хднф К = ск,с н5 iсEgсpIs

В,--Н, СН3

R =Н,ОСН3

КЦ Н> СК >ОСН3 > Ci >00 ц=н,снз =к,ocz, Я) =Н> ВГ>3 0 при условии

1 и - н, йь - н, й„ - н;

753084

Н,. Rg. }<, R6 - Н, R - NO2

R» -Н, Нв R6 ОСНОВ в Rq - КОО

Составитель Г. жукова

Редактор И. Письман Техрбд Л.Пекарь Корректор С. Шекмар

Заказ 10793/1 Тираж 445 Подписное

ВИМИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, ° Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ПЛП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,о 4

R2 СН3, "2 СНЗ, R3- Н, R М) . " СНОС6 Нф.а R - Н, R - О СН

i отличающийся тем, что

1-алкил(аралкил)-3.-фенацилбенэимидазолий бромиды кипятят в ледяной уксусной кислоте с избытком ацетата аммония.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе е r

1 ° F. Johnson, СО.А. Nesutavecuf

J. 0rg. Chem., 1964, 2Д; с. 153

2. R. Gompper, Chem. Ber., 1957, ДО, с. 374.

3. P. Эльдерфилд "Гетероцикличе» ские соединения", М., изд,, И.П., 1961, т. 5, с. 175.